ПРОИЗВОДНЫЕ ВИТАМИНА-D, СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к производным витамина D, более конкретно к производным витамина D, которые полезны в качестве лекарственных средств (т.е. терапевтических агентов для лечения кожных заболеваний, таких как псориаз).

Предпосылки изобретения

In vivo, витамин D₃ вначале превращается в 25-гидроксивитамин D₃ в печени в результате гидроксилирования по 25-положению, который, в свою очередь, превращается в 1α,25-дигидроксивитамин D₃ или в 24R,25-дигидроксивитамин D₃ в почках в результате гидроксилирования по 1α- или 24-положению соответственно. Среди этих метаболитов, как известно, 1α,25-дигидроксивитамин D₃ и его синтетические аналоги обладают широким спектром физиологических активностей, включая активность, регулирующую метаболизм кальция, активность, ингибирующую рост или дифференциацию опухолевых клеток, или тому подобное, и иммунорегуляторную активность.

С витамином D₃ связана такая проблема, что он, по-видимому, вызывает гиперкальциемию, если его непрерывно использовать в течение длительного промежутка времени. Для решения этой проблемы были предприняты попытки синтезировать различные производные витамина D; были предложены некоторые производные витамина D, которые обладают пониженным гиперкальциемическим действием (например, в JP 7-330714 A и JP 10-231284 A).

Целью настоящего изобретения является создание производных витамина D, которые обладают превосходными физиологическими активностями как лекарственные средства, особенно в качестве терапевтических агентов для лечения кожных заболеваний, таких как псориаз, и которые обладают пониженным гиперкальциемическим действием.

Описание изобретения

При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения сфокусировали внимание на соединениях, обладающих сложноэфирными или амидными структурами в их боковых цепях, и предприняли обширные и интенсивные усилия, чтобы получить производные витамина D, отличающиеся пониженным гиперкальциемическим действием. В результате авторы обнаружили, что нужной цели можно достичь, используя производное витамина D формулы (1):

где X представляет атом кислорода или атом серы;

m представляет число от 1 до 3;

R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или алкильную группу;

R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода или гидроксильную группу, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями;

R₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической алкильной группой, или циклическую алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), или -NR₉R₁₀ (где R₉ и R₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической алкильной группой, или циклическую алкильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, или R₉ и R₁₀ могут образовывать кольцо вместе с атомом азота, если R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями);

R₆ представляет атом водорода или -OR₁₁ (где R₁₁ представляет атом водорода или защитную группу);

R₇ представляет атом водорода или защитную группу;

и таким образом авторы осуществили один из аспектов настоящего изобретения.

Итак, в настоящем изобретении предложены производные витамина D формулы (1).

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 3, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или С₁-С₄ алкильную группу, R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода или гидроксильную группу, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₁₅ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₁₀ алкильной группой, или циклическую С₃-С₁₅ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), или -NR₉R₁₀ (где R₉ и R₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₁₅ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₁₀ алкильной группой, или циклическую С₃-С₁₅ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, или R₉ и R₁₀ образуют 3-10-членное кольцо вместе с атомом азота, если R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями), R₆ представляет атом водорода или гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

