ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ 2-(3-ЦИАН-4-ИЗОБУТИЛОКСИФЕНИЛ)-4-МЕТИЛ-5-ТИАЗОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу контроля полиморфных форм, что важно в том случае, когда фармацевтическую композицию, включающую используемое в качестве лекарства соединение, получают с постоянными качественными характеристиками. Более конкретно, изобретение относится к способу получения полиморфной формы 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Это соединение обладает свойством регулировать биосинтез мочевой кислоты in vivo и может применяться в качестве терапевтического средства при гиперурикемии.

Уровень техники
Если какое-либо соединение существует в виде двух или нескольких форм с различной кристаллической структурой, такие формы называются полиморфными модификациями. Хорошо известно, что при полиморфизме полиморфные формы (кристаллические формы) различаются по стабильности. Например, в заявке на патент Японии, не прошедший экспертизу (KOKAI), 62-226980 описано, что две полиморфные формы гидрохлорида празозина имеют различную стабильность, оказывая тем самым влияние на результаты определения стабильности при длительном хранении. В заявке на патент Японии, не прошедший экспертизу (KOKAI), 64-71816 описано также, что из нескольких полиморфных форм гидрохлорида буспирона только одна определенная форма имеет преимущества с точки зрения сохранения специфических физических свойств при хранении или в условиях производства.

Как отмечено выше, в некоторых случаях определенная полиморфная форма имеет лучшую стабильность. Соответственно, в случае, когда имеется большое количество полиморфных форм, важно разработать методы преимущественного получения каждой полиморфной формы. В частности, при получении фармацевтического состава, включающего используемое в качестве лекарства соединение, удобно контролировать полиморфизм для того, чтобы создать фармацевтический состав, содержащий только определенную полиморфную форму с лучшими свойствами.

Как описано в международной заявке WO 92/09279, 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновая кислота, представленная следующей формулой, обладает ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы.

Однако в упомянутой выше публикации не описан полиморфизм, и, следовательно, кристаллическая форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, исследованная в этой публикации, не является чистой. На основании экспериментальных данных, описанных в публикации, можно только предположить, что она является этанолятом. Оценку описанной в этой публикации активности не проводили для твердого состояния вещества, и, следовательно, нет никакого описания свойств полиморфной формы.

Полиморфизм не имеет значения, за исключением тех случаев, когда физические свойства твердого вещества оказывают влияние на биологическую активность, физико-химические свойства или способ промышленного производства вещества. Например, при применении твердого препарата на животных существенным является заблаговременное выявление наличия или отсутствия полиморфизма и разработка метода избирательного получения желаемой полиморфной формы. В случае, когда вещество хранится в течение длительного периода времени, возникает вопрос о том, как сохранить кристаллическую форму в устойчивом состоянии. Важно также разработать способ получения кристаллической формы, легко воспроизводимый при промышленном производстве.

Сущность изобретения
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в решении упомянутых выше проблем, касающихся 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. То есть, настоящее изобретение обеспечивает способ избирательного получения различных целевых полиморфных форм после подтверждения их наличия.

Авторы провели интенсивные исследования и нашли, что для 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты существуют, по меньшей мере, шесть полиморфных форм, включая аморфное соединение и сольват. Было найдено, что сольват включает два представителя (метанолят и гидрат). Также было обнаружено, что, за исключением аморфного соединения, все полиморфные формы демонстрируют отличительные рентгенограммы дифракционных полос на порошке. Каждая полиморфная форма имеет определенное значение угла отражения 2θ. Даже в том случае, когда одновременно присутствуют две или несколько полиморфных форм, их содержание, составляющее примерно 0,5%, может быть определено с помощью рентгеноструктурного анализа на порошке.

Каждая из полиморфных форм, включая аморфное соединение, характеризуется индивидуальной кривой поглощения при инфракрасном (ИК) спектроскопическом анализе. Кроме того, иногда каждая полиморфная форма имеет различную температуру плавления. В этом случае полиморфизм можно анализировать также с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Авторы изучили также способ получения этих полиморфных форм и разработали методику получения 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в желаемой кристаллической форме.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл А), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 и 36,70;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл Б), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 и 29,36;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл В), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 и 38,04;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл Г), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06, 33,60 и 40,34;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл Д), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 37,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 и 29,98.

В соответствии с данными инфракрасного спектроскопического анализа кристалл А имеет характеристическое поглощение примерно при 1678 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами; кристалл Б имеет характеристическое поглощение примерно при 1715, 1701 и 1682 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами; кристалл В имеет характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1219 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами; кристалл Г имеет характеристическое поглощение примерно при 1705 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами, и кристалл Д имеет характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1684 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами.

