СОЛИ 9-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА И СОЛИ 9-АМИНОЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

Изобретение относится к соединениям ряда 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанным ранее солям 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где NR₂ = морфолино-; Y = фармацевтически приемлемые кислоты; n=1, 2. Изобретение относится также к солям 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где NR₂ = пирролидино-, пиперидино-; Y = бромистоводородная кислота, серная кислота, янтарная кислота (CH₂COOH)₂, винная кислота [CH(OH)COOH]₂; n=1, 2. Соединения проявляют обезболивающее действие и могут быть использованы в качестве средств для лечения различных болевых синдромов.

Существуют ненаркотические обезболивающие средства и наркотические анальгетики. Ненаркотические средства не оказывают влияния на дыхательный центр, не вызывают эйфории или явлений физической и психической зависимости. Однако они в значительной мере уступают наркотическим анальгетикам по силе обезболивающего действия и рекомендуются для применения при болях слабой и средней интенсивности, а именно при невралгических, мышечных, суставных, при головной и зубной болях. При травмах, полостных операциях, опухолях они практически не эффективны. Кроме того, существенным недостатком ненаркотических анальгетиков является их негативное влияние на систему кроветворения, желудочно-кишечный тракт, выделительную систему (Krenzischek et al., 2008).

Наркотические анальгетики остаются самыми эффективными из всех применяемых в практической медицине обезболивающих средств. Они являются основной группой болеутоляющих препаратов при сильных болевых синдромах, связанных с травмой, хирургическими операциями, заболеваниями внутренних органов, злокачественными новообразованиями, инфарктом миокарда. Основными недостатками существующих морфиноподобных соединений являются респираторная депрессия, развитие толерантности, наркотической зависимости, синдрома отмены при прекращении приема препаратов.

К последней группе препаратов относится известный препарат «буторфанола тартрат», который, являясь агонистом каппа- и парциальным агонистом/антагонистом мю-опиоидных рецепторов, применяется в качестве наркотического анальгетика при сильных послеоперационных и травматических болях, болях, вызванных злокачественными заболеваниями, при почечных коликах. Однако при применении буторфанола возможны угнетение дыхания, сонливость, головокружение, эйфория, нарушения остроты зрения, задержка мочеиспускания, потливость, тошнота и др. Наблюдается также повышение давления в легочной артерии и артериального давления, усиление сердечных сокращений, повышение внутричерепного давления. В связи с чем буторфанол следует назначать с большой осторожностью. Кроме того, этот препарат противопоказан при инфаркте миокарда, внутричерепной и легочной гипертензиях, тяжелых нарушениях функций печени и почек, беременности, больным с лекарственной зависимостью от других наркотических анальгетиков (М.Д.Машковский. «Лекарственные средства», изд. 15-е, М.: «Новая волна», 2007, с.151-152).

Создание новых эффективных обезболивающих средств, лишенных серьезных побочных эффектов, характерных для типичных опиоидных анальгетиков, является одной из наиболее приоритетных и важных проблем современной фармакологии и медицины.

Наиболее близкими по структуре к заявляемым соединениям являются соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов, проявляющие гемореологические свойства (патент РФ №2290404, C07D 487/04, C07D 235/30, A61K 31/4188, A61P 7/02, 2006 г.).

Техническим результатом изобретения являются соединения в ряду 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов, проявляющие новый для данного ряда вид фармакологической активности, а именно обезболивающее действие.

Технический результат достигается не описанными ранее соединениями общей формулы I, где NR₂ = морфолино-; Y = фармацевтически приемлемые кислоты; n=1, 2.

Технический результат достигается также выявлением вышеуказанного вида активности у соединений общей формулы I, где NR₂ = пирролидино-, пиперидино-; Y = бромистоводородная кислота, серная кислота, янтарная кислота (CH₂COOH)₂, винная кислота [СН(ОН)СООН]₂; n=1, 2.

Изобретение обладает изобретательским уровнем, так как в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, проявляющие обезболивающее действие.

