Производные 2,3-дигидро-1Н-индола, обладающие свойствами лигандов мелатониновых рецепторов, способ получения и применение

Изобретение относится к новым производным 2,3-дигидро-1Н индола, обладающим свойствами лигандов мелатонинового рецептора и способу их получения. Соединения могут найти применение при лечении офтальмологических заболеваний, таких как глаукома.

В настоящее время во многих странах выпускаются препараты мелатонина, которые либо являются лекарственными средствами, либо относятся к БАД. Так, например, известная лекарственная форма биогенного амина мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин) - мелаксен используется при нарушении сна у больных с нарушением мозгового кровообращения и применяется при комплексной противопухолевой терапии, при лечении артериальной гипертензии и нейродегенеративных заболеваний. Более широкому внедрению использования мелатонина является его быстрый метаболизм в организме, особенно в светлое время суток, а также не селективное действие, связанное с наличием в организме многочисленных сайтов связывания мелатонина. Так у животных выделяют 3 подтипа мелатониновых рецепторов трансмембранные GPCR рецепторы МТ₁ и МТ₂ и низко афинный рецептор МТ₃, который согласно некоторым исследованиям представляет собой фермент –хинон-редуктазу 2. Кроме того, мелатонин способен связываться с ядерными рецепторами ROR/RZR. Несмотря на многочисленные исследования, вопрос, какие именно физиологические функции мелатонин регулирует через каждый из этих рецепторов, до сих пор остается открытым.

Учитывая большой потенциал селективных лигандов мелатониновых рецепторов различных подтипов, разработка новых мелатониновых лигандов и их синтез, а также изучение активности является актуальной задачей.

В WO 9706140 /A61K31/00; опубл. 20.02.1997/ описываются ацилированные в 1-ое положение индола производные мелатонина, их аналоги и использование в качестве лекарственных и косметических средств при депрессии, стрессе, раздражении, шизофрении, эпилепсии и др.заболеваниях ЦНС, опухолевых заболеваниях, псориазе, акне, микозе, глаукоме.

JP 3795093 / A61K31/40; опубл. 11.06.1996/описывает производные 3-алкоксикарбониламино- или алканоиламино-2,3-дигидроиндолы в качестве промежуточных продуктов для получения соответствующих производных 1-гидроксииндола. Последние обладают антитромботической или вазопрессорной активностью.

В JP 7098801/ A61K31/40; опубл. 11.06.1996/ описывает способ получения 3-замещенных алкилиндолинов каталитической дегидрогенизацией индолов. При этом получают, например, N-[2-(2-(2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил)этил]ацетамид. Получаемые соединения могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения лекарственного, агрохимического и светочувствительного материала.

M.S. Volkova et al.( Synthesis of novel receptor ligands via an unusual Knoevenagel condensation, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012,v.22, 7578-7581) описывает 5-метоксикарбониламино-N-ацетилтриптамин (MCA-NAT), 5-метокси-N-ацетилтриптамин (мелатонин) и соединения, обладающие свойствами лигандов МТ3 подтипа рецептора мелатонина (5-метоксикарбониламино-2-оксоиндол-3-ил)ацетонитрил (соединение 5), (1-метил-5-метоксикарбониламино-2-оксоиндол-3-ил)ацетонитрил (соединение 12) и (3- гидрокси-5-метоксикарбониламино-2-оксоиндол-3-ил)ацетонитрил (соединение 8) Соединения могут быть использованы при заболеваниях ЦНС, опухолевых заболеваниях. Описывается также способ их получения согласно схемам 1 и 2 из 5-нитроизатина или 1-метил-5-нитроизатина взаимодействием с циануксусной кислотой в присутствии триэтиламина в диоксане в течение четырех часов с последующей нейтрализацией соляной кислотой и выдержкой в течение 4-х дней или с последующим концентрированием и промывкой холодной водой. Получают соответственно циан-(2-оксо-5-нитро-индолин-3-илиден)уксусную кислоту (соединение 3), циан-(1-метил-2-оксо-5-нитро-индолин-3-илиден)уксусную кислоту (соединение 11) или циан-(2-оксо-5-нитро 3-гидрокси-индол-3-ил)уксусную кислоту(соединение 6). Соединения 3, 11 и 6 восстанавливают цинковым порошком в уксусной кислоте, содержащей уксусный ангидрид. При этом происходит одновременное восстановление двойной связи и нитрогруппы в соединении 3 и 11 и ацилирование образовавшейся амино-группы in situ. В полученном соответствующем (5-ацетамидо-2-оксоиндол-3-ил)ацетонитриле восстанавливают нитрильную группу гидрогенизацией в присутствии катализатора Адамса (гидрат диоксида платины) с одновременным ацилированием уксусным ангидридом и получением целевых соединений 5, 8 и 12

Задачей настоящего изобретения является изыскание и разработка способа получения новых производных 2,3-дигидро-1Н-индола в качестве лигандов подтипов МТ₁, МТ₂ и МТ₃ (фермента хинонредуктазы 2) мелатонинового рецептора с более широким спектром биологического действия. Соединения могут быть использованы при лечении офтальмологических заболеваний, в частности для лечения глаукомы.

Согласно настоящему изобретению предлагается производное 2,3-дигидро-1Н-индола общей формулы (I):

(I)

R1 означает С₁-С₄алкил, бензил (в том числе содержащий в качестве заместителей в ароматическом цикле одну или несколько таких групп как С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, галоген), С₁-С₄алкоксикарбонил;

R2 означает H, метил (если R1 не означает метил или бензил и одновременно R4 не означает метил) С₂-С₄алкил, аллил, бензил (в том числе содержащий в качестве заместителей в ароматическом цикле одну или несколько таких групп как С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, галоген)

R3 означает Н, галоген, нитро, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, -NHС(О)С₁-С₄алкил/арил/гетероарил, -NHС(О)-С₃-С₆циклоалкил, -NHС(О)ОС₁-С₄алкил/арил/гетероарил, -NHС(О)СF₃,

R4 означает C_1-С₄алкил, С₁-С₄галоалкил, арил, гетероарил, С₃-С₆циклоалкил,

n означают целое число от 1 до 2,

Соединения формулы I являются перспективными лигандами мелатониновых рецепторов. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для приготовления лекарственных средств и при лечении офтальмологических заболеваний, опосредованных активностью мелатониновых рецепторов МТ1, МТ2 и МТ3.