То есть, настоящее изобретение обеспечивает
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл А), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1618 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл Б), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1715, 1701 и 1682 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл В), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1219 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл Г), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1705 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе, и
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл Д), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1684 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе.

Настоящее изобретение обеспечивает также аморфное соединение 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, которое при инфракрасном спектроскопическом анализе имеет такую структуру полос поглощения, как приведенная на фиг.12. Наблюдается характеристическое поглощение примерно при 1688 см^-1, которое может быть отличимо от поглощения полиморфными формами.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает
способ получения кристалла А, включающий кристаллизацию 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг. 1 для области I, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
способ получения кристалла Г, включающий перекристаллизацию 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области II, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
способ получения кристалла Д, включающий перекристаллизацию 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области III, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
способ получения кристалла Б, включающий высушивание кристалла Д при пониженном давлении и нагревании;
способ получения кристалла В, включающий нагревание 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, суспендированной в смешанном растворителе, состоящем из метанола и воды, в присутствии небольшого количества кристалла В 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарооновой кислоты;
способ получения кристалла Д, включающий перекристаллизацию 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты из смешанного растворителя, состоящего из 2-пропанола и воды;
способ получения кристалла Д, включающий высушивание на воздухе кристалла Г при атмосферном давлении, и
способ получения аморфного соединения, включающий высушивание кристалла Г при пониженном давлении и нагревании.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает
полиморфную форму (кристалл А), полученную кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области I, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
полиморфную форму (кристалл Г), полученную кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области II, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
полиморфную форму (кристалл Д), полученную кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области III, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
полиморфную форму (кристалл Б) 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, полученную высушиванием кристалла Д при пониженном давлении и нагревании;
полиморфную форму (кристалл В), полученную нагреванием 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, суспендированной в смешанном растворителе, состоящем из метанола и воды, в присутствии небольшого количества кристалла В;
полиморфную форму (кристалл Д), полученную кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты из смешанного растворителя, состоящего из 2-пропанола и воды;
полиморфную форму (кристалл Д) 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, полученную высушиванием на воздухе кристалла Г при атмосферном давлении, и
аморфное соединение 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, полученное высушиванием полиморфного кристалла Г при пониженном давлении и нагревании.

Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет диаграмму условий кристаллизации полиморфных форм по настоящему изобретению из смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды.

Фиг. 2 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла А по настоящему изобретению.

Фиг. 3 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла Б по настоящему изобретению.

Фиг. 4 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла В по настоящему изобретению.

Фиг. 5 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла Г по настоящему изобретению.

Фиг. 6 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла Д по настоящему изобретению.

Фиг. 7 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла А по настоящему изобретению.

Фиг. 8 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла Б по настоящему изобретению.

Фиг. 9 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла В по настоящему изобретению.

Фиг.10 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла Г по настоящему изобретению.

Фиг.11 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла Д по настоящему изобретению.

Фиг.12 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для аморфного соединения по настоящему изобретению.

Наилучший способ осуществления изобретения
Способ получения различных полиморфных форм по настоящему изобретению включает различные методы, типичными примерами которых, являются следующие.

Кристалл А существует в виде метастабильной кристаллической формы и получается в условиях, представленных для области I на фиг. 1 и определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды, при использования метода переосаждения с помощью смеси метанол-вода.

Метод переосаждения с помощью смеси метанол-вода состоит в растворении 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в метаноле, содержащем воду, или в безводном метаноле при нагревании, в медленном добавлении воды при перемешивании и начале охлаждения после или в ходе прибавления воды, охлаждении до заданной температуры, сборе кристаллов путем фильтрации и высушивании кристаллов.

В этот период следующие условия кристаллизации являются предпочтительными для получения только целевого кристалла А. Что касается растворителя, используемого для растворения 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты при нагревании, то соотношение метанола и воды составляет от 100:0 до 80:20, предпочтительно от 100:0 до 90:10. Температура растворения может быть 50^oС или выше, но предпочтительной является температура кипения смеси. Аргументом в пользу этого является следующее. Если количество воды увеличивается или снижается температура растворения, растворимость резко уменьшается, и большое количество растворителя должно быть использовано для того, чтобы растворить заданное количество 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты при нагревании, что не является экономичным. Количество растворителя зависит от состава смеси, но это может быть количество, способное полностью растворить ее при нагревании. В частности, растворитель добавляют в 5-20-кратном, предпочтительно в 8-15-кратном, количестве по весу по отношений к количеству 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Аргументом в пользу этого является следующее. Если количество растворителя слишком мало, химическая чистота образующегося кристалла является недостаточной. С другой стороны, если количество растворителя слишком велико, это невыгодно, и регенерация очищенного продукта иногда снижается.

