ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРЕПЯТСТВУЮЩАЯ РАЗВИТИЮ СИНДРОМА ПРЕДВОЗБУЖДЕНИЯ

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам для лечения и профилактики синдрома предвозбуждения (WPW-синдрома).

Синдром WPW - врожденное заболевание, связанное с наличием добавочных путей проводящих путей сердца (аномальных мышечных путей - остатков эмбриональных AB-соединений) и выражающееся симптомами предвозбуждения (Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение). Руководство для врачей. - СПб.: ИКФ «Фолиант». - 1999. - 640 с.). Если не восстановить нормальное проведение импульса по миокарду, то возможно развитие такого серьезного осложнения, как нарушение ритма: реципрокные (круговые) АВ пароксизмальные тахикардии, фибрилляции и трепетания предсердий (Шевченко Н. М., Гросу А.А. Синдром преждевременного возбуждения желудочков // Кардиология. - 1988. - т.28. - №3. - с.114-116; Wellens Y.J.J. et al. The Wolff-Parkinson-White syndrome // Cardial arrhethmias, their mechanisms, diagnosis, management / Ed. By W.J.Mandel. - Philadelphia; Toronto, 1980 - p.342-365.).

Специфических средств для лечения больных с синдромом WPW не существует. В настоящее время для медикаментозной терапии пациентов с синдромом WPW используются препараты, подавляющие проведение через дополнительный путь, в основном - противоаритмический препарат I класса новокаинамид (Бокерия Л.А. Тахиаритмии: клиника, диагностика, хирургическое лечение. - Л..: Медицина, 1989. - 296 с.).

Однако по данным многоцентровых исследований препараты 1А класса обладают выраженными кардиодепрессивным и аритмогенным эффектами, увеличивают смертность больных с инфарктом миокарда (Мазур Н.А. Сравнительная оценка эффективности лечения антиаритмическими препаратами. // Тер. архив. - 1994. - Т.66, №12. - С.3-6; The CASCADE investigators. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE study) // Am. J. Cardiol. - 1993. - Vol.72. - P.280-287). Поэтому поиск новых препаратов для лечения синдрома WPW остается перспективным и значимым.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности устранения синдрома предвозбуждения (WPW-синдром) и предупреждение развития его осложнений - приступов аритмий.

Технический результат достигается фармацевтической композицией, препятствующей развитию синдрома предвозбуждения (WPW-синдрома) и содержащей в качестве действующего начала дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутил-имидазо[1,2-α]бензимидазола формулы I:

взятый в эффективном количестве.

Дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутил-имидазо[1,2-α]бензимидазола известен как соединение, обладающее антиаритмической активностью (Патент РФ №2068261, A61K 31/41, 1996).

Способ его получения описан там же.

Соединение может быть использовано в виде водного раствора при следующем соотношении компонентов, г/мл:

или в виде водного раствора, содержащего вспомогательные вещества для создания изотоничной среды при следующем соотношении компонентов, г/мл:

Соединение может быть использовано в виде таблеток или капсул и может содержать вспомогательные вещества для достижения необходимого веса таблетки, а также для придания таблетируемой массе необходимых технологических свойств, обеспечивающих точность дозирования, должную прочность и распадаемость таблеток (в качестве наполнителя и связывающего компонента при изготовлении лекарственной формы и разрыхлителя для улучшения биодоступности - лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза и/или лудипресс, в качестве антифрикционного компонента - стеариновая кислота и/или ее соли) при следующем соотношении компонентов, мас.%.

Соединение может быть использовано в виде таблеток или капсул и содержать вспомогательные вещества: крахмал, поливинилпирролидон, кальция фосфат двузамещенный - в качестве наполнителя и связывающего компонента при изготовлении лекарственной формы, а также крахмал - в качестве разрыхлителя для улучшения биодоступности и стеариновую кислоту и/или ее соли - в качестве антифрикционного компонента при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Соединение может быть использовано в виде таблеток или капсул и может содержать вспомогательные вещества: лактозу и/или лудипресс, и/или производные целлюлозы - в качестве наполнителя и связывающего компонента при изготовлении лекарственной формы и разрыхлителя для улучшения биодоступности; стеариновую кислоту и/или ее соли - в качестве антифрикционного компонента; ацетилфталилцеллюлозу или метилцеллюлозу или оксипропилметилцеллюлозу или поливинилпирролидон, а также стеариновую кислоту и/или ее соли и лактозу для получения дражированных, прессованных и пленочных покрытий при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Получение композиции в виде водных растворов.

1.1. Состав композиции в г/мл:

Использовали композиции, содержащие в г/мл: соединение I - 0,01, вода - 99,99. Аналогичные результаты получены при использовании композиций, содержащих в г/мл: соединение I - 0,05, вода - 99,95; соединение I - 0,1, вода - 99,9.

Растворяют в воде для инъекций определенное количество соединения I. Полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы и запаивают.

1.2. Состав композиции, в г/мл:

Использовали композиции, содержащие в г/мл: соединение I - 0,01, натрия хлорид - 0,001, вода - 99,89

Аналогичные результаты получены при использовании композиций, содержащих в г/мл: соединение I - 0,1, натрия хлорид - 0,009, вода - 99,945; соединение I - 0,1, натрия хлорид - 0,005, вода - 99,891.