Способ получения соединения формулы I по п.1 заключается в восстановлении соединения формулы II

(II)

где R1, R2, R3, n имеют вышеуказанные значения, R4 означает C_1-С₄алкил, хлорметил, дихлорметил, трифторметил, С₃-С₆циклоалкил, метокси, этокси, арил, гетероарил

при условии что, если R1 означает метил, бензил, трет-бутилоксикарбонил, R2 означает метил, этил, R4 означает метил, то R3 не означает Н, 5-ОСН₃, 5-Br и 6,7-ди-CH₃,

боргидридом щелочного металла в присутствии иода в среде абсолютного тетрагидрофурана, с добавлением соответствующего ацилирующего агента - (R4CO)₂O или R4COHal. Реакцию проводят по следующей схеме

(II) (I)

где R1, R2, R3, n имеют вышеуказанные значения

В случае, когда R3 означает Н, галоген, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, проходит одновременное восстановление амидной и нитрильной групп и ацилирование образующейся первичной аминогруппы в соединении формулы II.

При одновременном восстановлении нитрильной и оксогруппы в соединении формулы (II), соединения формулы (I) получают с хорошим выходом, если атом азота в молекуле индола защищен.

В случае, если защитной группой R1 является трет-бутоксикарбонил (ВОС), одновременно в указанных условиях происходит также превращение защитной трет-бутоксикарбонильной группы в метильную группу по следующей схеме

(II) (I)

где R3 означает Н, галоген, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси,

R1, R2, R4, n имеют вышеуказанные значения

Для получения соединения формулы (I), где R3 означает амидную группу NHС(О)R5 выбранную из -NHС(О)С₁-С₄алкил/арил/гетероарил, -NHС(О)-С₃-С₆циклоалкил, -NHС(О)ОС₁-С₄алкил/арил/гетероарил, -NHС(О)СF₃, в качестве исходных соединений формулы (II) могут быть использованы соединения, где R3 означает NO₂ группу. Реакции проводят последовательно: сначала проводят восстановление нитрильной группы либо комплексом боргидрида с ТГФ, либо боргидридом щелочного металла в присутствии иода в среде сухого растворителя, преимущественно сухого тетрагидрофурана, с добавлением соответствующего ацилирующего ангидрида кислоты (R4CO)₂O. Затем без выделения проводят дополнительное восстановление нитрогруппы водородом в присутствии палладиевого или платинового катализаторов, например, Pd/C или катализатора Адамса (PtO₂). Полученное аминосоединение ацилируют соответствующим ангидридом кислоты или галоидангидридом кислоты. Процесс осуществляют согласно следующей схеме:

(II) (I)

R5-означает -NHС(О)С₁-С₄алкил, -NHС(О)-С₃-С₆циклоалкил, -NHС(О)ОС₁-С₄алкил/арил/гетероарил, -NHС(О)СF₃,

R1, R2, R4, n имеют вышеуказанные значения.

Исходные ацетонитрилы формулы (II) получены путем алкилирования или бензилирования соединения формулы (III) согласно схеме, указанной ниже

(III) (II)

где R1 означает водород, С₁-С₄алкил, бензил, С₁-С₄ алкоксикарбонил,

R2, R3, n имеют вышеуказанные значения

Ацетонитрил формулы (V), который может иметь защитную группу в 1-ом положении индола, алкилируют или бензилируют алкилгалогенидом или бензилгалогенидом, в присутствии гидрида натрия. Предпочтительно использовать для реакции бензилбромид, бензилиодид, или алкилгалогенид.

При алкилировании производного индола с незащищенным атомом азота в 1-ом положении алкилгалогенидом, предпочтительно алкилиодидом, легко алкилируется как первое, так и третье положение индола. Продукты получают с хорошим выходом.

Соединения формулы I являются очень перспективными лигандами мелатониновых рецепторов. В соединениях с боковой ациламидной связью, последняя окажется выведенной и зафиксированной вне плоскости индольного ядра, что позволяет предположить повышение активности соединений.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для приготовления лекарственных средств и при лечении офтальмологических заболеваний, опосредованных активностью мелатониновых рецепторов МТ11, МТ2 и МТ3 (фермента с хинон-редуктазной активностью).

Известно, что активация мелатониновых рецепторов глаза вызывает снижение внутриглазного давления, что позволит использовать соединения настоящего изобретения при таких офтальмологических заболеваниях, как глаукома.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (I) и традиционно применяемые для лечения офтальмологических заболеваний эксципиенты, такие как растворитель или носитель, консерванты.

Композиция может быть выполнена в виде капель. Растворяющей средой может быть вода. Композиция может также содержать, например, физиологически толерантный буфер, полиэтиленгликоль.

ПРИМЕРЫ реализации заявленного изобретения.

Синтез исходных нитрилов алкилированием N-алкил-(2-оксоиндолин-3-ил)ацетонитрила осуществляли по типовой методике.

В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную хлоркальциевой трубкой и магнитной мешалкой, внесли расчетное количество ацетонитрила III, гидрида натрия и абсолютного тетрагидрофурана. Смесь перемешивали в течение получаса, затем охладили до 0⁰С и внесли избыток соответствующего алкилгалогенида. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. По окончании реакции растворитель удалили в вакууме роторного испарителя, образовавшееся масло промыли ледяной водой, экстрагировали хлороформом и высушили над сульфатом магния. Целевой продукт был выделен методом колоночной хроматографии. По данной методике были получены следующие соединения:

Пример 1. 2-(1,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрил

В реакцию было введено 5,3 г (0,028 моль) 2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 0,75 г (0,03 моль) гидрида натрия, 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и 2 мл (0,03 моль) метилйодида. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 56% (3,16 г). Продукт был выделен в виде оранжевого масла.

R_f = 0,8, элюент – этилацетат

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,53 (с, 3Н), 2,57 (д., J=16.3, 1Н); 2,86 (д., J=16.3, 1Н); 3,25 (с.,3Н); 6,92 (д., J = 7,8, 1Н); 7,14 (т., J = 7,8, 1Н); 7,36 (т., J = 7,7, 1Н); 7,48 (д., J = 7,7, 1Н).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 22,05, 26,27, 44,76, 108,72, 116,82, 122,85, 129,01, 130,97, 142,78, 177,27.

Пример 2. 2-(1-Метил-3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрил

В реакцию было введено 1,78 г (0,0096 моль) 2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 0,28 г (0,012 моль) гидрида натрия, 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1,5 мл (0,012 моль) этилбромида. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 15% (0,317 г).

R_f = 0,7, элюент – этилацетат

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,14 (т., J = 6,95, 3Н); 1,73 (м., 1Н); 1,85 (м., 1Н); 2,55 (д., J=16.5, 1Н); 2,78 (д., J=16.5, 1Н); 3,17 (с.,3Н); 6,86 (д., J = 7,8, 1Н); 7,07 (т., J = 7,8, 1Н); 7,20 (т., J = 7,8, 1Н); 7,35 (д., J = 7,7, 1Н).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 8,38, 25,63, 26,37, 29,41, 49,57, 108,52, 116,57, 122,78, 129,18, 137,47,143,62, 176,84.

