КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ ГИДРОХЛОРИДА (-)-(1R,2R)-3-(3-ДИМЕТИЛАМИНО-1-ЭТИЛ-2-МЕТИЛПРОПИЛ)ФЕНОЛА

Настоящее изобретение относится к твердым кристаллическим модификациям гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, способам их получения, способам их применения, к применению в качестве анальгетиков, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Лечение состояний, связанных с болью, представляет важную медицинскую проблему. В настоящее время во всем мире существует необходимость создания дополнительных методов лечения боли. Настоятельная необходимость в разработке таких методов целенаправленного лечения боли с учетом органа мишени, которые подходят для пациента и являются успешным и достаточным лечением боли у пациента, подтверждается значительным количеством научных работ, появляющихся на протяжении ряда лет, а также и в последнее время в области исследования анальгетиков или как результат фундаментальных исследований, посвященных ноцицепции (восприятию и передаче боли).

Основная цель настоящего изобретения заключается в обнаружении новых твердых модификаций гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которые можно использовать для лечения боли.

В патентах США 6248737 и 6344558, а также в европейском патенте ЕР 693475 В1 описано соединение - гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметил-амино-1-этил-2-метилпропил)фенола и его синтез (пример 25). Как подтверждается данными рентгеновской дифракции, 1R,2R-конфигурация, приведенная на схеме, иллюстрирующей структуру соединения, которое получено согласно примеру 25, является верной, хотя в патенте США 6248737 сообщается о конфигурации (-)-(1R,2S), а в патенте США 6344558 и в европейском патенте ЕР 693475 В1 - о конфигурации (-)-(1S,2S).

Неожиданно было обнаружено, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола может быть получен с хорошей воспроизводимостью в виде двух различных кристаллических модификаций. Настоящее изобретение позволяет получить новую модификацию (модификация А) гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которая отличается от уже известной модификации (модификация В), получаемой в соответствии с методикой, описанной в примере 25 патента США 6248737 и в патенте США 6344558, а также в европейском патенте ЕР 693475 B1a. Эта новая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола очень стабильна при температуре окружающей среды и таким образом ее можно использовать для получения фармацевтических композиций.

Новая кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола может быть идентифицирована по данным порошковой рентгеновской дифракции. Характеристики пиков согласно спектру порошковой рентгеновской дифракции приведены в таблице 1.

Наиболее важные линии спектра дифракции (значения угла 2-тета), выраженные в показателях интенсивности, которые характерны для модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, характеризуются одним значением или комбинацией значений, полученных порошковой рентгеновской дифракцией при измерении с использованием Cu K_α-излучения при температуре окружающей среды, и составляют 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 и 25,5±0,2.

Для того чтобы отличить кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола от модификации В, наиболее эффективно использовать характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме, т.е., например, линии с достаточной интенсивностью при значениях углов 2-тета, при этом в случае модификации В линии со значительной интенсивностью отсутствуют. Такие характеристические линии порошковой рентгеновской дифрактограммы (значения углов 2-тета) для модификации А в спектре порошковой рентгеновской дифракции при измерении с использованием Cu K_α-излучения при температуре окружающей среды представляют собой следующее: 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.

Другой метод, позволяющий идентифицировать кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, представляет собой ИК-спектроскопию. Характеристики полос для ИК-спектра модификации А по сравнению с модификацией В приведены в таблице 2.

Для кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в ИК-спектре характеристической является комбинация следующих ИК-полос: 3180±4 см^-1, 2970±4 см^-1, 2695±4 см^-1, 2115±4 см^-1, 1698±4 см^-1, 1462±4 см^-1, 1032±4 см^-1 и/или 972±4 см^-1.

Для идентификации кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола также могут быть использованы характеристики, полученные методом рамановской микроскопии, в особенности, в интервале от 800 см^-1 до 200 см^-1.

Анализ кристаллической структуры модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола свидетельствует о наличии моноклинных кристаллов со следующими параметрами элементарной ячейки (длина стороны и угол):

а: 7,11 Å

b: 11,62 Å

с: 17,43 Å

β: 95,0°.

Элементарная ячейка кристалла кристаллической модификации А имеет объем, составляющий 1434±5 ų и величину рассчитанной плотности, составляющую 1,20±0,01 г/см³.