Растворяют в воде для инъекций определенное количество соединения I и хлорида натрия.

Полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы и запаивают.

Пример 2. Получение композиции в виде таблеток.

2.1. Состав композиции, мас.%:

Использовали композиции, содержащие в мас.%: соединение I - 30,0, стеариновая кислота - 1,0, лактоза - 69,0.

Аналогичные результаты получены при использовании композиций, мас.%:

соединение I - 50,0, стеариновая кислота - 1,2, лактоза - 38,8.

соединение I - 70,0, стеариновая кислота - 1,3, лактоза - 28,7.

соединение I - 30,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,0, лудипресс - 69,0.

соединение I - 50,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,2, лудипресс - 38,8.

соединение I - 70,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,3, лудипресс - 28,7.

соединение I - 30,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,0, микрокристаллическая целлюлоза - 69,0.

соединение I - 50,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,2, микрокристаллическая целлюлоза - 38,8.

соединение I - 70,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,3, микрокристаллическая целлюлоза - 28,7.

Просеивают сухие компоненты фармацевтической композиции, смешивают, опудривают просеянной сухой стеариновой кислотой и/или ее солями и проводят таблетирование на ротационном прессе с определенным диаметром пуансонов.

2.2. Состав композиции, мас.%:

Использовали композиции, содержащие, мас.%: соединение I - 30,0, стеариновая кислота - 1,0, крахмал - 10, поливинилпирролидон - 0,8, кальция фосфат двузамещенный - 58,2

Аналогичные результаты получены при использовании композиций, мас.%:

соединение I - 50,0, стеариновая кислота - 1,2, крахмал - 20, поливинилпирролидон - 0,9, кальция фосфат двузамещенный - 27,9

соединение I - 70,0, стеариновая кислота - 1,5, крахмал - 27, поливинилпирролидон - 1,0, кальция фосфат двузамещенный - 0,5

Просеивают сухие компоненты фармацевтической композиции в определенном мас.%, перемешивают в течение 5-10 минут, смесь увлажняют, перемешивая 5-10 минут приготовленным 3% раствором поливиниллирролидона до получения равномерной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 3-3,5 мм, сушат на лотках в слое 1-1,5 см до остаточной влажности 6-7% (при 50±5°C). Высушенный гранулят пропускают через гранулятор с размером отверстий 1,0-1,5 мм. К полученному грануляту добавляют просеянную сухую стеариновую кислоту или ее соли и перемешивают 5-10 минут.

Таблетирование проводят на ротационном прессе с определенным диаметром пуансонов. Например, для таблеток соединения I (формула I) 25, 50 и 100 мг диаметр пуансонов составляет 7 или 8 мм, а для таблеток с содержанием соединения I 200 мг диаметр пуансонов может быть 9-10 мм. Таблетки полностью должны соответствовать требованиям ГФ XI издания.

2.3. Состав композиции, мас.%:

Использовали композиции, содержащие в мас.%: соединение I - 30,0, стеариновая кислота - 1,0, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 3,0, лактоза - 66,0.

Аналогичные результаты получены при использовании композиций:

соединение I - 50,0, стеариновая кислота - 1,2, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 7,0, лактоза - 41,8.

соединение I - 70,0, стеариновая кислота - 1,3, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 10,0, лактоза - 18,7.

соединение I - 30,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,0, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 3,0, лудипресс - 66,0.

Полученные по ранее описанному способу таблетки покрывают методом двойного прессования или сухим покрытием, или суспензионным покрытием, или пленочным покрытием с использованием ацетилфталилцеллюлозы, поливинилпирролидона и др. в количестве до 10%, считая от веса ядра таблетки.

Изучение биодоступности фармацевтической композиции

Исследование биодоступности фармацевтической композиции в соответствии с «Методическими рекомендациями по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств» (Фирсов А.А. Методические указания по проведению доклинических исследований фармакокинетики фармакологических веществ и лекарственных средств. /А.А.Фирсов, В.П.Жердев и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общ. ред. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.217-229).

Изучение биологической доступности таблеток соединения проводилось на 10 кроликах-самцах породы шиншилла массой 2,7-3,7 кг, содержавшихся в условиях вивария на стандартной диете. Накануне эксперимента кролики голодали в течение 12 часов без ограничения доступа к воде. Таблетки и субстанции вводили животным внутрижелудочно через зонд. Субстанцию вводили в аналогичной дозе, содержащейся в таблетированных лекарственных формах. Кровь забирали из ушной вены самотеком перед введением препарата и затем через определенные временные интервалы после введения. Между экспериментами делался двухнедельный перерыв.

Фармакокинетика соединения I изучалась при пероральном введении субстанций, ядра таблеток и таблеток композиции по 0,1 г, покрытых оболочкой. В данном исследовании использовались таблетки соединения I четырех видов с различными по составу и методу нанесения покрытиями: пленочное покрытие, покрытие, нанесенное методом двойного прессования (МДП), сухое покрытие, суспензионное покрытие. В качестве стандарта вводили субстанцию в дозе 30 мг/кг. Исследования таблеток проводились в дозе, эквивалентной дозе субстанции 30 мг/кг.