Пример 3. 2-(1-Бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрил

В реакцию было введено 1,78 г (0,0067 моль) 2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 0,177 г (0,075моль) гидрида натрия, 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и 2 мл (0,03 моль) метилйодида. Выход составил 57% (1,1 г).

R_f = 0,7, элюент – гексан:этилацетат – 8:2

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,54 (с, 3Н), 2,65 (д., J=16,55, 1Н); 2,86 (д., J=16,5, 1Н); 4,93 (м, 2Н), 6,80 (д., J = 7,83, 1Н); 7,06 (т., J = 7,3, 1Н); 7,19 (т., J = 7,83, 1Н); 7,24-7,31 (м, 5Н). 7,45 (д., J = 7,3, 1Н).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 22,65, 26,12, 43,87, 45,04, 109,80, 116,84, 123,19, 123,27, 127,26, 127,49, 127,83, 128,94, 129,14, 131,06, 135,55, 141,93, 177,70.

Пример 4. 2-(1,3-Диметил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрил

В реакцию было введено 0,63 г (0,0029 моль) 2-(1-метил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 0,07 г (0,003 моль) гидрида натрия, 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1 мл (0,008 моль) метилйодида. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 36% (0,240 г).

R_f = 0,7, элюент – хлороформ

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,43 (с, 3Н), 2,54 (д., J=16,65, 1Н); 2,78 (д., J=16,65, 1Н); 3,16 (с.,3Н); 3,74 (с.,3Н); 6,76 (д., J = 8,5, 1Н); 6,81 (дд., J = 8,5, J = 2,32, 1Н); 7,01 (д., J = 2,3, 1Н).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 22,16 (СН₂), 26,11, 26,48, 55,76 (ОСН₃), 109,10, 110,83, 113,31, 116,62 (CN), 132,23, 136,08, 156,36 (С⁵), 177,06 (С=О).

Пример 5. 2-(1-Метил-5-метокси-3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрил

В реакцию было введено 1,67 г (0,0077 моль) 2-(1-метил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 0,2 г (0,0083 моль) гидрида натрия, 35 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1,2 мл (0,016 моль) этилбромида. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 62% (1,16 г).

R_f = 0,8, элюент – этилацетат

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 0,6 (т., J=7,3, 3Н), 1,97 (м., 2Н), 2,59 (д., J=16,63, 1Н); 2,81 (д., J=16,64, 1Н); 3,20 (с.,3Н); 3,80 (с.,3Н); 6,80 (д., J = 8,45, 1Н); 6,83 (д., J = 8,5, 1Н); 7,01 (с., 1Н).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃): 8,38, 25,56, 26,39, 29,39, 30,63, 49,97, 55,77, 107,83, 108,82, 110,57, 111,38, 113,29, 116,54, 130,24, 136,98, 156,40, 176,43.

Масс-спектр (HRMS-ESI): 267,1105, С₁₄H₁₆N₂O₂Na (М+nNa)_, рассчитано: 267,1109, С₁₄H₁₆N₂O₂ Na_.

Пример 6. 2-[1-Метил-5-метокси-3-(цианометил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]ацетонитрил

В реакцию было введено 0,94 г (0,0043 моль) 2-(1-метил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 0,115 г (0,0047 моль) гидрида натрия, 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1мл (0,017 моль) хлорацетонитрила. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 20% (0,22 г).

R_f = 0,8, элюент – хлороформ:этилацетат 1:1

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 2,81 (д., J=16,8, 2Н); 2,99 (д., J=16,8, 2Н); 3,24 (с., 3Н); 3,81 (с.,3Н); 6,88 (д., J = 8,59, 1Н); 6,5 (дд., J = 8,58, J = 2,4, 1Н); 7,16 (д., J = 2,3, 1Н).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 24,66, 26,90, 29,67, 46,12, 55,90, 109,98, 110,88, 114,95, 115,06, 127,53, 136,38, 156,80, 173,51.

Масс-спектр (HRMS-ESI): 278,0900, С₁₄H₁₃N₃O₂Na (М+nNa)_, рассчитано: 278,0905, С₁₄H₁₃N₃O₂ Na_.

Пример 7. 2-(1-Бензил-3-метил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрил

В реакцию было введено 1,9 г (0,0065 моль) 2-(1-бензил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 0,17 г (0,007 моль) гидрида натрия, 25 мл абсолютного тетрагидрофурана и 2 мл (0,032 моль) метилйодида. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 45% (0,9 г).

Rf = 0,7, элюент – этилацетат

Спектр ЯМР 1Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,56 (с, 3Н), 2,67 (д., J=16,54, 1Н), 2,88 (д., J=16,6, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 4,91 (дд., J=15,6, J=5,2, 2Н), 6,69 (д., J=8,59, 1Н), 6,74 (дд., J=8,59, J=2,4, 1Н), 7,09 (д., J=5,2, 1Н).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 22,00, 26,10, 41,97, 44,82, 55,54, 110,13, 114,84, 115,58, 116,50, 124,90, 127,42, 128,54, 136,19, 136,33, 136,39, 154,37, 177,44.

Пример 8. 2-(5-Бром-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрил

В реакцию было введено 1,23 г (0,0046 моль) 2-(1-метил-5-бром-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 0,123 г (0,005 моль) гидрида натрия, 25 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1 мл (0,016 моль) метилйодида. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 68% (0,87 г). Т.пл. = 101-102⁰С.

Rf = 0,63, элюент – этилацетат

Спектр ЯМР 1Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,39 (с., 3Н), 2,56 (д, J=16,7, 1H), 2,76 (д., J=16,7, 1H), 3,11 (с., 3Н), 6,72 (д., J=8,34, 1H), 7,34 (дд., J=8,22, 1,90, 1H), 7,46 (д., J=1,9, 1H).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 22,14, 25,91, 26,58, 45,05, 110,31, 115,55, 116,35, 128,23, 131,97, 132,94, 141,95, 176,73.

Пример 9. 2-(1,3,6,7-Тетраметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрил

В реакцию было введено 2,7 г (0,0126 моль) 2-(1,6,7-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 0,30 г (0,013 моль) гидрида натрия, 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и 2 мл (0,032 моль) метилйодида. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 38% (1,1 г).