Настоящее изобретение также относится к способам получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола.

Для осуществления способа используют кристаллическую модификацию В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которую получают в соответствии с патентом США 6248737 или в соответствии с патентом США 6344558 или в соответствии с европейским патентом 693475 В1, включено в текст настоящей заявки в качестве ссылки.

В соответствии с одним из вариантов осуществления способа получение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А проводят посредством растворения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола - кристаллической модификации В - в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, необязательно с последующим фильтрованием, с выдержкой раствора для кристаллизации и выделением кристаллов гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, предпочтительно с повторным фильтрованием.

В том случае, когда используют ацетон или ацетонитрил, при осуществлении способа предпочтительно поддерживают температуру ниже +40°С, более предпочтительно ниже +25°С, в особенности после фильтрования. Кроме того, предпочтительно при осуществлении способа растворять гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в растворителе в количестве от 5 мг до 1 мг, более предпочтительно от 2,5 мг до 1,4 мг, в особенности от 2,0 мг до 1,4 мг на мл растворителя.

Использование изопропанола является предпочтительным в том случае, когда доступны затравочные кристаллы гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А. Используемый изопропанол предпочтительно содержит воду, приблизительно 0,5% по объему. Растворение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в изопропаноле осуществляют при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 65°С, но не превышая 80°С. После полного растворения нагрев прекращают и добавляют затравочные кристаллы во время первой фазы охлаждения. После этого полученную смесь охлаждают до температуры ≤15°С, предпочтительно ≤10°С и в особенности до температуры ≤5°С.

Необязательно возможно удалять растворитель посредством упаривания, предпочтительно в испарителе при пониженном давлении. Предпочтительно объем раствора, оставшийся после упаривания, составляет не менее чем 20% объема, имевшегося в начале процесса. Также возможно необязательно добавлять активированный уголь к первоначально полученному раствору.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, полученный описанным выше способом, повторно растворяют в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, предпочтительно в растворителе, который уже использовали на первой стадии, необязательно отфильтровывают для того, чтобы удалить нерастворимый остаток, и необязательно после уменьшения количества растворителя в результате упаривания оставляют для кристаллизации.

Предпочтительно на последней стадии кристаллизации температуру поддерживают в диапазоне ≤15°С, более предпочтительно ≤10°С и в особенности ≤5°С.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А получают в твердом состоянии посредством охлаждения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в течение от 24 часов до 168 часов до температуры от -4°С до -80°С. Предпочтительно, если при осуществлении способа температура охлаждения составляет от -10°С до -60°С, предпочтительно от -15°С до -50°С, в особенности, от -25°С до -40°С, и охлаждение проводят в течение времени от 24 часов до 120 часов, предпочтительно от 24 часов до 72 часов, в особенности от 24 часов до 48 часов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новой кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которую получают растворением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в ацетонитриле вместе с активированным углем, нагреванием полученного раствора до температуры кипения, удалением активированного угля посредством фильтрования, перемешиванием полученного раствора при температуре ниже 40°С, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола для кристаллизации в виде модификации А, с повторным растворением полученных таким образом кристаллов в ацетонитриле, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола для осуществления кристаллизации в виде модификации А.

Кристаллическая модификация А согласно настоящему изобретению обладает той же самой фармакологической активностью, как и модификация В, но является более стабильной при температуре окружающей среды. Кристаллическую модификацию А можно успешно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одну подходящую добавку и/или вспомогательное вещество.

Такие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат, в дополнение к кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, одну или более подходящую добавку и/или вспомогательное вещество, например носитель, наполнитель, растворитель, разбавитель, подкрашивающее вещество и/или связующее, такие композиции могут быть введены в виде жидкого лекарственного препарата в виде раствора для инъекций, капель или соков, в виде полутвердого лекарственного средства в виде гранул, таблеток, пеллет, пластырей, капсул, повязок или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.п., а также их используемого количества зависит от применяемого способа введения лекарственного средства - перорально, парентерально, внутривенно, интраперитонеально, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, защечно, ректально или местно, например лекарственное средство наносится на кожу, слизистую оболочку или вводится в глаза. Препараты, подходящие для местного применения, находятся в виде таблеток, пилюль с оболочкой из сахара, капсул, гранул, капель, соков и сиропов, в то время как для парентерального, местного и ингаляционного применения подходящими формами являются растворы, суспензии, легко растворимые сухие препараты, а также спреи. Модификация А в виде формы-депо, в растворенном виде или в виде пластыря, необязательно с добавлением агентов, являющихся промоторами проникновения в кожу, представляют собой подходящие препараты для чрескожного использования. Препараты для перорального введения или чрескожного введения могут быть представлены в виде препаратов с замедленным высвобождением, содержащих кристаллическую модификацию А согласно настоящему изобретению. В принципе, в состав лекарственного средства согласно настоящему изобретению могут быть добавлены другие активные вещества, известные специалисту в данной области.