Пробы крови забирали через 30 мин и через 1, 2, 4, 6, 8 часов после введения препарата.

Кровь стабилизировали 5% раствором цитрата натрия. Содержание соединения I определяли методом ВЭЖХ на жидкостном хромотографе «HEWLETT PACKARD» (США) серии 1050 с колонкой Separon SGX С 18 (4×100 мм), размером частиц 5 мкм фирмы «Элсико» при помощи элюента, содержащего 30% ацетатного буфера с pH 5.0 и 70% ацетонитрила, со скоростью потока 0,5 мл/мин. Детекритирование проводили на УФ-детекторе при длине волны 280 нм. При этих условиях время удержания препарата 15 минут. Чувствительность 0,5 мкг/мл. Фармакокинетические параметры рассчитывались методом статистических моментов.

Фармакокинетические параметры действующего компонента при введении ядра таблеток и таблеток, покрытых оболочкой, представлены в сравнении с фармакокинетическими показателями, полученными при введении субстанции (табл.1, 2).

При введении внутрь (30 мг/кг) соединение I обнаруживается в крови кроликов с 30-й мин, повышение концентрации происходит быстро и к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,288 мкг/мл. Ко 2-му часу концентрация препарата быстро снижается до 0,1824 мкг/мл и удерживается на этом уровне до 4-го часа. Затем происходит плавное снижение концентрации препарата к 8-му часу. После 8-го часа соединение I в крови кроликов не обнаруживается. Величина AUC при введении субстанции составляет 1,684 мкг/(мл·час).

Фармакокинетическая кривая при введении ядра таблеток (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) не имеет существенных отличий от фармакокинетической кривой при введении субстанции. Всасывание ядра происходит быстро и к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,264 мкг/мл, более низкая, чем при введении субстанции. Затем концентрация соединения I в крови кроликов плавно снижается к 8-му часу. И с 8-го часа препарат в крови кроликов не определяется. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=1,148 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность ядра таблеток по отношению к раствору субстанции составляет 68%.

При введении таблеток с покрытием МДП (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) повышение концентрации начинается с 30-й мин и к 1-му часу достигает максимального значения 0,176 мкг/мл, что существенно ниже максимальной концентрации субстанции. Затем концентрация плавно понижается к 4-му часу до 0,078 мкг/мл. Однако с 4-го часа фармакокинетическая кривая имеет плато и к 8-му часу препарат еще определяется в концентрации 0,066 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=0,8754 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток соединения I с покрытием МДП по отношению к субстанции составляет 52%.

Изучение фармакокинетической кривой при введении таблеток соединения I с сухим покрытием (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) позволило сделать вывод, что повышение концентрации препарата в крови кроликов начинается с 30-й мин, к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,159 мкг/мл, ко 2-му часу содержание соединения I снижается до 0,101 мкг/мл, а затем к 8-му часу происходит более плавное снижение концентрации препарата. На 8-м часу соединение I в крови еще обнаруживается в концентрации 0,024 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=0,852 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток с сухим покрытием по отношению к субстанции составляет 50%.

При введении таблеток соединения I с суспензионным покрытием (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) препарат всасывается медленнее и достигает максимальной концентрации только ко 2-му часу. Максимальная концентрация имеет наименьшее значение 0,156 мкг/мл. Затем содержание в крови кроликов плавно уменьшается. К 8-му часу препарат в крови еще определяется в концентрации 0,021 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=0,9015 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток соединения I с суспензионным покрытием по отношению к субстанции составляет 53%.

При введении таблеток с пленочным покрытием (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) препарат быстро всасывается и к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,333 мкг/мл. Затем концентрация соединения I снижается ко 2-му часу до 0,22 мкг/мл и более плавно происходит понижение концентрации препарата до 8-го часа. К 8-му часу препарат еще определяется в крови кроликов в концентрации 0,057 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=1,474 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток соединения I с пленочным покрытием по отношению к субстанции составляет 87%.

Таким образом были оценены основные фармакокинетические параметры при введении пероральных лекарственных форм (табл.1) и биодоступность таблетированных лекарственных форм по отношению к субстанции (табл.2) в дозах, эквивалентных дозе субстанции 30 мг/кг. Периоды полувыведения при введении таблетированных лекарственных форм значительно не отличаются друг от друга. Ненамного больше значение T_1/2 у таблеток с напрессованными покрытиями. Также у данных таблеток выше значения клиренса и кажущегося объема распределения. Кроме того, было обнаружено, что при введении таблеток, покрытых оболочкой, препарат циркулирует в крови дольше. Таблетки соединения I с покрытием МДП обеспечивают поддержание концентрации препарата в крови к 8-му часу на наиболее высоком уровне. Наибольшую биодоступность имеют таблетки с пленочным покрытием, а время достижения максимальной концентрации у данного вида таблеток минимальное. Наименьшей биодоступностью обладают таблетки с сухим покрытием.

При проведении биофармацевтического анализа установлено, что разрабатываемые лекарственные формы являются биоэквивалентными по отношению к субстанции и не препятствуют высвобождению и всасыванию лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте.

Среди изучаемых таблетированных лекарственных форм соединения I наиболее эффективной являются таблетки с пленочным покрытием.