Rf = 0,7, элюент – этилацетат:петролейный эфир 1:2.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,48 (с., 3Н), 2,31 (с., 3Н), 2,48 (с., 3Н), 2,55 (д, J=16,7, 1H), 2,79 (д., J=16,7, 1H), 3,54 (с., 3Н), 6,93 (д., J=7,58, 1H), 7,18 (д., J=7,57, 1H).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 14,07, 19,12, 20,78, 26,38, 30,55, 43,99, 116,76, 120,09, 121,23, 129,59, 139,02, 140,73, 142,12, 175,61.

Пример 10. Трет-бутил 3-метил-5-метокси-3-(цианометил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-карбоксилат

В реакцию было введено 0,150 г (0,5 ммоль) N-Boc-(5-метокси-2-оксоиндолин-3-ил)ацетонитрила, 0,022 г (0,92 ммоль) 60%-ого гидрида натрия, 7 мл абсолютного тетрагидрофурана и 0,048 мл (0,75 ммоль) йодистого метила. Выход составил 27% (0,043 г). Продукт был выделен в виде красного масла.

R_f = 0,89, элюент - хлороформ.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,61 (с., 3Н), 1,67 (с., 9Н); 3,02 (д., J=16,4, 1Н), 3,26 (д, J=16,7, 1Н); 3,86 (с., 3Н (ОМе)); 6,93 (д., J=9,1, 1Н); 7,08 (с., 1Н); 7,84 (д., J=8.9, 1Н);

ИК-спектр (пленка), ν, см ^-1: 2250 (CN); 1790, 1770, 1740, 1600 (С=О), 1350-1150 (ушир), 1080, 1050, 1020, 890, 860.

Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z: 316 (36 %)(молекулярный ион), 260 (15%,), 216 (100%)(М⁺ -Вос), 201 (11%, M⁺-CH₃), 189 (58%), 176 (70%), 158 (22%), 146 (19%), 132 (20%), 117 (27%), 104 (19%), 85 (37%), 56 (86%)).

Элементный анализ: найдено для С₁₂H₁₂N₂O₂(%): С 64,75, Н 6,52, N 8,63; вычислено: 64,54, Н 6,37, N 8,86.

Пример 11. Трет-бутил 5-метокси-3-(цианометил)-3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-карбоксилат

В реакцию было введено 0,230 г (0,00076 моль) N-Boc-(5-метокси-2-оксоиндолин-3-ил)ацетонитрила, 0,034 г (0,00083 моль) 60%-ого гидрида натрия, 7 мл абсолютного тетрагидрофурана и 0,085 мл (0,00114 моль) бромэтана. Реакционную смесь оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 16% (0,020 г). Продукт был выделен в виде желтого масла.

R_f = 0,7, элюент – хлороформ.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,63 (с, 9Н), 2,22-2,34 (м, 2Н), 3,03 (д., J=16,9, 1Н), 3,27 (д, J=16,9 , 1Н); 3,86 (с, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 6,93 (д, J=9,9, 1Н), 7,05 (д, J=8,5, 1Н).

Пример 12. Трет-бутил 5-метокси-3,3-бис(цианометил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-карбоксилат

В реакцию было введено 0,195 г (0,00065 моль) N-Boc-(5-метокси-2-оксоиндолин-3-ил)ацетонитрила, 0,028 г (0,00071 моль) 60%-ого гидрида натрия, 7 мл абсолютного тетрагидрофурана и 0,045 мл (0,00071 моль) хлорацетонитрила. После чего оставили при комнатной температуре на 48 часов. Выход составил 19% (0,041 г).

R_f = 0,7, элюент – 1 хлороформ:1 этилацетат

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,67 (с, 9Н), 2,71-2,91 (м, 2Н), 2,98-3,12 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 6,69-6,73 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,90-6,94 (м, 1Н).

Масс-спектр (электронный удар, 70 eV), m/z: 341 (2 %), 257 (5%,), 241 (7%), 202 (50%), 189 (58%), 162 (100%), 148 (30%), 119 (27%), 77 (60%).

Восстановление амидной и нитрильной групп с одновременным ацилированием осуществляли по типовой методике.

Исходный алкилированный индолин-3-илацетонитрил и рассчитанное количество NaBH₄ растворили в абсолютном тетрагидрофуране, смесь охладили до 0°С в атмосфере аргона. Затем добавляли раствор рассчитанного количества I₂ в тетрагидрофуране в течение 2 часов, поддерживая температуру в интервале 0-5⁰С. Реакционную смесь кипятили в атмосфере аргона в течение нескольких часов, наблюдая обесцвечивание раствора. Реакционную смесь затем концентрировали, промывали 3N раствором соляной кислоты и экстрагировали метиленом. В раствор продукта в метилене внесли рассчитанное количество уксусного ангидрида и перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, экстрагировали этилацетатом или хлористым метиленом и высушили над безводным сульфатом натрия. Избыток растворителя затем удалили в вакууме, продукт очистили методом хроматографии.

По данной методике были получены следующие соединения:

Пример 13. N-[2-(1,3-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,777 г (0,0039 моль) 2-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного TГФ и 0,7 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,95 г (0,0077 моль) йода, растворенного в 7 мл ТГФ, кипятили 7 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 0,4 мл (0,004 моль) уксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,28, элюент - этилацетат) в виде желтого масла. Выход 39% (0,360 г).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,36 (с., 3Н); 1,77 (м., 2Н); 1,84 (м., 2Н); 2,77 (с., 3Н); 3,01 (д., J = 8,87, 1Н); 3,19 (ддд., J = 6,36, 13,78, 20,13, 1Н); 3,28 (ддд., J = 6,35, 13,8, 20,0, 1Н); 3,33 (д, J = 8,87, 1Н); 3,50 (c., 3H); 5,59 (с., 1Н); 6,53 (д., J = 7,69, 1Н); 6,74 (т., J = 7,28, 1Н); 7,01 (д., J = 7,29, 1Н); 7,13 (т., J = 7,68, 1Н).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 23,29 (СН₃), 26,26, 29,70, 35,96, 36,39, 40,72, 68,09, 107,64, 118,21, 122,26, 127,97, 136,77, 152,39, 169,82.

