СУППОЗИТОРИИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается разработки суппозиториев, содержащих нистатин, противогрибковый антибиотик, высокоэффективный в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida и предназначенных для лечения кандидомикоза слизистых оболочек нижних отделов кишечника и влагалища, а также вульвовагинитов, кольпитов.

Наиболее близкими по технической сущности к предлагаемым суппозиториям и взятыми в качестве прототипа являются суппозитории, содержащие действующее вещество, антиоксиданты, кислоту лимонную, масло вазелиновое, основу для суппозиториев при следующем соотношении компонентов, г:
1 вариант
Нистатин, ЕД - 212500-287500
Бутилоксианизол - 0,000074-0,000076
Бутилокситолуол - 0,00014-0,00016
Кислота лимонная пищевая - 0,000074-0,000076
Масло вазелиновое - 0,047-0,064
Гидрофобная основа - Остальное
2 вариант
Нистатин, ЕД - 425000-575000
Бутилоксианизол - 0,000074-0,000076
Бутилокситолуол - 0,00014-0,00016
Кислота лимонная пищевая - 0,000074-0,000076
Масло вазелиновое - 0,094-0,128
Гидрофобная основа - Остальное [1]
Данные суппозитории содержат в качестве антиоксидантов бутилоксианизол и булилокситолуол, которые в настоящее время не выпускаются. Кроме того, большое содержание вазелинового масла придает суппозиторной массе большую текучесть, особенно в летнее время, что не способствует получению суппозиториев требуемого качества в производственных условиях и не всегда позволяет сохранить потребительские свойства готовой продукции в процессе транспортировки и хранения.

Задачей предлагаемого изобретения является создание противогрибковых суппозиториев, которые обладают высокими фармацевтическими, технологическими и потребительскими свойствами.

Указанная цель достигается тем, что противогрибковые суппозитории, содержащие нистатин, антиоксиданты, кислоту лимонную, масло вазелиновое, гидрофобную основу, согласно изобретению вместо антиоксидантов содержат консервант нипазол-эфир пропиловый параоксибензойной кислоты, при частичном или полном исключении из состава суппозиториев масла вазелинового при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий:
1 вариант
Нистатин, ЕД - 212500-275000
Нипазол - 0,002
Кислота лимонная пищевая - 0,000075
Масло вазелиновое - 0-0,027
Гидрофобная основа - Остальное
2 вариант
Нистатин, ЕД - 425000-550000
Нипазол - 0,002
Кислота лимонная пищевая - 0,000075
Масло вазелиновое - 0-0,055
Гидрофобная основа - Остальное
При этом суппозитории выполнены в виде ректальных - массой 2 г с активностью нистатина 2125000-275000 ЕД и 425000-550000 ЕД и с содержанием вазелинового масла 0,027-0,055 г на один суппозиторий, или вагинальных - массой 2,4 г с активность нистатина 212500-275000 ЕД и 425000-550000 ЕД и с полным исключением масла вазелинового из состава.

Биологическая активность нистатина выражается в единицах действия (ЕД), при этом она может изменяться от 4500 ЕД и выше в 1 мг.

Приведенный расчет количественного содержания нистатина в граммах в примерах таблицы 1 определен из содержания в 1 мг нистатина 4500 ЕД и 5000 ЕД (в пересчете на сухое вещество). Если активность нистатина выше, чем 4500 ЕД, то его количественное содержание в одном суппозитории уменьшается, но активность одного суппозитория должна сохраняться в пределах 212500-275000 ЕД (для суппозиториев по 250 тыс. ЕД) и 425000-550000 ЕД (для суппозиториев по 500 тыс. ЕД).

Разработка новых составов суппозиториев, содержащих нистатин, проводилась экспериментальным путем с выявлением всех факторов технологии изготовления, которые могут влиять на улучшение качества готовой лекарственной формы.

В результате проведенных экспериментов было установлено, что из консервантов, которые были испытаны (нипагин, нипазол, хлоркрезол), наилучшие результаты были достигнуты при применении в качестве консерванта нипазола - пропилового эфира параоксибензойной кислоты. По антисептическим свойствам и растворимости в гидрофобной основе нипазол заметно превосходит другие консерванты. Использование нипазола в количестве 0,002 г является оптимальным, позволяет лекарственному средству сохранять свои свойства и микробную чистоту в течение 2 лет, и отклонение от него приводит к снижению качества. Применение в предлагаемых суппозиториях лимонной кислоты усиливает защитное действие консерванта. Кроме того, введение в них нипазола позволило снизить количество масла вазелинового или исключить его из состава полностью.

По существующим требованиям, хранение суппозиториев должно осуществляться при температуре +5^oС. При их транспортировке не всегда удается выполнить условия хранения, лекарственное средство при наличии большого содержания вазелиного масла и с учетом теплого климата может терять потребительские свойства.

При разработке состава было предложено уменьшить количество масла вазелинового, содержащегося в одном ректальном суппозитории до 0,027-0,055 г, и полностью исключить его из вагинальных суппозиториев за счет изменения технологии приготовления свечной массы и применения более передового оборудования.

Нистатин, лимонную кислоту, нипазол смешивают с вазелиновым маслом (в случае приготовления массы для ректальных суппозиториев) и частью расплавленной гидрофобной основы, перемешивают, растирают смесь на коллоидной мельнице до получения однородной массы.