Фармакологические свойства композиции

Лекарственная терапия больных с WPW-синдромом направлена на подавления проведения через ДПП. Блокирование импульса на одном из участков петли повторного входа волны возбуждения препятствует развитию осложнений WPW-синдрома - приступов реципрокной тахиаритмии. Увеличение эффективного рефрактерного периода одного из звеньев цепи циркуляции импульса также приводит к предупреждению и купированию подобных осложнений (Bavernfeind P.A., Wyndham C.R., Dhyngra R.C. et al. Serial testing of multiple drugs in patients with atrioventricular nodal reentrant paroxysmal tachycardia. // Circulation. - 1980. - v.62. - p.1341-1348.). Поэтому необходимо изучение электрофизиологических эффектов препаратов и механизмов их действия при WPW-синдроме.

Все исследования проводились в Волгоградском кардиологическом центре в рамках II этапа клинических испытаний (согласно постановлению Фармкомитета МЗ РФ (протокол №6 от 29.03.92 г.) «Разрешение расширенных клинических испытаний»). Подбор больных и методов исследования осуществлялся в соответствии с результатами 1 этапа клинических испытаний и задачами, поставленными Фармкомитетом МЗ РФ. При остром тестировании препаратов регистрация ЭКГ и ЧПЭГ проводилась до, в процессе и после введения (непрерывно в течение 15 минут, затем на 20, 25, 30, 45 и 60 минутах).

Соединение I вводилось в/в в диапазоне доз 200-400 мг за 1-5 мин. Препарат сравнения новокаинамид - 1000-1500 мг со скоростью 50 мг/мин.

I. Влияние соединения I на электрофизиологические показатели сердца

1. Электрокардиографические методы.

Регистрация ЭКГ проводилась на трехканальном самописце FX-236 фирмы «Fucuda Denshi» в 12 общепринятых отведениях при усилении сигнала 1 мВ = 10 мм.

Для изучения влияния соединения I и препарата сравнения на проводящую систему сердца сравнивали продолжительность интервалов PQ, QT, RR и комплекса QRS до и после введения препарата у 33 больных.

Соединение I вводили в диапазоне доз 200-400 мг/кг.

В таблице 3 представлены результаты, полученные при введении в дозе 300 мг/кг внутривенно. В диапазоне доз 200-400 мг/кг получен позитивный дозозависимый эффект.

Большее или меньшее участие ДПП в проведении импульса к желудочкам зависит от длительности эффективного рефракторного периода (ЭРП) в ДПП и в АВ узле и скорости проведения импульса в этих структурах. Поэтому одним из критериев эффективности препаратов у больных с синдромом WPW является увеличение эффективного рефракторного периода. Косвенно о способности влиять на ЭРП свидетельствует увеличение интервала QT на ЭКГ.

Соединение I в позитивной дозозависимости с высокой степенью достоверности удлиняло продолжительность интервала QT в дозе 300 мг/кг (внутривенно) в среднем на 15,90%.

Кроме того, соединение I вызывало снижение ЧСС (достоверно удлиняло продолжительность кардиоцикла (RR) на 14,53%), что уменьшает вероятность развития суправентрикулярных тахикардий.

Соединение I незначительно изменяет продолжительность интервала PQ, ширину комплекса QRS. Прогностическое значение изменения комплекса QRS при WPW-синдроме связано с тем, что степень расширения QRS зависит от того, какая доля миокарда, желудочков возбуждается через ДП.

Величины RR, PQ и QT после введения новокаинамида изменились незначительно.

При проведении сравнительного анализа изменений показателей ЭКГ соединения I и новокаинамида показано, что по степени воздействия на величину продолжительности кардиоцикла (RR), интервала QT, соединение I выраженно превосходило новокаинамид (табл.3).

Таким образом, по результатам исследования соединение I угнетает проводимость и увеличивает продолжительность сердечного цикла, превосходя препарат сравнения новокаинамид.

2. Для изучения функции проводящей системы сердца используется чреспищеводное электрофизиологическое исследование (ЧПЭФИ) сердца.

При проведении чреспищеводных электрофизиологических исследований проводилась одновременная регистрация ЭКГ и чреспищеводной электрограммы (ЧПЭГ). Стерильный электрод ПЭДСП-2 через нос после местной анестезии 2% раствором лидокаина вводился на глубину 45 см. Один из наружных его контактов подключался к кабелю грудного отведения V₂, после чего регистрировалась ЧПЭГ. Под контролем ЧПЭГ по регистрации зубца Р с наибольшей положительной амплитудой определялась оптимальная для проведения исследования локализация электрода. Регистрация ЭКГ и ЧПЭГ проводилась на трехканальном самописце FX-236 фирмы «Fucuda Denshi». Исследования проводились с использованием кардиостимулятора УЭКС «Восток». При остром тестировании препаратов регистрация ЭКГ и ЧПЭГ проводилась до, в процессе и после введения (непрерывно в течение 15 минут, затем на 20, 25, 30, 45 и 60 минутах). Соединение I вводилось в/в в диапазоне доз 200-400 мг за 1-5 мин. Новокаинамид - 1000-1500 мг со скоростью 50 мг/мин.