Масс-спектр (HRMS-ESI): 255,1468, С₁₄H₂₀N₂O(М+nNa)_, рассчитано: 255,1473, С₁₄H₂₀N₂ONa

Пример 14. N-[2-(1-бензил-3-метил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 1,0 г (0,0036 моль) 2-(1-бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 40 мл абсолютного TГФ и 0,68 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,84 г (0,0072 моль) йода, растворенного в 10 мл ТГФ, кипятили 10 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 1,0 мл (0,01 моль) уксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,32, элюент - этилацетат) в виде красно-коричневого масла. Выход 51 % (0,55 г).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,35 (с., 3Н); 1,76 (с., 3Н); 1,82 (м., 2Н); 3,05 (д., J = 9,09, 1Н); 3,24 (м., 2Н); 3,29 (дд., J = 8,9, 1Н); 4,13 (д., J = 14,66, 1Н); 4,39 (д, J = 14,65, 1Н); 5,91 (с., 1Н); 6,57 (д., J = 7,83, 1Н); 6,75 (т., J = 7,33, 1Н); 7,04 (д., J = 7,33, 1Н); 7,12 (т., J = 7,70, 1Н), 7,32 (м., 5H).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 23,11, 26,45, 36,37, 40,59, 42,72, 53,56, 65,67, 107,50, 118,23, 122,52, 127,35, 128,00, 128,69, 136,66, 138,24, 151,63, 170,16.

Масс-спектр (HRMS-ESI): 331,1781, С₂₀H₂₄N₂O(М+nNa)_, рассчитано: 331,1786, С₂₀H₂₄N₂ONa

Пример 15. N-[2-(1,3-диметил-5-метокси-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,85 г (0,0037 моль) 2-(1,3-диметил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила или трет-бутил 3-метил-5-метокси-3-(цианометил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-карбоксилата, 30 мл абсолютного TГФ и 0,7 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,87 г (0,0074 моль) йода, растворенного в 5 мл ТГФ, кипятили 18 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 1,0 мл (0,0098 моль) уксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,31, элюент - этилацетат) в виде красноватого масла. Выход 72 % (0,7 г).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,33 (с., 3Н); 1,77 (м., 2Н); 1,85 (с., 3Н); 2,72 (с., 3Н); 2,92 (м., 1Н); 3,07 (м., 1Н); 3,30 (м., 2Н); 3,75 (c., 3H); 5,98 (с., 1Н); 6,48 (д., J = 7,71, 1Н); 6,63 (с., 1Н); 6,69 (д., J = 7,20, 1Н).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 21,49 (СН₃), 22,39, 30,34, 35,87, 36,62, 42,58, 55,31, 68,35, 108,09, 109,32, 111,89, 138,54, 146,17, 153,20, 166,26.

Пример 16. N-[2-(1-метил-3-этил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,3 г (0,0012 моль) 2-(1-метил-3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 20 мл абсолютного TГФ и 0,213 г (0,0056 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 0,62 г (0,0024 моль) йода, растворенного в 5 мл ТГФ, кипятили 12 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 0,8 мл (0,008 моль) уксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,21, элюент - этилацетат) в виде красноватого масла. Выход 31 % (0,105 г).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 0,87 (т., J = 7,46, 1Н). 1,77 (м., 1Н); 1,87 (с., 3Н); 1,89 (м., 2Н); 2,08 (м., 1Н); 3,01 (м., 2Н); 3,20 (c., 3H); 3,28 (м., 1Н); 3,81 (с., 3Н); 5,73 (с., 1Н); 6,45 (д., J = 8,46, 1Н); 6,59 (д., J = 2,52, 1Н); 6,69 (дд., J = 8,46, J = 2,53, 1Н).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 8,21, 23,11, 26,20, 31,09, 35,88, 36,28, 46,88, 55,99, 66,35, 108,31, 110,42, 128,42, 137,00, 154,23, 169,86.

Пример 17. N-[2-(1-бензил-3-метил-5-метокси-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,88 г (0,0029 моль) 2-(1-бензил-3-метил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 40 мл абсолютного TГФ и 0,55 г (0,015 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,46 г (0,0057 моль) йода, растворенного в 7 мл ТГФ, кипятили 13 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 1 мл (0,01 моль) уксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,52, элюент - этилацетат) в виде красноватого масла. Выход 77 % (0,75 г).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,33 (с., 3Н); 1,74 (м., 1Н); 1,75 (с., 3Н); 1,82 (м., 1Н); 2,96 (д., J = 8,88, 1Н); 3,14 (м., 1Н); 3,25 (д, J = 8,88, 1Н); 3,26 (м., 1Н); 3,78 (c., 3H); 4,02 (д, J = 14,30, 1Н); 4,32 (д, J = 14,30, 1Н); 6,12 (с., 1Н); 6,50 (д., J = 7,95, 1Н); 6,68 (д., J = 7,55, 1Н); 7,29 (с., 1Н); 7,37 (м., 5Н).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 21,99, 22,84, 36,29, 42,81, 54,82, 55,82, 66,32, 108,41, 109,91, 112,23, 127,25, 128,14, 128,58, 138,32, 138,58, 145,69, 153,46, 170,55.

Масс-спектр (HRMS-ESI): 361,1886, С₂₁H₂₆N₂O₂(М+nNa)_, рассчитано: 361,1891, С₂₁H₂₆N₂O₂Na

Пример 18. N-[2-(5-бром-1,3-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,87 г (0,0031 моль) 2-(1,3-диметил-5-бром-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 20 мл абсолютного TГФ и 0,6 г (0,015 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,71 г (0,006 моль) йода, растворенного в 5 мл ТГФ, кипятили 15 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 0,8 мл (0,008 моль) уксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,37, элюент - этилацетат) в виде желтого масла. Выход 21 % (0,198 г).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,29 (с., 3Н); 1,36 (с., 3Н); 1,74 (с., 3Н); 1,78 (м., 1Н); 1,82 (м., 1Н); 3,01 (д., J = 9,14, 1Н); 3,22 (м., 2Н); 3,32 (д, J = 9,1, 1Н); 4,12 (д, J = 14,5, 1Н); 4,44 (д, J = 14,7, 1Н); 5,31 (с., 1Н); 6,38 (д., J = 8,3, 1Н); 7,02 (д., J = 1,9, 1Н); 8,34 (дд., J = 8,34, J = 1,9, 1Н).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 20,76, 22,09, 29,46, 29,92, 36,13, 42,97, 63,19, 110,55, 125,47, 130,63, 139,96, 166,38, 170,75.

Пример 19.

N-[2-(1,3,6,7-тетраметил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,814 г (0,0036 моль) 2-(1,3,6,7-тетраметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного TГФ и 0,81 г (0,021 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,81 г (0,007 моль) йода, растворенного в 7 мл ТГФ, кипятили 16 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 1 мл (0,001 моль) уксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,36, элюент - этилацетат) в виде светло-оранжевого масла. Выход 50 % (0,47 г).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,93 (с., 3Н); 2,06 (с., 3Н); 2,27 (м., 2Н); 2,42 (с., 3Н); 2,67 (с., 3Н); 2,90 (т., J = 6,75, 2Н); 3,55 (м., 2Н); 4,02 (c., 3H); 5,81 (с., 1Н); 6,94 (д., J = 7,90, 1Н); 7,31 (д., J = 8,0, 1Н).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 14,19, 14,51, 20,22, 21,02, 23,29, 24,98, 37,38, 39,92, 60,39, 115,94, 119,51, 122,39, 128,74, 130,22, 136,54, 170,20.