Способ получения соединений I заключаются во взаимодействии 1-ди-алкиламиноэтил-2-аминобензимидазолов с 4-фторфенацилбромидом в ацетоне или ацетонитриле и последующей циклизации промежуточно образующихся бромидов 1-диалкиламиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа-в) в трициклические производные (IIIа-в), из которых затем получают соответствующие соли Iг-п. Гидробромиды Iа-в получают непосредственной циклизацией бромидов IIа-в без выделения основания:

где NR₂, Y, n принимают значения, указанные выше.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Стадия 1. Бромид 1-(2-пирролидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа). В горячий раствор 2,30 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-пирролидиноэтил)бензимидазола в 100 мл ацетона вносят 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Смесь перемешивают до растворения последнего, нагревают до начала выпадения четвертичной соли, а после выпадения осадка выдерживают реакционную массу на горячей бане (40-45°С) 30 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Сушат на воздухе. Выход 4,28 г (95,8%), т.пл. 179-180°С (разл.). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1,64-1,88 (4Н, м, -(СН₂)₂-); 2,54-2,80 (4Н, м, N(CH₂)₂); 2,86-3,07 (2Н, м, NCH₂); 4,31-4,55 (2Н, м, NCH₂); 6,03 (2Н, с, CH₂CO); 7,15-7,67 (6Н, м, аром. H); 8,12-8,28 (2Н, м, аром. H); N⁺H₂ в обмене. Найдено, %: С 56,30; Н 5,52; Br 17,75; F 4,40; N 12,64. C₂₁H₂₄BrFN₄O. Вычислено, %: С 56,38; Н 5,41; Br 17,86; F 4,25; N 12,52.

По такой методике синтезированы и другие четвертичные соли IIа-в на основе 1-диалкиламинолэтил-2-аминобензимидазолов и 4-фторфенацилбромида. Эти соли, в основном, хроматографически чистые и их вводят в реакции циклизации без дополнительной очистки.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2- пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа). Кипятят 4,17 г (9 ммоль) четвертичной соли IIа в 80 мл воды до окончания протекания реакции циклизации (2-4 ч, контроль - ТСХ), при этом вначале наблюдается растворение осадка четвертичной соли, а вскоре выпадение нового осадка - гидробромида трициклического основания Iа. По окончании реакции массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат на воздухе и выделившуюся хроматографически чистую соль перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 3,63 г (93,9%), т.пл. 226°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,27 (4Н, кв, -(CH₂)₂-); 3,43 (2Н, т, NCH₂); 3,74 (2Н, т, NCH₂); 3,78 (2Н, т, NCH₂); 5,20 (2Н, т, NCH₂); 7,32-7,93 (6Н, м, аром. H); 8,05-8,31 (2Н, м, 5,8-H); 8,51 (1Н, с, 3-Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 58,68; Н 5,21; Br 18,68; F 4,35; N 13,08. C₂₁H₂₁FN₄·HBr. Вычислено, %: С 58,75; Н 5,16; Br 18,61; F 4,43; N 13,05.

Пример 2. Стадия 1. Бромид 1-(2-пиперидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIб). Получен аналогично бромиду IIа исходя из 2,44 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазола и 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,28 г (92,7%), т.пл. 185-186°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1,31-1,60 (6Н, м, -(CH₂)₃-); 2,60-2,78 (2Н, м, NCH₂); 2,93-3,38 (4Н, м, N(CH₂)₂); 4,22-4,43 (2Н, м, NCH₂); 5,98 (2Н, с, CH₂CO); 7,20-7,64 (6Н, м, аром. H); 8,11-8,27 (2Н, м, аром. H); 9,30 (2Н, ушир. с, N⁺H₂). Найдено, %: С 57,38; Н 5,75; Br 17,25; F 4,18; N 12,32. C₂₂H₂₆BrFN₄O. Вычислено, %: С 57,27; Н 5,68; Br 17,32; F 4,12; N 12,14.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iб). Синтезирован аналогично соединению Iа циклизацией 4,15 г (9 ммоль) бромида IIб в кипящей воде. Выход 3,91 г (97,9%), т.пл. 245°С (разл., из EtOH). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1,16-1,96 (6Н, м, -(CH₂)₃-); 2,33-3,11 (6Н, м, N(CH₂)₃); 4,12 (2Н, т, NCH₂); 7,19-8,20 (9Н, м, аром. H); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 59,68; Н 5,40; Br 18,07; F 4,25; N 12,60. C₂₂H₂₃FN₄·HBr. Вычислено, %: С 59,60; Н 5,46; Br 18,01; F 4,29; N 12,64.