Учащающая ЧПЭС проводилась с частотой 100, 120, 140, 160 импульсов в минуту. Длительность периода стимуляции 30 секунд. После прекращения периода стимуляции проводится измерение постстимуляционной паузы.

Регистрировали основные показатели ЧПЭГ: интервалы RP', P'R, RR.

А. Изучение влияния соединения I на функцию атриовентрикулярного узла, левого предсердия.

Определение антеградной проводимости AB-узла (по атриовентрикулярному узлу из предсердия в желудочки) изучали с помощью кардиостимуляции. Кардиостимуляцию начинали с частоты, на 10 ударов в минуту превышающей частоту спонтанного ритма. Постепенно увеличивая, навязывают ритм до появления периодики Самойлова-Венкебаха. Точкой Венкебаха считали минимальную частоту стимуляции, обеспечивающую нарушение антеградной проводимости 1:1.

При помощи программированной ЧПЭС определяли ЭРП АВ узла и левого предсердия (ЛП). При проведении программированной ЧПЭС изменяется (уменьшается) интервал сцепления спонтанного ритма с электростимулом. ЭРП AB-узла считается наиболее продолжительный интервал сцепления, при котором после нанесения электростимула не возникало деполяризации желудочков через AB-узел. ЭРП ЛП считается наиболее продолжительный интервал сцепления, при котором после нанесения электростимула не возникало деполяризации предсердий.

При введении соединения I в диапазоне доз 200-400 мг/кг получен позитивный дозозависимый эффект. В таблице 4 представлены результаты, полученные при введении в дозе 300 мг/кг внутривенно.

Антеградная проводимость АВ узла уменьшилась у 24 пациентов на 6-38 импульсов в минуту, у остальных не изменилась (6 человек). В среднем достоверно уменьшилась на 17,8 импульсов в минуту, что составляет 10,5%.

Эффективный рефракторный период АВ узла увеличился у 23 пациентов на 10-70 мс, у остальных не изменился (7 человек). В среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 9,8%.

Эффективный рефракторный период левого предсердия увеличился у 24 пациентов на 10-60 мс, у остальных не изменился (6 человек). В среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 10%.

Таким образом, соединение I в диапазоне доз 200-400 мг/кг уменьшает антеградную проводимость АВ узла, увеличивает ЭРП АВУ и левого предсердия.

Изучение влияния новокаинамида на функцию атриовентрикулярного узла левого предсердия проведено в диапазоне доз 1000-1500 мг/кг. Получен позитивный дозозависимый эффект. Результаты исследования в дозе 1200 мг/кг представлены в таблице 4.

Антеградная проводимость АВ узла уменьшилась у 13 пациентов на 10-38 импульсов в минуту, уменьшилась у 8 на 10-26 в минуту, у остальных не изменилась. В среднем уменьшилась на 9,7 импульсов в минуту, что составляет 5,4%.

Эффективный рефракторный период АВ узла в среднем увеличился на 10,5 мс, что составляет 4%. Эффективный рефракторный период левого предсердия увеличился в среднем 14 мс, что составляет 5,1%.

При проведении сравнительного анализа изменений электрофизиологических показателей при введении изучаемых препаратов показано, что соединение I превосходило новокаинамид по всем показателям (табл.4).

Б. У больных с синдромом WPW электрофизиологические исследования проводились для подтверждения диагноза, диагностики локализация ДПП, их электрофизиологических свойств, вовлечения ДПП в круг реципрокной тахикардии, реакции на фармакологические средства.

Критерии эффективности препаратов у больных с синдромом WPW: увеличение эффективного рефракторного периода АВУ и/или ДПП; невозможность индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией; эффективность протекторного эффекта (оценивается по невозможности индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией при предварительном профилактическом введении изучаемого препарата); уменьшение зоны тахикардии на 50% и более; увеличение ЭРП ЛП (поскольку этот параметр имеет принципиальное значение при таком осложнении WPW-синдрома, как приступы фибрилляций предсердий).

Влияние соединения I на электрофизиологические параметры миокарда изучено у 14 больных с синдромом WPW. Антеградная проводимость ДПП определялась по минимальной частоте стимуляции, обеспечивающей антеградную блокаду ДПП. На ЭКГ наблюдались скачкообразное увеличение интервала «электрический стимул - R» и исчезновение признаков предвозбуждения желудочков. Изучены ЭРП ДПП, зона тахикардии. Во время приступов ортодромной АВ реципрокной тахикардии (ПОАВРТ) и антидромной АВ реципрокной тахикардии (ПААВРТ) на ЧПЭГ определялись интервалы RP', P'R, продолжительность кардиоцикла (RR) и ЧСС. По последнему кардиоциклу тахикардии на ЧПЭГ определяли электрофизиологический механизм восстановления синусового ритма. Вышеперечисленные показатели определялись до и после введения ААП.

Средние величины до и после приема соединения I (300 мг/кг) и препарата сравнения (1200 мг/кг) представлены в табл.5.