Масс-спектр (HRMS-ESI): 260,1883, С₁₆H₂₄N₂O(М)_, рассчитано: 260,1888, С₁₆H₂₄N₂O

Пример 20.

N-[2-(1,3-диметил-5-ацетамидо-2,3-дигидроиндол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,0037 моля 2-(1,3-диметил-6-нитро-2-оксо-2,3-дигидроиндол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного ТГФ и 0,018 молей комплекса BH3*тетрагидрофуран, кипятили 16 часов. По окончании кипячения в реакционную смесь добавили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленхлоридом и внесли в полученную реакционную смесь 0,0098 молей уксусного ангидрида. Выдерживали при указанной температуре 12 часов. По окончании реакционную массу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, экстрагировали хлористым метиленом и высушивали над безводным сульфатом натрия. Избыток растворителя удалили и продукт ввели в реакцию гидрирования без дополнительного выделения. Выход продукта составлял 74%.

В спиртовый раствор 0,0022 моля N-[2-(1,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-3-ил)этил]ацетамида, полученного выше и охлажденного до 0оС, добавляли катализатор Pd/C в этилацетате и пропускали водород в течение 1 ч . Смесь выдерживали в течение часа, отфильтровывали от катализатора и удаляли растворитель при пониженном давлении Затем добавляли уксусный ангидрид и перемешивали в течение 5 ч. Методом колоночной хроматографии выделяли N-[(1,3-диметил-5-ацетамидо-2,3-дигидроиндол-3-ил)этил]ацетамида с выходом 28%.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,33 (с., 3Н); 1,77 (м., 2Н); 1,85 (с., 3Н); 2.56 (c., 3H); 2,72 (с., 3Н); 2,92 (м., 1Н); 3,07 (м., 1Н); 3,30 (м., 2Н); 5,98 (с., 1Н); 6,50 (д., J = 7,8, 1Н); 6,6 (с., 1Н); 6,65 (д., J = 7,8, 1Н).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 20,49 (СН₃), 23,09, 23.51, 31,34, 34,77, 35,24, 43,81, 73,87, 105,12, 109,32, 123,75, 130,54, 140,46, 154,27, 166,26, 170,16

Пример 21. N-[2-(1-бензил-3-метил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]трифторацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 1,0 г (0,0036 моль) 2-(1-бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 40 мл абсолютного TГФ и 0,68 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,84 г (0,0072 моль) йода, растворенного в 10 мл ТГФ, кипятили 10 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 1,0 мл трифторуксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,30, элюент - этилацетат) в виде коричневого масла. Выход 21 %.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,37 (с., 3Н); 1,91 (м., 2Н); 3,1 (д., J = 9,09, 1Н); 3,24 (м., 2Н); 3,29 (дд., J = 8,9, 1Н); 4,20 (д., 1Н); 4,52 (д, 1Н); 6.02 (с., 1Н); 6,58 (д., J = 7,83, 1Н); 6,81 (т., J = 7,33, 1Н); 7,10 (д., 1Н); 7,17 (т., 1Н), 7,36 (м., 5H).

Пример 22. Метил [2-(1,3-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]карбамат

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,777 г (0,0039 моль) 2-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного TГФ и 0,7 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,95 г (0,0077 моль) йода, растворенного в 7 мл ТГФ, кипятили 7 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 0,4 мл метоксикарбонилхлорида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,30, элюент - этилацетат) в виде желтого масла. Выход 18%.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,36 (с., 3Н); 1,77 (м., 2Н); 1,84 (м., 2Н); 3,05 (д., 1Н); 3,2 (м., 1Н); 3,28 (м, 1Н); 3,33 (д, 1Н); 3,50 (c., 3H); 3,77 (с., 3Н); 5,59 (с., 1Н); 6,53 (д., J = 7,69, 1Н); 6,74 (т., J = 7,28, 1Н); 7,01 (д., J = 7,29, 1Н); 7,13 (т., J = 7,68, 1Н).

Пример 23. N-[2-(1,3-диметил-5-метокси-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]бензамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,85 г (0,0037 моль) 2-(1,3-диметил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного TГФ и 0,7 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,87 г (0,0074 моль) йода, растворенного в 5 мл ТГФ, кипятили 18 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 1,0 мл бензоилхлорида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,25, элюент - этилацетат) в виде оранжевого масла. Выход 35 %.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,33 (с., 3Н); 1,8 (м., 2Н); 1,85 (с., 3Н); 3.01 (м., 1Н); 3,1 (м., 1Н); 3,30 (м., 2Н); 3,73 (c., 3H); 6.00 (с., 1Н); 6,48 (д., J = 7,71, 1Н); 6,63 (с., 1Н); 6,69 (д., J = 7,20, 1Н), 7.37(м., 5Н).

Пример 24. N-[2-(1,3,7-триметил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,8 г (0,004 моль) 2-(1,3,7-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного TГФ и 0,7 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,95 г (0,0077 моль) йода, растворенного в 7 мл ТГФ, кипятили 7 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 0,4 мл уксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,29, элюент - этилацетат) в виде желтого масла. Выход 56%.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,36 (с., 3Н); 1,77 (м., 2Н); 1,84 (м., 2Н); 2,37 (с., 3Н); 2,77 (с., 3Н); 3,01 (д., 1Н); 3,19 (м, 1Н); 3,28 (м, 1Н); 3,33 (д, 1Н); 3,50 (c., 3H); 5,7 (с., 1Н); 6,64 (т., 1Н); 6,71 (д., 1Н); 7,05 (д., 1Н).

Пример 25. N-[2-(1,3-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]циклопропанкарбоксамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,777 г (0,0039 моль) 2-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного TГФ и 0,7 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,95 г (0,0077 моль) йода, растворенного в 7 мл ТГФ, кипятили 7 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 0,6 мл циклопропилкарбонилхлорида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,37, элюент - этилацетат) в виде темно-желтого масла. Выход 25%.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 0.83 (м., 4Н), 1,36 (с., 3Н); 1.69 (м., 1Н) 1,77 (м., 2Н); 1,84 (м., 2Н); 3,05 (д., 1Н); 3,2 (м., 1Н); 3,28 (м, 1Н); 3,33 (д, 1Н); 3,50 (c., 3H); 6.02 (с., 1Н); 6,53 (д., J = 7,69, 1Н); 6,74 (т., J = 7,28, 1Н); 7,01 (д., J = 7,29, 1Н); 7,13 (т., J = 7,68, 1Н).