Пример 3. Стадия 1. Бромид 1-(2-морфолиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIв). Получен аналогично бромиду IIа исходя из 2,46 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-морфолиноэтил)бензимидазола и 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,51 г (97,3%), т.пл. 206-207°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2,42-2,61 (4Н, м, O(CH₂)₂); 2,71 (2Н, т, NCH₂); 3,50 (2Н, т, N(CH₂)₂); 4,42 (2Н, т, NCH₂); 6,08 (2Н, с, CH₂CO); 7,17-7,40 (4Н, м, 2',3',5',6'-Н); 7,53 (2Н, т, 4,7-Н); 8,20 (2Н, дд, 5,6-Н); 9,11 (2Н, ушир. с, N⁺H₂). Найдено, %: С 54,40; Н 5,18; Br 17,15; F 4,08; N 12,22. C₂₂H₂₆BrFN₄O. Вычислено, %: С 54,44; Н 5,22; Br 17,24; F 4,10; N 12,09.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iв). Синтезирован аналогично соединению Iа кипячением 4,17 г (9 ммоль) бромида IIв в воде. Выход 3,96 г (98,9%), т.пл. 273-275°С (разл., из EtOH-H₂O). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.28 (4Н, т, O(CH₂)₂); 3,72-4,04 (6Н, м, NCH₂+N(CH₂)₂); 5,03 (2Н, т, NCH₂); 7,14-7,67 (6Н, м, аром. H); 7,82 (1Н, д, 5-Н); 8,12 (1Н, д, 8-Н); 8,27 (1Н, с, 3-Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 56,60; Н 5,06; Br 17,90; F 4,18; N 12,64. C₂₁H₂₁FN₄O·HBr. Вычислено, %: С 56,64; Н 4,98; Br 17,94; F 4,27; N 12,58.

Пример 4. Дигидробромид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iг). Горячий насыщенный спиртовой или водно-спиртовой раствор 2,15 г (5 ммоль) гидробромида Iа подкисляют конц. HBr до pH 1-2. Через 1 ч осадок дигидробромида Iг, выпавший при охлаждении, отфильтровывают, промывают тщательно ацетоном и сушат при 105-110°С. Выход 2,27 (89,0%), т.пл. 295°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 49,38; Н 5,00; Br 31,26; F 3,76; N 11,00. C₂₁H₂₁FN₄·2HBr. Вычислено, %: С 49,43; Н 4,54; Br 31,33; F 3,72; N 10,98.

Пример 5. Дигидробромид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iд). Получен аналогично соли Iг подкислением насыщенного при нагревании раствора 2,22 г (5 ммоль) гидробромида Iб в спирте конц. HBr. Выход 2,30 г (87,8%), т.пл. 298-300°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 50,46; Н 4,77; Br 30,41; F 3,65; N 10,71. C₂₂H₂₃FN₄·2HBr. Вычислено, %: С 50,40; Н 4,81; Br 30,48; F 3,62; N 10,69.

Пример 6. Дигидробромид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Ie). Получен аналогично соли 1 г из 2,23 г (5 ммоль) гидробромида Iв. Выход дигидробромида Ie 2,41 г (91,8%), т.пл. 280-281°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 47,98; Н 4,37; Br 30,30; F 3,58; N 10,71. C₂₁H₂₁FN₄O·2HBr. Вычислено, %: С 47,93; Н 4,41; Br 30,37; F 3,61; N 10,65.

Пример 7. Стадия 1. 9-(2-Пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIa).

А. Циклизуют 4,47 г (10 ммоль) четвертичной соли IIа кипячением в воде (2-4 часа, контроль - ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, подщелачивают раствором NH₄OH или Na₂CO₃ до pH 9 и экстрагируют основание IIIa хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al₂O₃ (элюент - CHCl₃). По испарении CHCl₃ из элюата получают хроматографически чистые белоснежные кристаллы, которые можно использовать для синтеза различных солей без дополнительной очистки. Выход 3,05 г (87,5%), т.пл. 98-99°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,65 (4Н, кв, -(CH₂)₂-); 2,92 (2Н, т, NCH₂); 3,20 (2Н, т, NCH₂); 3,54 (2Н, т, NCH₂); 4,23 (2Н, т, NCH₂); 6,97-7,65 (8Н, м, аром. Н); 7,74 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 72,32; Н 6,12; F 5,52; N 16,04. C₂₁H₂₁FN₄. Вычислено, %: С 72,39; Н 6,08; F 5,45; N 16,08.

Б. Обрабатывают гидробромид трицикла Iа 22%-ным раствором NH₄OH в течение 0,5-1 ч. После чего осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат вначале на воздухе, а затем в эксикаторе над КОН.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iж). Раствор 0,70 г (2 ммоль) основания IIIa в ацетоне подкисляют ацетоновым раствором H₂SO₄ до pH 1. Выпавший осадок через 1 ч отфильтровывают, промывают ацетоном до нейтральной реакции промывного растворителя, сушат при 105-110°С. Выход 0,88 г (98,5%), т.пл. 273-275°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 56,42; Н 5,25; F 4,30; N 12,48; S 7,22. C₂₁H₂₁FN₄·H₂SO₄. Вычислено, %: С 56,49; Н 5,19; F 4,25; N 12,55; S 7,18.