Антеградная проводимость ДПП и ЭРП ДПП до и после введения соединения I изучена у 9 больных с манифестирующей и латентной формой синдрома WPW. Под воздействием соединения I проводимость ДПП уменьшалась у всех пациентов на 12-30 импульсов в минуту, в среднем на 17.2 импульса в минуту (10, 33%), а ЭРП ДПП увеличился у всех больных на 10-80 мс, в среднем - на 35 мс (11.32%), разница статистически достоверна (табл.5). Следует отметить, что длительность ЭРП ДПП значительно превышала критический показатель 270 мс, при котором по данным литературы (Klein G.J. et al. Surgery for tachycardia: indications and electrophysiologic assessment // Circulation. - 1987. - Vol.75. - Suppl. - Pt.II. - p.111-189) резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW.

Зона тахикардии под воздействием соединения I существенно уменьшилась у всех 12 больных с приступами АВ реципрокной тахикардии (ПАВРТ), из них у 9 - до 0 мс, у 3 - на 60-80 мс и составила у 2 больных 10 мс и у 1 - 50 мс. В среднем - на 62,4 мс (на 87,89%), разница статистически достоверна.

При проведении ЧПЭГ наблюдалось увеличение продолжительности кардиоцикла (интервал RR), интервалов RP', P'R (табл.5). Интервал RR у больных с ПАВРТ увеличивался на 30-80 мс, в среднем на 48,3 мс (на 15,58%). Различия статистически значимы. При этом длительность интервала RR значительно превышала критический показатель 220 мс, при котором по данным литературы резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW (Klein G.J. et al. Surgery for tachycardia: indications and electrophysiologic assessment // Circulation. - 1987. - Vol.75. - Suppl. - Pt.II. - p.111-189).

Интервал RP' увеличивался на 10-50 мс, в среднем на 21,6 мс (на 16,4%), интервал P'R увеличивался на 10-60 мс, в среднем на 26 мс (на 17,31%). Различия статистически достоверны.

Синусовый ритм после введения соединения I восстановился у 6 из 9 больных с ПОАВРТ. У троих пациентов восстановление синусового ритма явилось результатом блокады импульса на антеградном участке петли повторного входа волны возбуждения (AB-узел). При этом на ЧПЭГ после последнего комплекса QRS тахикардии зафиксирован ретроградный зубец P', после которого следовала пауза и возобновлялся синусовый ритм (показатель P'R).

У остальных 3 больных ПОАВРТ купированы в результате блокады импульса на ретроградном участке после повторного входа волны возбуждения (ДПП). При этом на ЧПЭГ после последнего комплекса QRS отсутствовал ретроградный зубец P', следовала пауза и возобновлялся синусовый ритм (показатель RP').

У больного с ПААВРТ синусовый ритм восстановлен в результате блокады импульса на антеградном участке петли повторного входа волны возбуждения. При этом у больных с ПААВРТ при блокаде импульса на антеградном участке петли повторного входа волны возбуждения (ДПП) на ЧПЭГ после последнего комплекса QRS тахикардии фиксируется ретроградный зубец P', после которого следует пауза, а затем возобновлялся синусовый ритм (показатель P'R).

Как видно из представленных данных, соединение I у больных с синдромом WPW замедляло проводимость и увеличивало ЭРП ДПП. Во время ПАВРТ замедляло проводимость как в АВ узле, так и в ДПП. Копирующий эффект в ряде случаев обусловлен блокадой импульса в АВ узле, в ряде случаев - в ДПП.

Новокаинамид вводился 14 больным с синдромом WPW. Из них у 10 наблюдались ПОАВРТ, у 1 - ПААВРТ, у 3 - ПФП.

У всех пациентов после введения новокаинамида наблюдалось снижение антеградной проводимости ДПП (на 10-80 импульсов в минуту) и увеличение ЭРП ДПП (на 10-190 мс). У 2 больных развилась полная антеградная блокада ДПП с исчезновением признаков предвозбуждения желудочков на ЭКГ. В среднем антеградная проводимость ДПП снизилась на 23.9 импульсов в минуту (на 13,95%). ЭРП ДПП увеличился на 117.5 мс (37,4%).

Зона тахикардии после введения новокаинамида уменьшилась у 10 из 11 больных с ПАВРТ. Из них у 3 пациентов зона тахикардии уменьшилась до 0 мс, у 2 - до 10 мс с сохранением возбудимости индуцирования ПАВРТ. У одной больной с латентной формой синдрома WPW и ПОАВРТ после введения препарата наблюдалось расширение зоны тахикардии с 10 до 240 мс. В среднем зона тахикардии уменьшилась на 56.7 мс.

Продолжительность кардиоцикла после введения новокаинамида увеличилась у всех больных с ПАВРТ на 25-60 мс, в среднем на 37.2 мс (11.76%). Увеличение интервала RR произошло за счет замедления проводимости на ретроградном участке петли повторного входа импульса ДПП при неизменной проводимости на антеградном ее участке - АВ узле. Интервал RP' увеличился у всех больных на 30-50 мс, в среднем - на 37 мс. Интервал P'R практически не изменился.

Купирующий эффект новокаинамида при ПОАВРТ был обусловлен блокадой импульса на ретроградном участке петли циркуляции волны возбуждения (ДПП).