Предпочтительные композиции, включающие кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола согласно настоящему изобретению, представлены в заявке РСТ, публикация WO 03/035054, включенной в тексте настоящей заявки в качестве ссылки.

Количество активного ингредиента, вводимого пациенту, варьируется в зависимости от массы тела пациента, способа введения, медицинских показаний и степени выраженности симптомов заболевания. Обычно вводят от 0,005 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению.

Предпочтительно кристаллическую модификацию А согласно настоящему изобретению используют для лечения боли или для лечения недержания мочи. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к применению кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению для лечения боли или для лечения недержания мочи.

Дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения с использованием эффективного количества кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению, направленному, в частности, на лечение боли или недержания мочи.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, однако не ограничивают его объем.

Пример 1: Основная методика получения модификации А

Основная методика рассчитана на объем 50 мл.

Поместить 1,9 г гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1, в стеклянную круглодонную колбу емкостью 50 мл, в которую помещена трехлопастная мешалка с регулятором скорости перемешивания.

Добавить 25 мл изопропанола и 0,5 % (об./об.) воды.

Перемешать со скоростью 800 об./мин.

Нагреть до 80°С.

Поддерживать эту температуру при перемешивании в течение 10 минут.

Охладить до 65°С.

Поместить 0,056 г затравочных кристаллов (среднеквадратичное значение Mean Sq. Wt. CL=58 мкм², медианное значение Median No Wt. CL=22 мкм.

Охладить до 0°С в течение 1 часа.

Отфильтровать суспензию, используя фильтрующую колонну (размер пор 5 мкм).

Высушить твердое вещество в низком вакууме до постоянного веса (приблизительно 24 часа).

Повторить эту же процедуру, используя в качестве исходного материала полученное твердое вещество.

Пример 2: Получение модификации А (1)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Полученное таким образом соединение гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (32.2 мг) - при слабом нагревании до 40°С и/или при перемешивании в ротационном смесителе в течение 30 минут - растворяют в 20 мл ацетона. После этого полученный раствор фильтруют через нейлоновый фильтрующий шприц с размером пор 0,20 мкм и затем раствор оставляют для кристаллизации при медленном испарении растворителя. Структуру кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждают данными порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 3: Получение модификации А (2)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Полученный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (32.2 мг) растворяют - если необходимо при перемешивании, например, в течение 30 минут - в 20 мл ацетона. После этого полученный раствор фильтруют через нейлоновый фильтрующий шприц в размером пор 0,20 мкм и затем раствор оставляют для кристаллизации при медленном испарении растворителя. Ни на одной стадии после растворения, включая также и стадию растворения, температуре не дают подняться выше +25°С. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 4: Получение модификации А (3)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированное таким образом соединение - 350 мг гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола растворяют в 50 мл ацетонитрила в колбе емкостью 250 мл. Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа на водяной бане при нагревании до 37°С ± 1°С. Нерастворимый остаток удаляют фильтрованием. Из прозрачного раствора удаляют 35 мл растворителя, используя роторный испаритель при давлении 70-80 мбар и температуре водяной бани, составляющей 30°С ± 1°С. Выпавшее в осадок соединение отфильтровывают в вакууме. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 5: Получение модификации А (4)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола выдерживают в течение 72 часов при -40°С. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 6: Получение модификации А (5)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (370 мг) добавляют к 40 мл ацетонитрила и 100 мг активированного угля в колбе емкостью 100 мл и нагревают до температуры кипения. Активированный уголь отфильтровывают от горячего раствора, используя бумажный фильтр и затем фильтрат концентрируют до объема приблизительно 10 мл в роторном испарителе при давлении 150±10 мбар и температуре 50°С. Полученный раствор упаривают при медленном вращении в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого раствор выдерживают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем в течение 1 часа при 4°С. Полученные кристаллы подвергают вакуумному фильтрованию через стеклянный фильтр (выход 276 мг).