При перемешивании однородного раствора 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляют воду для того, чтобы вызвать образование кристалла. В этом случае количество добавляемой воды может определяться как количество, после добавления которого соотношение метанола и воды находится в интервале от 70:30 до 55:45. В случае, если соотношение метанола и воды составляет примерно 70:30, конечная температура охлаждения доводится предпочтительно до 45^oC или выше. В случае, если соотношение метанола и воды составляет примерно 60:40, конечная температура охлаждения доводится предпочтительно до 35^oC или выше. В случае, если соотношение метанола и воды составляет примерно 55:45, конечная температура охлаждения доводится предпочтительно до 30^oC или выше. Предпочтительно охлаждение начинают после того, как соотношение метанола и воды достигает примерно 80:20, но можно начинать и сразу по окончании добавления воды.

Любая кристаллическая форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты может использоваться до тех пор, пока кристалл растворяется полностью до начала прибавления воды.

Температура добавляемой воды не является нормируемой, но может контролироваться в том случае, если при масштабировании операции ожидается изменение внутренней температуры. Температура является приемлемой в интервале от 5 до 95^oС, но предпочтительно от примерно комнатной температуры до 80^oС. Небольшое количество кристалла А в качестве затравки может быть суспендировано в добавляемой воде.

Кристалл Б получают высушиванием кристалла Д при пониженном давлении и нагревании. В этом случае температура нагрева составляет обычно 50^oС или выше, предпочтительно от 65 до 100^oС. При слишком низкой температуре освобождение от кристаллизационной воды, которая непригодна для практического использования, занимает много времени. С другой стороны, если температура слишком высока, то разложение целевого вещества может привести к снижению его химической чистоты. Степень разрежения устанавливается в соответствии с температурой нагрева, но обычно она составляет 25 мм рт. ст. или менее, предпочтительно несколько мм рт. ст. или менее.

Кристалл В получают путем полиморфного перехода, опосредованного растворителем. Предпочтительно используемым растворителем является такой растворитель, в котором 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновая кислота труднорастворима. Соотношение метанола и воды составляет от 80: 20 до 50:50, предпочтительно от 70:30 до 60:40. Избыток кристалла суспендируют в таком растворителе и прибавляют небольшое количество кристалла В с последующим нагреванием при перемешивании. Количество добавленного кристалла В и температура нагрева оказывают влияние на время окончания превращения в кристалл В. В общем, количество кристалла В составляет предпочтительно 2 вес. % или менее по отношению к количеству 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, превращаемой в кристалл В, и обычно 1 вес. % или менее. Кристаллическая форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, которая должна быть превращена в кристалл В, не оказывает влияния на результаты превращения. Температура нагрева оказывает влияние на время, необходимое для завершения превращения, но не является критической, поскольку превращение происходит полностью. Температура нагрева в общем составляет 50^oС или выше, обычно 60^oС или выше.

Кристалл Г представляет собой метанолят и получается путем высушивания влажного продукта, полученного перекристаллизацией из метанола или смеси метанола и воды, при низкой температуре и пониженном давлении. Если этот влажный продукт сушить на воздухе при комнатной температуре при атмосферном давлении, образуется кристалл Д. С другой стороны, если влажный продукт сушить при высокой температуре и пониженном давлении, образуется аморфное соединение. Что касается условий сушки для получения кристалла Г, то температура составляет, как правило, 35^oС или ниже, предпочтительно 25^oС или ниже. Если влажный продукт сушат при комнатной температуре и пониженном давлении с целью получения аморфного соединения, то температура нагрева составляет, как правило, 50^oС или выше, предпочтительно от 65 до 100^oС. Если температура очень низка, необходимо длительное время, чтобы избавиться от метанола, который непригоден для практического применения. С другой стороны, если температура слишком высока, то разложение целевого вещества может привести к снижению его химической чистоты. Степень разрежения устанавливается в соответствии с температурой нагрева, но обычно она составляет 25 мм рт. ст. или менее, предпочтительно несколько мм рт. ст. или менее. Другой способ получения описанного выше влажного продукта включает метод переосаждения смесью метанол-вода с целью получения кристалла А, при котором прибавление воды заканчивается, когда соотношение метанола и воды достигает 70:30, при этом смесь охлаждают и перемешивают в течение длительного периода времени. В этом случае температура при перемешивании в течение длительного периода времени изменяется в зависимости от количества метанола, однако целевой влажный продукт может быть получен при поддерживаемой температуре 30^oС или ниже, если соотношение метанола и воды составляет 70:30.

