СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ И СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ САЛИЦИЛАТОВ

Изобретение относится к области химии и фармакологии нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), может быть использовано для усиления пролонгированного жаропонижающего действия и снижения токсичности салицилатов.

Целью изобретения является способ усиления пролонгированного жаропонижающего действия и снижения токсичности салицилатов.

Сложные эфиры салициловой кислоты (СК) (метилсалицилат и 2-оксиэтилсалицилат) применяются только наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - Т.1. - М.: Новая волна. - 2002 - с.167, 318]. Широко известен способ пролонгирования жаропонижающего действия СК с использованием ацетилсалициловой кислоты (АСК). АСК или «Аспирин» является старейшим НПВС, обладающим противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами, и его широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, мигрени, невралгиях [Колосова О.А. Ацетилсалициловая кислота в лечении мигрени//Журн. невр. и психиатр. - 1998. - №4. - С.44-46]. Но, как известно, АСК имеет ряд нежелательных реакций, таких как гастротоксичность, реакции гиперчувствительности (кожные сыпи, бронхоспазм), синдром Рейе [McGovern М.С., Glasgow J.F.T., Stewart M.G. Lesson of the week: Reye's syndrome and aspirin; lest we forget. // BMJ. - 2001 - №322 - pp.1591-1592], повышенная кровоточивость вследствие нарушения агрегации тромбоцитов [Roth G.J., Calverley D.C. Aspirin, platelets, and thrombosis: theory and practice. // Blood. - 1994 - v.83 - №4 - pp.885-898]. Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает вследствие влияния препарата на определенный субстрат при раздражающем действии вещества на слизистую оболочку желудка. Такой эффект упомянутых соединений связан в первую очередь с наличием кислотных групп: свободного фенольного гидроксила (в метилсалицилате и гликоль салицилате) и свободной карбоксильной группы, раздражающих стенки желудка, и при этом возникают тошнота, рвота, желудочные кровотечения [Dickinson G., Yeats A., MacPhail I., Tierney M. Salicylate poisoning. // Cln. Med. Assoc. J. - 1992. - №147(10), pp.1426-1427]. Среди упомянутых соединений нет ни одного производного СК, который бы использовался в качестве жаропонижающего средства и имеющего в своей структуре защищенные кислотные группы: фенольную и карбоксильную.

Предлагаемое изобретение позволит обеспечить пролонгирование жаропонижающего эффекта и понизить токсичность. Сущность изобретения заключается в том, что в качестве салицилата используют аллиловый эфир ацетилсалициловой кислоты. За счет «блокировки» обеих кислотных групп в СК и введения аллильного фрагмента по карбоксильной группе впервые было обнаружено у производных СК пролонгирование жаропонижающего действия и снижение токсичности салицилатов.

Получение используемого салицилата проводилось по известной методике [Hennys Н., Easterly J., Collins L. Esters from the reactions of alkyl halides and salts of carboxylic acids. // I&EC Product Research and Development, - v.6. - №3 - 1967 - pp.193-195] путем взаимодействия АСК с аллилбромидом в присутствии карбоната калия в неводной среде с последующим удалением растворителя и разгонкой на вакууме. Н-ЯМР спектр (400 МГц в CDCl₃) соответствовал ожидаемой структуре.

Жаропонижающая активность была исследована на беспородных крысах-самках массой 200-230 г, случайным образом поделенных на экспериментальные и контрольные группы. Лихорадочную реакцию вызывали подкожным введением 20% суспензии пекарских дрожжей в дозе 1 мл/кг. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром фирмы OMRON (Германия) до введения пирогена и через 18 ч после него. Для изучения жаропонижающей эффективности исследуемое соединение вводили внутрижелудочно через зонд в дозах, эквивалентных АСК, на фоне максимального повышения температуры тела. В качестве препарата сравнения использовали АСК. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермической реакции через 2 ч после введения исследуемого вещества. Для уточнения длительности действия регистрировали динамику изменения температуры в течение 5 ч. Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента. Острую суточную токсичность вещества (ЛД₅₀) аллилового эфира ацетилсалициловой кислоты определяли на белых мышах при пероральном пути введения. Расчет вели по методу Личфилда-Вилкоксона с использованием регрессионной статистики. В качестве препарата сравнения использовали АСК.