Затем эти кристаллы (266 мг) растворяют при комнатной температуре в 45 мл ацетонитрила, нерастворимый остаток удаляют фильтрацией и раствор помещают в роторный испаритель на 1,5 часа при температуре 35-40°С и атмосферном давлении. Затем раствор концентрируют при температуре 50°С и давлении 150±10 мбар до объема, составляющего приблизительно 10 мл, после чего подвергают медленному вращению в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого колбу выдерживают в течение 12 часов при 4°С.

Образовавшийся осадок подвергают вакуумному фильтрованию через стеклянный фильтр и высушивают на воздухе.

Выход: 151 мг (40,8% от теоретического по отношению к выделенному веществу).

Пример 7: Получение модификации В (1)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 8: Получение модификации В (2)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 1-5, размалывают в течение по меньшей мере 20 минут. Затем его подвергают нагреву в термошкафу при 130°С в течение 80 минут. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 9: Получение модификации В (3)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 1-5, подвергают криогенной обработке в течение по меньшей мере 15 минут. Затем его выдерживают при 125°С в приборе для термогравиметрического анализа (ТГА) в течение 30 минут. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 10: регистрация спектров порошковой рентгеновской дифракции модификаций А(1) и В(1)

Данные анализа методом порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием трансмиссионного порошкового дифрактометра «STOE Stadi P Transmission Powder Diffractometer», снабженного изогнутым германиевым монохроматором и чувствительным датчиком линейных перемещений. Очень тщательно измельченные порошки получают в виде плоских образцов. В качестве источника излучения используют медную рентгеновскую трубку с монохромным Cu Kα₁ (λ=1,54051 Å) излучением, напряжение 50 кВ и ток 30 мА. Измерения проводят при углах 2θ в области 5°-40°. Величина шага для углов 2-тета составляла 0,02 градуса. Данные получены при температуре 23±1°.

Полученные данные приведены в таблице 1.

Пример 11: ИК-спектры модификаций А и В

ИК-спектры снимают на ИК-спектрофотометре с Фурье преобразованием «Nicolet model 860», снабженном источником излучения, Ge/KBr-светоделителем и детектором с дейтерированным триглицинсульфатом (DTGS). Для анализа образцов используются приставки для диффузного отражения «Spectra-Tech, Inc.». Каждый спектр представляет 256 сканов при спектральном разрешении 4 см^-1. Набор фоновых характеристик определяют с использованием зеркала для регулировочных работ. Затем регистрируются данные для образца при однолучевой схеме. После этого определяют характеристику спектра Log 1/R (R=отражение) сопоставлением двух наборов данных. Спектрофотометр калибруют (длина волны) с использованием полистирола во время проведения анализа.

Полученные данные приведены в таблице 2.

Пример 12: Анализ структуры монокристалла модификации А

Бесцветный кристалл гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 2-6, имеющий примерный размер 0,6×0,60×0,50 мм, размещают на держателе из стекловолокна случайным образом. Предварительное исследование и регистрацию данных осуществляют с использованием Cu K_α-излучения (1,54184 Å) на дифрактометре с каппа-гониометром, контролируемым компьютерной программой «Enraf-Nonius CAD4», который снабжен графитовым кристаллом, монохроматором падающего луча.

Параметры ячейки и ориентационную матрицу на основании полученных данных определяют с уточнением методом наименьших квадратов при использовании установочных углов с 25 отражениями в интервале 16°<θ<24°, посредством измерения с использованием метода центрирования диагоналей щели, с компьютерным контролем. Параметры моноклинной ячейки и рассчитанный объем являются следующими:

а=7,110(3), b=11,615(4), с=17,425(6) Å, β=95,00(3), V=1433,5(10) ų. Для Z=4 и молекулярной массы 257.79 рассчитанная плотность составляет 1,20 г·см^-3. Пространственная группа определена как P2₁ (номер 19).