Пример 26. N-[2-(1,3-диметил-5-метокси-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]пропионамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,85 г (0,0037 моль) 2-(1,3-диметил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного TГФ и 0,7 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,87 г (0,0074 моль) йода, растворенного в 5 мл ТГФ, кипятили 18 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 1,5 мл пропионового ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,31, элюент - этилацетат) в виде красноватого масла. Выход 80 % .

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,35 (с., 3Н); 1.25 (т., 3Н); 1,80 (м., 2Н); 1,85 (с., 3Н); 2.5(кв., 3Н); 2,92 (м., 1Н); 3,07 (м., 1Н); 3,30 (м., 2Н); 3,75 (c., 3H); 5,98 (с., 1Н); 6,5 (д., J = 7,71, 1Н); 6,63 (с., 1Н); 6,7 (д., J = 7,21, 1Н).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 10.01, 21,7, 22,50, 30,34, 35,76, 36,90, 43,00, 55,31, 68,35, 108,09, 109,32, 111,89, 140,54, 146,17, 154,20, 173,26.

Пример 27.

N-[2-(1,3-диметил-5-пропионамидо-2,3-дигидроиндол-3-ил)этил]пропионамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,0037 моля 2-(1,3-диметил-6-нитро-2-оксо-2,3-дигидроиндол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного ТГФ и 0,018 молей комплекса BH3*тетрагидрофуран, кипятили 16 часов. По окончании кипячения в реакционную смесь добавили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленхлоридом и внесли в полученную реакционную смесь 0,0098 молей пропионового ангидрида. Выдерживали при указанной температуре 12 часов. По окончании реакционную массу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, экстрагировали хлористым метиленом и высушивали над безводным сульфатом натрия. Избыток растворителя удалили и продукт ввели в реакцию гидрирования без дополнительного выделения.

В спиртовый раствор 0,0022 моля N-[2-(1,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-3-ил)этил]пропионамида, полученного выше и охлажденного до 0оС, добавляли катализатор Pd/C в этилацетате и пропускали водород в течение 1 ч . Смесь выдерживали в течение часа, отфильтровывали от катализатора и удаляли растворитель при пониженном давлении Затем добавляли уксусный ангидрид и перемешивали в течение 5 ч. Методом колоночной хроматографии выделяли N-[(1,3-диметил-5-пропионамидо-2,3-дигидроиндол-3-ил)этил]пропионамида с выходом 28%.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1.12 (т, 3Н), 1.18 (т, 3Н), 1,33 (с., 3Н); 1,77 (м., 2Н); 2.05 (кв., 2Н), 1.93 (кв., 2Н) 2,72 (с., 3Н); 2,92 (м., 1Н); 3,07 (м., 1Н); 3,30 (м., 2Н); 5,98 (с., 1Н); 6,50 (д., 1Н); 6,6 (с., 1Н); 6,65 (д., 1Н).

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 9.34, 10.23, 20,6, 23,12, 24.43, 31,34, 34,90, 33,95, 43,54, 73,87, 105,45, 109,65, 121,75, 132,32, 141,06, 153,40, 165,56, 174,16

Пример 28 . N-[2-(1,3-диметил-5-метокси-7-ацетамидо-2,3-дигидроиндол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,0037 моля 2-(1,3-диметил-5-метокси-7-нитро-2-оксо-2,3-дигидроиндол-3-ил)ацетонитрила, 30 мл абсолютного ТГФ и 0,018 молей комплекса BH3*тетрагидрофуран, кипятили 16 часов. По окончании кипячения в реакционную смесь добавили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленхлоридом и внесли в полученную реакционную смесь 0,0098 молей уксусного ангидрида. Выдерживали при указанной температуре 12 часов. По окончании реакционную массу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, экстрагировали хлористым метиленом и высушивали над безводным сульфатом натрия. Избыток растворителя удалили и продукт ввели в реакцию гидрирования без дополнительного выделения. В спиртовый раствор 0,0022 моля N-[2-(1,3-диметил-5-метокси-7-нитро-2,3-дигидроиндол-3-ил)этил]ацетамида, полученного выше и охлажденного до 0оС, добавляли катализатор Pd/C в этилацетате и пропускали водород в течение 1 ч. Смесь выдерживали в течение часа, отфильтровывали от катализатора и удаляли растворитель при пониженном давлении Затем добавляли уксусный ангидрид и перемешивали в течение 5 ч. Методом колоночной хроматографии выделяли N-[(1,3-диметил-5-метокси-7-ацетамидо-2,3-дигидроиндол-3-ил)этил]ацетамида с выходом 25%.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,33 (с., 3Н); 1,77 (м., 2Н); 1,85 (с., 3Н); 2.56 (c., 3H); 2,72 (с., 3Н); 2,92 (м., 1Н); 3,07 (м., 1Н); 3,30 (м., 2Н); 3,72(с, 3н), 6,31 (с., 1Н); 6,71 (с., 1Н), 9,23 (с., 1Н); 9,55 (с., 1Н);

Спектр ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 20,49, 23,09, 23.51, 32,00, 34,8, 35,36, 42,81, 55,39, 73,87, 105,12, 109,32, 122,8, 130,54, 140,46, 152,33, 167,26, 170,16

Пример 29. N-[2-(1-этил-3-метил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,3 г (0,0012 моль) 2-(1-этил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 20 мл абсолютного TГФ и 0,213 г (0,0056 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 0,62 г (0,0024 моль) йода, растворенного в 5 мл ТГФ, кипятили 12 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 0,8 мл (0,008 моль) уксусного ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,20, элюент - этилацетат) в виде красноватого масла. Выход 78 % .

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 0,84 (т., 3Н). 1.31 (с, 3Н), 1,77 (м., 2Н); 1,85 (с., 3Н); 1,91 (м., 2Н); 2,08 (м., 1Н); 3,01 (м., 2Н); 3,28 (м., 1Н); 3,65(кв., 2H); 3,78 (с., 3Н); 6,45 (д., 1Н); 6,59 (д., 1Н); 6,69 (дд., 1Н), 7,53 (с., 1Н)

Пример 30.

N-[2-(1-бензил-3-метил-7-этокси-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]пропионамид

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,25 г 2-(1-бензил-3-метил-7-этокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила, 20 мл абсолютного TГФ и 0,213 г (0,0056 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 0,62 г (0,0024 моль) йода, растворенного в 5 мл ТГФ, кипятили 12 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 0,8 мл пропионового ангидрида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,28, элюент - этилацетат) в виде оранжевого масла. Выход 32 % .