Кристалл Д представляет собой гидрат и получается путем кристаллизации натриевой соли, полученной из 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, или высушиванием влажного продукта, полученного путем перекристаллизации из смеси растворителей 2-пропанол-вода, при низкой температуре и пониженном давлении, либо высушиванием влажного продукта на воздухе при атмосферном давлении, ранее было описано, что кристалл Б образуется, если полученный влажный продукт сушить при пониженном давлении и нагревании. Соотношение 2-пропанола и воды составляет от примерно 90:10 до 50: 50. Однако, если количество воды увеличивается, растворимость резко снижается и, следовательно, необходимо надлежащим образом подбирать количество воды. Количество смешанного растворителя, состоящего из 2-пропанола и воды, не является существенным фактором, однако смешанный растворитель используют в количестве от 5- до 20-кратного, предпочтительно 8-15-тикратное количество по весу относительно количества 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Кристалл Д также образуется при высушивании на воздухе влажного продукта, который получают описанным выше методом, при комнатной температуре и атмосферном давлении.

С другой стороны, аморфное соединение может быть получено путем высушивания кристалла Г при пониженном давлении и нагревании. В этом случае температура нагрева составляет обычно 50^oС или выше, предпочтительно от 65 до 100^oС. Если температура очень низка, необходимо длительное время, чтобы избавиться от метанола, который непригоден для практического применения. С другой стороны, следует избегать высокой температуры для того, чтобы предотвратить снижение химической чистоты, вызываемое разложением целевого вещества. Степень разрежения устанавливается в соответствии с температурой нагрева, но обычно она составляет 25 мм рт. ст. или менее, предпочтительно несколько мм рт. ст. или менее.

Каждая из этих различных полиморфных форм по настоящему изобретению имеет характеристики для промышленного производства и физико-химические характеристики для получения оригинальных лекарственных препаратов, таких, как описано ниже.

Кристалл А существует в виде метастабильного кристалла в пределах нормального операционного диапазона в области I. Эта кристаллическая форма сохраняется в течение долгого периода времени при нормальных условиях хранения (например, при относительной влажности 75%, температуре 25^oС и т.д.) и является химически устойчивой.

Кристалл В существует в виде стабильного кристалла в пределах нормального операционного диапазона в области I. Однако опосредованный растворителем полиморфный переход в эту кристаллическую форму обычно занимает несколько дней, что затрудняет воспроизводимость способа получения кристалла В в условиях промышленного производства. Поэтому было необходимо, чтобы полиморфный переход заканчивался в течение короткого периода времени с помощью определенного способа ускорения этого превращения. Для ускорения перехода проводили стадию добавления кристалла В в качестве затравки на этапе суспендирования кристалла, при этом снова требовалось нагревание. Эта кристаллическая форма сохраняется в течение долгого периода времени при нормальных условиях хранения (например, при относительной влажности 75%, температуре 25^oС и т.д.) и является химически устойчивой.

Кристалл Д теряет кристаллизационную воду в ходе стадии высушивания при пониженном давлении и нагревании, превращаясь таким образом в кристалл Б. Эта кристаллическая форма сохраняется в течение долгого периода времени при нормальных условиях хранения (например, при относительной влажности 75%, температуре 25^oС и т.д.) и является химически устойчивой.

Кристалл Б абсорбирует воду, превращаясь таким образом в кристалл Д в том случае, если кристалл Б хранится при нормальных условиях хранения (например, при относительной влажности 75%, температуре 25^oС и т.д.). То есть, кристалл Д может быть получен, если только допустить хранение кристалла Б в условиях нормальной влажности, и является важной кристаллической формой в том смысле, что из него могут быть избирательно получены различные кристаллические формы.

Таким же способом, как в случае кристалла Б, кристалл Г превращается в кристалл Д, если только допустить хранение кристалла Б в условиях нормальной влажности, и является важной кристаллической формой в том смысле, что из него могут быть избирательно получены различные кристаллические формы. Кристалл Г является единственной промежуточной формой, из которой путем высушивания при пониженном давлении и нагревании может быть получено аморфное соединение.

Как отмечено выше, любая кристаллическая форма является пригодной, но кристаллы А, В и Д полезны с точки зрения сохранения кристаллической формы при хранении в течение долгого периода времени. Среди них кристалл А является предпочтительным с точки зрения преимуществ при промышленном получении.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Следующие далее примеры подробно иллюстрируют настоящее изобретение, однако они не ограничивают область применения настоящего изобретения.