При проведении сравнительного анализа (табл.4) было показано, что по степени уменьшения зоны тахикардии соединение I с достоверной разницей превосходило новокаинамид, что объясняет его больший протекторный эффект у больных с ПОАВРТ. Это обусловлено тем, что соединение I в отличие от новокаинамида увеличивает и ЭРП АВ узла и ЭРП ДПП, замедляет проводимость и в АВ соединении, и в ДПП. Новокаинамид воздействовал в большей степени на ДПП, что в ряде случаев приводило к увеличению зоны тахикардии, что считается плохим прогностическим признаком (Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение). Руководство для врачей. - СПб.: ИКФ «Фолиант». - 1999. - 640 с.).

По степени уменьшения частоты тахикардитического ритма и увеличения продолжительности кардиоцикла соединение I незначительно превосходило новокаинамид, однако разница недостоверна.

По степени замедления проводимости на антеградном участке (P'R) повторного входа импульса (АВ узел) у больных с ПОАВРТ соединение I с достоверной разницей превосходило новокаинамид.

По степени снижения антеградной проводимости ДПП соединение I не уступало новокаинамиду.

Соединение I замедляло проводимость на ретроградном участке петли повторного входа импульса (показатель RP') у больных с ПОАВРТ, но уступало новокаинамиду.

Копирующий эффект соединения I при приступах АВ реципрокной тахикардии был обусловлен развитием блокады проведения на уровне АВ узла или ДПП, в то время как купирующий эффект новокаинамида был обусловлен его воздействием только на ДПП.

II. Противоаритмическая активность соединения I при узловых реципрокных тахикардиях на фоне врожденных аномалий проводящей системы сердца.

Соединение I эффективно при осложнении WPW-синдрома - узловых реципрокных тахикардиях на фоне врожденных аномалий проводящей системы сердца.

С синдромом WPW обследован 21 больной. У 13 больных выявлена манифестирующая форма синдрома WPW, у 7 - скрытая форма, у 1 - латентная форма синдрома WPW. Количество приступов тахикардии варьировало от 1 приступа в год до непрерывного рецидивирующего течения (сотни нестойких приступов тахикардии в сутки). У 16 больных наблюдались приступы ортодромной АВ реципрокной тахикардии (ПОАВРТ), у 2 - приступы антидромной АВ реципрокной тахикардии (ПААВРТ), у 1 - сочетание ПААВРТ и приступов фибрилляции предсердий, у 2 - приступы фибрилляции предсердий с предвозбуждением желудочков.

В результате проведенного исследования установлено, что соединение I в дозе 200, 300 и 400 мг (внутривенно струйно) оказывало выраженное противоаритмическое действие при пароксизмальных А-В узловых реципрокных тахиаритмиях у больных с синдромом WPW.

Соединение I вводилось 14 больным с устойчивыми формами индуцированных тахиаритмий. Из 9 больных с индуцированными ПОАВРТ синусовый ритм восстановился у 6 человек (66,7%), урежение частоты ритма тахикардии - у 8 человек (88,9%), протекторный эффект - у 7 человек (77,8%).

Соединение I вводилось 4 больным с приступами ФП. Синусовый ритм восстановился у 2 человек, у 1 - исчезновение признаков предвозбуждения желудочков на ЭКГ и урежение ЧСС.

Препаратом сравнения являлся новокаинамид, который вводился в дозе 1200 мг 10 больных с индуцированными ПОАВРТ, 3 - при индуцированных ПФП, 1 - со спонтанным ПААВРТ.

У больных с ПОАВРТ соединение I по купирующему эффекту незначительно уступало новокаинамиду. По протекторному действию превосходило препарат сравнения.

У больного с ПААВРТ новокаинамид и новое производное ИМБИ были одинаково эффективны.

У больных с приступами ФП соединение I не уступало по эффективности новокаинамиду. При этом в отличие от новокаинамида соединение I не проявляло аритмогенного эффекта.

После обобщения исследований у больных (всего 37 больных) с нарушениями ритма на фоне синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW), проведенных еще в 3 клиниках (на кафедре клинической фармакологии ВолГМУ, на кафедре клинической фармакологии Кубанской медицинской академии, в Мордовском гос. Унивеситете), было показано, что при нарушениях ритма сердца (пароксизмальных А-В узловых реципрокных тахиаритмиях) у больных с синдромом WPW соединение I (300 мг внутривенно струйно) по эффективности соответствует новокаинамиду (1200 мг, внутривенно струйно) (табл.6) и не оказывает аритмогенного действия.

Аналогичные результаты получены для соединения I в дозе 200 и 400 мг/кг.

Таким образом, анализ результатов, полученных при клинических испытаниях, показал, что соединение I оказывает выраженное протекторное действие при синдроме WPW; соединение активно при осложнениях WPW-синдрома - комбинированных аритмиях. Эффективность обусловлена развитием блокады проведения на уровне АВ узла или ДПП.

III. Заключение

Итак, по результатам исследования ЭКГ соединение I (в диапазоне доз 200-400 мг, внутривенно) угнетает проводимость и увеличивает продолжительность сердечного цикла, превосходя препарат сравнения новокаинамид. Соединение I уменьшает антеградную проводимость как АВ узла, так и ДПП, увеличивает ЭРП АВУ, ДПП и ЛП. Анализ результатов, полученных при клинических испытаниях, показал, что соединение I активно при комбинированных аритмиях на фоне синдрома WPW. Купирующий эффект соединение I в отличие от новокаинамида у больных с синдромом WPW в ряде случаев обусловлен блокадой импульса в АВ узле, в ряде случаев - в ДПП. Купирующий эффект новокаинамида при ПОАВРТ был обусловлен блокадой импульса на ретроградном участке петли циркуляции волны возбуждения (ДПП).