Полученный концентрат постепенно вводят в оставшуюся расплавленную суппозиторную основу, перемешивают, гомогенезируют, передают на стадию формовки суппозиториев
Экспериментально подобранный температурный режим на стадии формовки суппозиторной массы позволяет получить суппозитории необходимого качества, обладающие высокими потребительскими свойствами: однородностью массы, твердостью, обеспечивающей удобство применения.

Суппозитории предлагаемого состава проверены на показатель твердости. С целью получения характеристики твердости проведены малакометрические измерения различных по составу суппозиториев с помощью прибора для определения пенетрации. Данные представлены в таблице 1.

Пример 1.Состав, г на 1 суппозиторий ректальный массой 2,0 г:
Нистатин - 0,0555
Нипазол - 0,002
Кислота лимонная - 0,000075
Масло вазелиновое - 0,027
Основа для суппозиториев - До 2
В качестве основы используют витепсол марок Н-15 и W-35 в соотношении 1: 1. Получают суппозитории следующим образом.

Предварительно расплавляют суппозиторную основу витепсола Н-15 и W-35 при температуре 50±5^oС. Просеянный нистатин и лимонную кислоту смешивают с вазелиновым маслом, нипазолом и частью расплавленного витепсола W-35, перемешивают мешалкой в течение 15-20 мин при температуре 40^oС, растирают полученный концентрат на коллоидной мельнице и постепенно вводят его в приготовленную суппозиторную основу. Полученную массу перемешивают в течение 10 мин, затем гомогенезируют 30-40 мин при температуре 40-45^oС, затем подают на стадию формовки суппозиториев.

Полученные суппозитории имеют следующие физические характеристики: время полной деформации 5 мин 05 сек; твердость 5,9 ед. пенетрации.

Пример 2. Состав, г на 1 суппозиторий вагинальный массой 2,4 г:
Нистатин - 0,0555
Нипазол - 0,002
Кислота лимонная - 0,000075
Основа для суппозиториев - До 2
Технология получения суппозиториев соответствует приведенной в примере 1. Время их полной деформации 6 мин 56 сек, твердость 6,8 ед. пенетрации.

Примеры 3 и 4 выполняются аналогично примерам 1 и 2 с отличием по содержанию в составе суппозиториев нистатина и масла вазелинового.

Пример 5. Состав, г на 1 суппозиторий ректальный массой 2,0 г:
Нистатин - 0,111
Нипазол - 0,002
Кислота лимонная - 0,000075
Масло вазелиновое - 0,055
Основа для суппозиториев - До 2,4
Технология получения суппозиториев соответствует приведенной в примере 1. Время их полной деформации 6 мин 13 сек, твердость 5,8 ед. пенетрации.

Пример 6. Состав, г на 1 суппозиторий вагинальный массой 2,4 г:
Нистатин - 0,111
Нипазол - 0,002
Кислота лимонная - 0,000075
Основа для суппозиториев - До 2,4
Технология получения суппозиториев соответствует приведенной в примере 1. Время их полной деформации 6 мин 19 сек, твердость 6,3 ед. пенетрации.

Примеры 7, 8 выполняются аналогично примерам 5 и 6 с отличием по содержания в составе суппозиториев нистатина и масла вазелинового.

Все указанные выше примеры приведены в таблице 1.

В фармакологической лаборатории ОАО "Биосинтез" были проведены исследования раздражающего действия лекарственного средства, содержащего нистатин и основу. В качестве основы была изучена липофильная композиция витепсолов Н-15 и W-35 в соотношении 1:1.

Раздражающее действие изучалось в эксперименте на белых крысах по реакции слизистой оболочки брюшины и на кроликах, где определялось раздражающее действие образцов на слизистую оболочку конъюктивы глаза.

При проведении экспериментов испытуемые суппозитории с нистатином расплавляли на водяной бане при температуре 37-38^oС. Расплавленный испытуемый образец лекарственного средства в количестве 0,5 мл на животное вводили белым крысам внутрибрюшно. Через 30 мин животное забивали и вскрывали брюшную полость. На препаратах брюшины и брыжейки, взятых во всех сериях эксперимента, не обнаружено существенных изменений их слизистой оболочки по сравнению с интактными животными.

Для оценки раздражающего действия суппозиториев с нистатином по состоянию слизистой оболочки конъюктивы глаза кроликов, в конъюктивный мешок глаза вводили по 2 капли расплавленной массы суппозитория. Другой глаз был контрольным. Во всех сериях опытов слизистая оболочка становилась гиперемированной, несколько суживалась глазная щель. Сосудистая сеть склеры не изменялась. Такие явления созранялись напротяжении 60-70 мин. Затем восстанавливалась исходная окраска конъюктивы и нормальная глазная щель.

В таблице 2 и 3 представлены результаты наблюдения за изменением качества ректальных и вагинальных суппозиториев, изготовленных по предлагаемым составам, в процессе хранения. Как видно из таблиц, заявляемые суппозитории, находившиеся на хранении, сохранили первоначальные свойства в течение 2-х лет.

Источники информации
1. Патент N 2139707, А 61 К 9/02, 24.12.1996.

2. Большаков В. Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. Ленинград, 1991, стр. 12.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, Харьков: Торсинг, 1998, стр. 287.