Пример 8. Стадия 1. 9-(2-Пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIб). Получают при обработке 4,43 г (10 ммоль) гидробромида Iб 22%-ным раствором NH₄OH. Выход 3,29 г (90,8%), т.пл. 93-94°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,02-1,65 (6Н, м, -(CH₂)₃-); 2,00-2,87 (6Н, м, N(CH₂)₃-); 3,63 (2Н, т, NCH₂); 7,04-7,82 (9Н, м, аром. Н). Найдено, %: С 72,96; Н 6,35; F 5,18; N 15,49. C₂₂H₂₃FN₄. Вычислено, %: С 72,90; Н 6,40; F 5,24; N 15,46.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (1з). Получен аналогично соли Iж подкислением раствора 0,72 г (2 ммоль) основания IIIб ацетоновым раствором H₂SO₄. Выход 0,87 г (94,6%), т.пл. 260-262°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 57,44; Н 5,40; F 4,18; N 12,10; S 7,03. C₂₂H₂₃FN₄·H₂SO₄. Вычислено, %: С 57,38; Н 5.47; F 4,13; N 12,17; S 6,96.

Пример 9. Стадия 1. 9-(2-Морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIв). Получают при обработке 4,45 г (10 ммоль) гидробромида Iв 22%-ным раствором NH₄OH. Выход 3,41 г (93,8%), т.пл. 91-92°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,48 (4Н, т, O(CH₂)₂); 2,65 (2Н, т, NCH₂); 3,50 (2Н, т, N(CH₂)₂); 4,02 (2Н, т, NCH₂); 7,00-7,53 (7Н, м, аром. Н); 7,64 (2Н, д, 8-Н); 7,80 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 69,28; Н 5,77; F 5,14; N 15,42. C₂₁H₂₁FN₄O. Вычислено, %: С 69,21; Н 5,81; F 5,21; N 15,37.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (Iи). Получен подкислением раствора 0,73 г (2 ммоль) основания IIIв в ацетоне ацетоновым раствором H₂SO₄. Выход 0,89 г (96,2%), т.пл. 274-276°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 54,49; Н 5.08; F 4,05; N 12,18; S 6,87. C₂₁H₂₁FN₄O·H₂SO₄. Вычислено, %: С 54,54; Н 5,01; F 4,11; N 12,11; S 6,93.

Пример 10. Сукцинат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iк). Смешивают горячие ацетоновые растворы эквимолярных количеств основания IIIа (0,70 г, 2 ммоль) и янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Раствор кипятят 30 мин, а затем оставляют стоять при комнатной температуре. Через 2-3 ч выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Сушат вначале на воздухе, а затем при 105°С. Выход 0,79 г (85,0%), т.пл. 167-169°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 64,42; Н 5,77; F 4,14; N 11,96. C₂₁H₂₁FN₄·C₄H₆O₄. Вычислено, %: С 64,37; Н 5,83; F 4,07; N 12,01.

Пример 11. Сукцинат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iл). Получен аналогично соли Iк при смешении ацетонового раствора 0,72 г (2 ммоль) основания IIIб с ацетоновым раствором эквимолярного количества янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Выход 0,84 г (87,5%), т.пл. 171-172°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 65,07; Н 6,02; F 3,88; N 11,70. C₂₂H₂₃FN₄·C₄H₆O₄. Вычислено, %: С 64,99; Н 6,08; F 3,95; N 11,66.

Пример 12. Сукцинат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (I м). Получен аналогично соли Iк при смешении ацетоновых растворов эквимолярных количеств основания IIIв (0,73 г, 2 ммоль) и янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Выход 0,78 г (81,3%), т.пл. 154-155°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 62,18; Н 5,70; F 3,88; N 11,67. C₂₁H₂₁FN₄O·C₄H₆O₄. Вычислено, %: С 62,23; Н 5,64; F 3,94; N 11,61.

Пример 13. Тартрат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iн). К раствору 0,70 г (2 ммоль) основания IIIа в ацетоне, приготовленному при нагревании, приливают кипящий ацетоновый раствор эквимолярного количества винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Раствор кипятят 10 мин, охлаждают и через 1 ч осадок тартрата 1н отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат вначале на воздухе, а затем при 80-90°С. Выход 0,86 г (86,5%), т.пл. 176-177°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 60,18; Н 5,52; F 3,74; N 11,30. C₂₁H₂₁FN₄-C₄H₆O₆. Вычислено, %: С 60,23; Н 5,46; F 3,81; N 11,24.