Результаты исследований показали, что замещение обеих функциональных групп в СК снижает токсичность, но именно введение аллилового фрагмента в карбоксильную группу АСК позволило усилить пролонгированное жаропонижающее действие и существенно снизить токсичность. Например, показатель острой токсичности ЛД₅₀ для АСК составляет 245 мг/кг [Greiling Н., Schuler В. On the mechanism of action of salicylic acid, acetylsalicylic acid and salicylamide. // Z Rheumaforsch. - 1963. - №22. - C.47-56], а этот же показатель для АлСК снизился более чем в 10 раз и составил 2679 мг/кг (мыши). Таким образом, установлено, что по классификации токсичности веществ [Саноцкий И.В. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. / И.В.Саноцкий, И.П.Уланова. - М.: Медицина, 1975 - 328 с.] аллиловый эфир АСК при внутрижелудочном введении мышам относится к классу малотоксичных соединений. Причем по результатам вскрытия и макроскопического обзора органов ЖКТ животных, получавших вещества однократно, не обнаружено видимых различий относительно контрольных животных. Проведенные исследования показали, что под воздействием АлСК температура тела через 2 ч после его введения снижалась на 0,8°С, что составляло 2,04% относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии и по эффективности на 0,02° (2,6%) превосходило АСК (0,78°С; 2,01%). При дальнейшем наблюдении при воздействием АлСК через 3 ч температура достоверно снижалась на 1,85°С (4,72%), через 4 ч - на 1,73°С (4,43%), через 5 ч - на 1,53°С (3,91%). Для сравнения в случае АСК через 3 ч температура достоверно снижалась на 0,65°С (1,64%), через 4 ч - на 0,67°С (1,71%) и через 5 ч - на 0,83°С (2,13%). Через четыре и пять часов наблюдения за животными жаропонижающее действие АлСК превосходило соответственно на 1,06° и 0,7°, что составляло 158,2% и 84,3% относительно действия АСК за тот же период наблюдений (таблица 1). Таким образом, анализ полученных данных показал, что жаропонижающий эффект АлСК не только превосходит эффект АСК по температурным показателям в 1,8-2,8 раза, но этот эффект пролонгирован и не снижался в течение пяти часов наблюдения (таблица 2). Насыщенный аналог АлСК - пропил ацетилсалицилат (ПСК) - не проявлял такого эффекта по пролонгированию жаропонижающего действия, хотя его строение отличается от АлСК лишь отсутствием кратной связи в сложноэфирной группировке. Так под действием ПСК температура тела через 2 ч после его введения снижалась на 0,58°С, что составляло 1,49% относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии, не превосходило АСК (0,78°С; 2,01%). При дальнейшем наблюдении при воздействии ПСК через 3 ч температура достоверно снижалась на 0,18°С (0,46%), через 4 ч - на 0,3°С (0,77%), через 5 ч - на 0,64°С (1,65%), что также не превосходило АСК.

Таким образом, с введением аллильного фрагмента в карбоксильную группу АСК увеличивается жаропонижающая активность (в 1,8-2,8 раза) и пролонгирование жаропонижающего действия (на 100-150%) и снижается токсичность более чем в 10 раз по сравнению с АСК. Терапевтический индекс АлСК имеет более высокое значение (53,6) по сравнению с АСК (4,9). Применение АлСК в качестве антипиретика позволит снизить терапевтическую дозу АСК и уменьшить риск возникновения побочных эффектов, связанных с приемом салицилатов по медицинским показаниям.