Пример 1
Получение кристалла А 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
К 10 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 114 мл метанола и соединение растворяли при нагревании до 65^oС при перемешивании. К полученному раствору прибавляли в течение 1 часа 20 мг кристалла А 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в 114 мл воды. Затем раствор охлаждали до 35^oС. Кристаллы отделяли фильтрованием и сушили при 80^oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 4 часов. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом А.

Пример 2
Получение кристалла В 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновои кислоты
К 10 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 100 мл смеси метанола и воды в соотношении 70:30, затем нагревали до 65^oС при перемешивании. К полученному раствору прибавляли 20 мг кристалла В 2- (3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирали и перемешивали до превращения в кристалл В, что подтверждали с помощью ИК-спектроскопии. После охлаждения кристаллы отделяли фильтрованием и сушили при 80^oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 4 часов. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом В.

Пример 3
Получение кристалла Г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
К 10 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 80 мл метанола, затем нагревали до 65^oС при перемешивании. Образовавшиеся кристаллы собирали и перемешивали до превращения в кристалл В, что подтверждали с помощью ИК-спектроскопии. После охлаждения кристаллы отделяли фильтрованием и сушили при 25^oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 4 часов. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Г.

Пример 4
Получение кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
К 10 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 90 мл метанола, соединение растворяли при нагревании до 65^oС при перемешивании. К полученной смеси прибавляли 90 мл воды в течение 30 сек. Раствор охлаждали до 25^oС. Образовавшиеся кристаллы отделяли фильтрованием и сушили на воздухе в течение 2 суток. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Д.

Пример 5
Получение кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (перекристаллизация из смеси 2-пропанол-вода)
К 30 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 900 мл смеси 2-изопропанола и воды в соотношении 50:50, затем нагревали до 80^oС при перемешивании. Полученную смесь фильтровали в горячем состоянии, снова растворяли при нагревании и затем охлаждали до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы отделяли фильтрованием и сушили но воздухе на фильтровальной бумаге в течение ночи. По данным анализа на содержание воды по методу Карла Фишера полученный кристалл содержал 2,7 вес.% воды. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Д.

Пример 6
Получение кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (перекристаллизация из смеси метанол-вода)
Растворяли 33,4 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в 334 мл смеси метанола и воды в соотношении 95:5 при нагревании и перемешивании. После того как смесь была нагрета до кипения при внешней температуре 85^oС, постепенно прибавляли 119 мл воды. Затем прибавляли 150 мг кристалла В, смесь продолжали нагревать при кипении в течение 4 часов. После охлаждения продукт реакции сушили при 80^oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 6 часов, получали 33 г кристалла Д. По данным РСА и ИК-спектроскопии, полученное кристаллическое вещество было кристаллом Д.

Пример 7
Получение кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (получение из кристалла Г)
Кристалл Г, полученный в соответствии с примером 3, сушили на воздухе на фильтровальной бумаге в течение ночи. По данным анализа на содержание воды по методу Карла Фишера полученный кристалл содержал 2,6 вес.% воды. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Д.

Пример 8
Получение кристалла Б 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
Кристалл Д, полученный в соответствии с примером 4, сушили при 80^oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 2 суток. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Б.

Пример 9
Получение аморфной формы Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
Кристалл Г, полученный в соответствии с примером 3, сушили при 80^oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 4 суток. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было аморфным.

Пример 10
Определение стабильности
Определение стабильности кристаллов А, Б, В, Г и Д проводили в следующих условиях.

Условия хранения 1: хранили в запаянном состоянии при температуре 40^oС и относительной плотности 75% в течение 3 и 6 месяцев.

Условия хранения 2: хранили в незапаянном состоянии при температуре 40^oC и относительной плотности 75% в течение 1 и 3 месяцев.

В итоге превращение кристаллов Б и Г в кристалл Д могло быть подтверждено с помощью рентгеноструктурного анализа на порошке и анализа методом инфракрасной спектроскопии после трехмесячного хранения в условиях 1 и после месячного хранения в условиях 2. Было подтверждено, что после превращения кристалл Д сохраняет кристаллическую форму после шести месяцев хранения в условиях 1 и после трех месяцев хранения в условиях 2.

С другой стороны, превращение кристаллов А, В и Д в другие полиморфные формы не могло быть подтверждено после шести месяцев хранения в условиях хранения 1 и после трех месяцев хранения в условиях 2.

В ходе всего периода тестирования не было установлено никаких изменений в общем количестве примесей в каждой полиморфной форме по сравнению с тем, что наблюдалось до начала тестирования.