Пример 14. Тартрат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iо). Получен аналогично соли Iн из эквимолярных количеств основания IIIб (0,72 г, 2 ммоль) и винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Выход 0,83 г (80,5%), т.пл. 187-188°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 61,00; Н 5,65; F 3,67; N 11,00. C₂₂H₂₃FN₄·C₄H₆O₆. Вычислено, %: С 60,93; Н 5,70; F 3,71; N 10,93.

Пример 15. Тартрат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iп). Получен аналогично соли Iн при смешении ацетоновых растворов эквимолярных количеств основания IIIв (0,73 г, 2 ммоль) и винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Выход 0,88 г (85,6%), т.пл. 141-143°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 58,28; Н 5,34; F 3,75; N 10,80. C₂₁H₂₁FN₄O·C₄H₆O₆. Вычислено, %: С 58,36; Н 5,29; F 3,69; N 10,89.

Исследование анальгетической активности.

Методы исследования.

Для изучения анальгетической активности использован метод болевого электрического раздражения корня хвоста крыс биполярными подкожными электродами (Carrol N.M., Lim P.K., 1960). Эксперименты выполнены на 310 нелинейных крысах обоего пола массой 250-300 г. Электростимуляцию проводили при помощи прибора ЭЛС-2 прямоугольными импульсами с частотой 100 Гц, длительностью 10 мс. Величина болевого порога выражалась в вольтах и соответствовала моменту появления рефлекса отдергивания хвоста tail-flick (Le Bars D., Gozariu M. et al., 2001). Исследуемые вещества Ia-п и эталонный препарат - буторфанола тартрат (ОАО «Московская фармацевтическая фабрика», Россия) вводили внутрибрюшинно в дозах 0,01, 0,1 и 1 мг/кг (из расчета 1 мл водного раствора на 1 кг массы тела). Контрольным животным инъецировали эквивалентный объем дистиллированной воды. Электростимуляцию осуществляли через 20, 60, 120, 180, 240, 300, 360 и 420 минут после введения соединений.

Результаты теста оценивали по методу А.В.Древаль (Krenzischek DA, Dunwoody CJ, Polomano RC, Rathmell JP. Pharmacotherapy for acute pain: implications for practice. // Pain. Manag. Nurs., 2008, 9(1), p.22-32). Принцип расчета основан на предположении, что кривая порога ноцицептивной реакции подчиняется логарифмической зависимости. Соответственно, уровень обезболивающей активности веществ можно оценить исходя из степени увеличения площади под кривой «порог ноцицептивной реакции - время», рассчитанной по правилу трапеций.

Данные обрабатывали статистически с помощью однофакторного дисперсионного анализа.

Острую токсичность исследуемых соединений изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г при внутрибрюшинном введении. Расчет величины ЛД₅₀ производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол, 1978, №4, с.497-502).

Терапевтический индекс для тестируемых веществ и препарата сравнения рассчитывался как отношение LD₅₀ к концентрации вещества, соответствующей величине ЕС₅₀.

Результаты испытаний.

Учитывая, что обезболивающая активность соединений может меняться в зависимости от солеобразующего компонента, мы исследовали влияние различных солей 9-(2-пирролидино)этил-, 9-(2-пиперидино)этил- и 9-(2-морфолино)этил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов (Iа-п) на порог ноцицептивной реакции в тесте «tail-flick».

На модели центральной анальгезии у крыс все исследуемые соединения проявили различный уровень обезболивающей активности, что подтверждается увеличением площади под кривой «порог болевой чувствительности - время» по сравнению с контрольными значениями (табл.1). Вещества: гидробромид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа), сукцинат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iм) и тартрат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iо) оказались наиболее предпочтительными и демонстрировали статистически значимое налоксонообратимое действие. Для этих солей были проведены дополнительные исследования и было найдено, что действие этих соединений было сопоставимо по эффективности с буторфанолом (табл.2), при этом они превосходили эталонный препарат по продолжительности действия в 1,5-2,5 раза и индексу относительной безопасности в 1,6, 3 и 1,3 раза соответственно (табл.2).

Таким образом, проведенное фармакологическое изучение различных солей 9-замещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов показало, что исследованные вещества оказывают выраженное обезболивающее действие и некоторые из них превосходят эталонный препарат - буторфанол - по продолжительности и широте терапевтического действия.