Данные регистрируют при температуре, составляющей -103±5°С с использованием методики ω-θ-сканирования. Скорость сканирования варьируется от 4 до 20°/мин (в °). Варьирующаяся скорость сканирования позволяет быстро получить данные для интенсивных отражений, где используется высокая скорость сканирования, и позволяет получить хорошие статистические характеристики для слабых отражений, где используется низкая скорость сканирования. Получены данные до максимального значения угла 2θ, составляющего 75,11°. Интервал сканирования (в °) определяют как функцию значения угла θ, для того чтобы корректировать разделение дублета Kα. Ширину сканирования рассчитывают следующим образом:

ширина θ-сканирования = 0.8+0.140 tg θ

Расчеты для движущегося кристалла - движущегося счетчика были выполнены с использованием дополнительного сканирования на 25% выше и ниже этого диапазона. Таким образом, соотношение времени подсчета для пиков и времени подсчета для фона составляло 2:1. Апертура счетчика также регулировалась как функция угла θ. Ширина горизонтальной апертуры варьировалась от 2,4 до 2,5 мм; вертикальная апертура составляла 4,0 мм.

Полученные данные для модификации А представлены в общепринятом формате - в виде файла в формате ".cif" (формат кристаллографической информации), в котором приведены данные для полного набора внутримолекулярных расстояний (таблица 3).

Таблица 3. Файл в формате ".cif" для модификации А (расчет структуры с помощью программы SHELXL-97).

Пример 13: анализ структуры монокристалла модификации В

Бесцветный комок гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученного в соответствии с одним из примеров 7-9, имеющий примерный размер 0,44×0,40×0,35 мм, размещают на держателе из стекловолокна случайным образом. Предварительное исследование и регистрацию данных осуществляют с использованием Мо K_α-излучения (λ=0,71073 Å) на дифрактометре «Nonius KappaCCD diffractometer».

Параметры ячейки и ориентационную матрицу определяют с уточнением методом наименьших квадратов при использовании установочных углов с 6172 отражениями в интервале 5<θ<27°. Рассчитанные параметры орторомбической ячейки являются следующими: а=7,0882(3), b=11,8444(6), с=17,6708(11) Å, V=1483,6(2) ų. Для Z=4 и молекулярной массы, определенной по структурной формуле и равной 257,79, рассчитанная плотность составляет 1,15 г·см³. Значение согласно расчету методом DENZO/SCALEPACK составляет 0,68° (<1 ср., <2 плохо), что свидетельствует о среднем качестве кристалла. Пространственную группу определяют, используя программу ABSEN. В соответствии с систематическим присутствием:

h00 h=2n

0k0 k=2n

001 1=2n

и согласно уточнению с использованием метода наименьших квадратов, определена следующая пространственная группа: P2₁2₁2₁ (номер 19).

Получены данные до максимального значения угла 2θ, составляющего 55,0°, при температуре 343±1 К.

В таблице 3 приведены сравнительные данные для образцов, полученных согласно примерам 12 и 13.

Полученные данные для модификации В представлены в общепринятом формате - в виде документа в общепринятом формате ".cif" - в виде файла кристаллографической информации, приводятся данные для всех внутримолекулярных расстояний, которые указаны ниже в таблице 4.

Таблица 4: Характеристики модификации В, представленные в формате ".cif" (расчет структуры с помощью программы SHELXL97).

Пример 14: рамановские спектры модификаций А и В

Модификации А и В исследуют методом рамановской спектроскопией. Используют рамановский спектрометр «Bruker Raman FT 100». Рамановский микроскоп представляет собой микроскоп системы «Renishaw 1000 System», объектив с увеличением 20х. Большое рабочее расстояние, диодный лазер 785 нм. Рамановская спектроскопия позволяет выявить четкие отличия между модификациями А и В. Различия между спектрами двух модификаций наблюдаются во всем спектральном диапазоне (3200-50 см^-1), но различия в области 800-200 см^-1 являются наиболее существенными.

Кроме того, образцы исследовали методом рамановской микроскопии. Спектры обеих модификаций также различаются. В данном случае спектры снимали в диапазоне волновых чисел 2000-100 см^-1.

Пример 15: Исследование порошковой рентгеновской дифракции при различных температурах

Проведены эксперименты в отношении порошковой рентгеновской дифракции при изменяющейся температуре для получения таким образом модификации В из модификации А. Модификация А превращается в модификацию В при температуре от 40-50°С в процессе эксперимента. Этот результат является обратимым, и модификация В превращается в модификацию А при более низкой температуре.