Соединение I у больных с синдромом предвозбуждения имеет ряд следующих преимуществ перед новокаинамидом - препаратом выбора при WPW-синдроме.

Во-первых, консервативная терапия WPW-синдрома проводится препаратами, которые непосредственно модифицируют проведение по АВУ и/или подавляющие проведение через ДПП. Большее или меньшее участие ДПП в проведении импульса к желудочкам зависит от длительности эффективного рефрактерного периода (ЭРП) в ДПП и в АВ узле и скорости проведения импульса в этих структурах. Поэтому одним из критериев эффективности препаратов у больных с синдромом WPW является увеличение эффективного рефрактерного периода, снижение антеградной проводимости АВУ и ДПП. Во-вторых, критерием эффективности препарата при WPW-синдроме является способность предотвращать вероятность развития суправентрикуляных тахикардий.

Доказательством эффективности соединения I служит:

- Косвенно о способности влиять на ЭРП свидетельствует позитивное дозозависимое увеличение интервала QT на ЭКГ. Так, соединение I в дозе 300 мг (внутривенно) с высокой степенью достоверности удлиняло продолжительность интервала QT в среднем на 15,90% по отношению к исходу, что в 2.4 раза превосходит эффект новокаинамида.

- Антеградная проводимость АВ узла в среднем достоверно уменьшилась на 17,8 импульсов в минуту, что составляет 10,5% и почти в 2 раза превышает эффект новокаинамида (5,4%).

- Эффективный рефракторный период АВ узла в среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 9,8% и в 1.9 раза превышает эффект новокаинамида (5,1%).

- Антеградная проводимость ДПП уменьшалась в среднем на 17.2 импульса в минуту (10, 33%) подобно новокаинамиду.

- ЭРП ДПП статистически достоверно увеличился в среднем на 35 мс (11.32%). Следует отметить, что длительность ЭРП ДПП значительно превышала критический показатель 270 мс, при котором по данным литературы резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW.

- При проведении ЧПЭГ наблюдалось увеличение продолжительности кардиоцикла (интервал RR), интервалов RP', P'R (табл.5.). Интервал RR у больных с ПАВРТ увеличивался на 30-80 мс, в среднем на 48,3 мс (на 15,58%), незначительно превосходя новокаинамид. При этом длительность интервала RR значительно превышала критический показатель 220 мс, при котором по данным литературы резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW.

- Интервал RP' увеличивался на 10-50 мс, в среднем на 21,6 мс (на 16,4%), интервал P'R увеличивался на 10-60 мс, в среднем на 26 мс (на 17,31%), что свидетельствует о блокаде проведения не только на антеградном, но и на ретроградном пути проведения. Различия статистически достоверны. По степени замедления проводимости на антеградном участке (P'R) повторного входа импульса (АВ узел) у больных с ПОАВРТ соединение I с достоверной разницей превосходило новокаинамид. Соединение I замедляло проводимость на ретроградном участке петли повторного входа импульса (показатель RP') у больных с ПОАВРТ, но уступало новокаинамиду.

- Соединение I вызывало снижение ЧСС (достоверно удлиняло продолжительность кардиоцикла (RR) на 14,53% по отношению к исходу) в отличие от новокаинамида, который этот показатель практически не изменял (0,76%).

- увеличение ЭРП ЛП (поскольку одним из осложнений WPW синдрома являются приступы фибрилляций предсердий). Эффективный рефракторный период левого предсердия в среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 10% и почти в 2 раза превышает эффект новокаинамида (5,1%).

- Зона тахикардии под воздействием соединения I существенно уменьшилась в среднем на 62,4 мс (на 87,89%), разница статистически достоверна. Соединение превосходит на 15.57% новокаинамид. По степени уменьшения зоны тахикардии соединение I с достоверной разницей превосходило новокаинамид, что объясняет его больший протекторный эффект у больных с ПОАВРТ. Это обусловлено тем, что соединение I в отличие от новокаинамида увеличивает и ЭРП АВ узла и ЭРП ДПП, замедляет проводимость и в АВ соединении, и в ДПП. Новокаинамид воздействовал в большей степени на ДПП, что в ряде случаев приводило к увеличению зоны тахикардии, что считается плохим прогностическим признаком.

- По степени уменьшения частоты тахикардитического ритма и увеличения продолжительности кардиоцикла соединение I незначительно превосходило новокаинамид.

- Невозможность индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией; эффективность протекторного эффекта (оценивается по невозможности индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией при предварительном профилактическом введении изучаемого препарата). Соединение I вводилось у больных с устойчивыми формами индуцированных ПОАВРТ, синусовый ритм восстановился у 66,7%, урежение частоты ритма тахикардии - у 88,9%, протекторный эффект - у 77,8%; с приступами ФП наблюдалось исчезновение признаков предвозбуждения желудочков на ЭКГ и урежение ЧСС.