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1.18 (т., 3Н). 1.20 (с., 3Н), 1.43 (с, 3Н), 1,90 (м., 1Н); 2.50 (кв, 2 Р), 1,91 (м., 2Н); 2,08 (м., 1Н); 3,09 (м., 2Н); 3,28 (м., 1Н); 3,65(кв., 2H); 3,78 (с., 3Н); 4.07 (кв, 2Н), 4.70 (м, 2 H), 6,53 (м., 2Н); 7.24 (м., 1Н); 7.31 (м.,3Н), 7.45 (д.,2Н), 7,53 (с., 1Н)

Пример 31. Метил N-[2-(1,3-диметил-5-метокси-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]карбамат

В трехгорлую колбу объемом 100 мл поместили 0,85 г (0,0037 моль) 2-(1,3-диметил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)ацетонитрила или трет-бутил 3-метил-5-метокси-3-(цианометил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-карбоксилата, 30 мл абсолютного TГФ и 0,7 г (0,018 моль) боргидрида натрия. Постепенно прибавили 1,87 г (0,0074 моль) йода, растворенного в 5 мл ТГФ, кипятили 18 часов. По окончании кипячения реакционную смесь погасили 10 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагировали метиленом и внесли 2,0 мл метилоксикарбамоил хлорида. В результате реакции соединение было выделено методом колоночной хроматографии (Rf=0,34, элюент - этилацетат) в виде темно-желтого масла. Выход 12%.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,32 (с., 3Н); 1,69 (м., 2Н); 1,85 (с., 3Н); 2,73 (с., 3Н); 2,90 (м., 1Н); 3,07 (м., 1Н); 3,31(м., 2Н); 3.62 (c., 3H); 3,75 (c., 3H); 6,52 (д, 1Н); 6,63 (с., 1Н); 6,69 (д, 1Н), 7,68 (с., 1Н)

Получение солей полученных производных осуществляли по типовой методике.

Пример 32.

К раствору N-[2-(1,3-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]ацетамида в тетрагидрофуране при охлаждении по каплям добавляют насыщенный раствор газообразного хлороводорода в диэтиловом эфире. Целевую соль получают после удаления растворителя в вакууме роторного испарителя. Выход количественный

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1,40 (с., 3Н); 1,77 (м., 2Н); 1,84 (м., 2Н); 2,77 (с., 3Н); 3,01 (д., J = 8,87, 1Н); 3,19 (ддд., J = 6,36, 13,78, 20,13, 1Н); 3,28 (ддд., J = 6,35, 13,8, 20,0, 1Н); 3,33 (д, J = 8,87, 1Н); 3,50 (c., 3H); 5,59 (с., 1Н); 6,6 (д., J = 7,69, 1Н); 6,73 (т., J = 7,28, 1Н); 7,02 (д., J = 7,29, 1Н); 7,15 (т., J = 7,69, 1Н).

Изучение биологической активности новых производных мелатонина.

Проведены исследования афинности предлагаемых соединений по отношению к подтипам МТ₁ и МТ₂ мелатонинового рецептора и изучение антиглаукомной активности in vivo.

Исследования афинности проводились методом конкурентного ингибирования с использованием [125] иод–мелатонина, в качестве радиолиганда на СНО-К1 клетках, содержащих рекомбинантные МТ₁ и МТ₂ мелатониновые рецепторы человека. Было изучено связывание новых соединений по сравнению с мелатонином. Показатели по связыванию МТ₁ и МТ₂ приведены в таблице 1.

Известно, что активация мелатониновых рецепторов глаза дает начало сигнальному каскаду, вызывающему снижение внутриглазного давления, что важно для лечения и профилактики глаукомы. Было проведено изучение действия полученных соединений и на другую молекулярную мишень, ответственную за гипотензивный эффект. Исследования гипотензивной активности самого мелатонина и полученных соединений по отношению к ангиотензин-превращающему ферменту, вызывающему сужение сосудов показали , что все они не активны при концентрации до 1 мкМ.

В таблице 2 приведены данные по антиглаукомной активности. Способность мелатонина и его синтезированных аналогов снижать ВГД оценивали на нормотензивных кроликах породы Шиншилла, самцах, массой около 2кг. Для всех исследованных веществ использовали концентрацию 0,1% (масса/объем), что для мелатонина составляет 4,3мкМ. Все вещества растворяли в 0,05М фосфатном буферном растворе рН7,4, содержащем 1% ДМСО (объем). Навеску растворяли в ДМСО и затем разводили до требуемой концентрации буферным раствором.

Растворы закапывали с помощью автоматического дозатора по 50 мкл в оба глаза. ВГД измеряли до закапывания и далее в течение 6 часов с интервалом в 1час с помощью автоматического тонометра для ветеринарии Tonovet (Icare, Финляндия). Оценку гипотензивного действия каждого вещества проводили в группе из 3 животных (6 глаз). Для введения поправки на нормальные суточные колебания ВГД одновременно проводили измерение ВГД у 3 интактных животных (6 глаз). В следующий опыт животных брали после перерыва не менее, чем в 7 дней. Поскольку скорость снижения ВГД у разных животных ВГД отличается, в ходе исследования мы ориентировались на максимальное снижение ВГД в каждом глазу, а не на среднее снижение в конкретной временной точке.

Таблица 1. Изучение аффинности полученных соединений по отношению к мелатониновым рецепторам

МТ1 pKi (SD) intrinsic activity МТ2 pKi (SD) intrinsic activity Melatonin 9,53 ± 0.48 1,00 ± 0.03 9,44 ± 0,118 1,00 ± 0.05 6,95 ± 0.11 0,63 ± 0.14 7,33 ± 0,015 0.61 ± 0.03 5,76 ± 0.09 0,33 ± 0.04 7,14 ± 0.04 0.45 ± 0.04 7,23± 0.02 0.94 ± 0,10 6,71 ± 0,27 0.96 ± 0.07 6,11 ± 0,03 0.47 ±0.10 6,37 ± 0,05 0.74 ± 0.07 6,11 ± 0,15 0.38 ± 0.14 6,68 ± 0,04 0.52 ± 0.05 5,80 ± 0,04 0.28 ± 0.11 5,76 ± 0,08 0.44 ± 0.09

Таблица 2. Влияние полученных производных на снижение офтальмотонуса

Максимальное снижение офтальмотонуса мм.рт.ст. (время достижения, ч.)* 3.42 (4 ч) 1.5 (2 ч) Мелатонин 2.41 (2 ч) Тимолол 2,9 (2 ч)