Предпочтительно также, если в формуле (1) X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₄ и R₅ одновременно представляют атом водорода или R₄ представляет атом водорода, когда R₅ представляет гидроксильную группу, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₁₀ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₈ алкильной группой, или циклическую С₃-С₁₂ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), или -NR₉R₁₀ (где R₉ и R₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₁₀ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₈ алкильной группой, или циклическую С₃-С₁₂ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, или R₉ и R₁₀ образуют 3-10-членное кольцо вместе с атомом азота, если R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями), R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₈ алкильной группой, или циклическую С₃-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), или -NR₉R₁₀ (где R₉ и R₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₈ алкильной группой, или циклическую С₃-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, или R₉ и R₁₀ образуют 3-8-членное кольцо вместе с атомом азота, если R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями), R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₆ алкильной группой, или циклическую С₃-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет 1, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₃ представляет -NR₉R₁₀ (где R₉ и R₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₆ алкильной группой, или циклическую С₃-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, или R₉ и R₁₀ образуют 3-6-членное кольцо вместе с атомом азота, если R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями), R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₃ представляет -OR₈ (где R₈ представляет разветвленную С₃-С₈ алкильную группу), R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет 1 или 2, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₃ представляет -SR₈ (где R₈ представляет разветвленную С₃-С₈ алкильную группу), R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет 1, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₃ представляет -NR₉R₁₀ (где R₉ представляет атом водорода или прямую или разветвленную С₁-С₄ алкильную группу, R₁₀ представляет прямую или разветвленную С₁-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₃ представляет -OR₈ (где R₈ представляет разветвленную С₆-С₈ алкильную группу), R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу при условии, что один из R₁ и R₂ должен представлять метильную группу,_{R3 представляет -OR8 (где R8 представляет разветвленную С6-С8 алкильную группу), R4 и R5 вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R6 представляет гидроксильную группу и R7 представляет атом водорода.}

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода, m представляет 1, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу при условии, что один из R₁ и R₂ должен представлять метильную группу,_{R3 представляет -NR9R10 (где R9 представляет атом водорода или метильную группу, R10 представляет прямую или разветвленную С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), R4 и R5 вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R6 представляет гидроксильную группу, и R7 представляет атом водорода.}

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода, m представляет 1, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу при условии, что один из R₁ и R₂ должен представлять метильную группу,_{R3 представляет -NR9R10 (где R9 представляет атом водорода, R10 представляет пропильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), R4 и R5 вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R6 представляет гидроксильную группу, и R7 представляет атом водорода.}

Предпочтительные производные витамина D настоящего изобретения включают:

1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-изопропил-2-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилгексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

1α,3β-дигидрокси-20(S)-{2-(1-этил-1-метилпропоксикарбонил)этокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

{(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)ацетамид и

1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триен.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую вышеуказанное производное витамина D.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает терапевтический агент для лечения кожных заболеваний, который содержит в качестве активного ингредиента вышеуказанное производное витамина D. Кожной болезнью является предпочтительно псориаз.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает применение указанного выше производного витамина D для получения терапевтического агента для лечения кожных заболеваний. Терапевтическим агентом для лечения кожных заболеваний является предпочтительно терапевтический агент для лечения псориаза.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения кожного заболевания с использованием вышеуказанного производного витамина D, например способ, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества производного витамина D нуждающемуся в таком лечении пациенту. Кожным заболеванием является предпочтительно псориаз.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен удобный способ получения соединения, которое можно использовать в качестве промежуточного соединения при получении вышеуказанного производного витамина D. А именно в настоящем изобретении предложен способ карбонилирования соединения формулы (2)

где R₁₂ и R₁₃ каждый представляет защитную группу,

и R₁₄ представляет отщепляемую группу,

в растворителе, в присутствии алюминийорганического реагента и палладиевого катализатора в атмосфере окиси углерода, для получения соединения формулы (3):

где R₁₂ и R₁₃ имеют указанные в формуле (2) значения, и R₁₅ представляет алкильную группу, арильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу.

В указанном выше способе алюминийорганический реагент предпочтительно имеет формулу (4):

где n представляет целое число от 1 до 3, R₁₅ представляет алкильную группу, арильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, и W представляет атом галогена.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Далее более подробно будут раскрыты варианты воплощения настоящего изобретения и способы получения производного витамина D формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением и содержащие его фармацевтические композиции. Рассматриваемая заявка заявляет приоритет на основании японских патентных заявок №2000-179251, 2000-351412 и 2000-375024, содержание которых включено сюда для ссылки во всей полноте.

В том смысле, как здесь использован, термин «алкильная группа» обычно относится к прямой или разветвленной С₁-С₁₅ алкильной группе или к циклической С₃-С₁₅ алкильной группе, если нет других указаний. Алкильные группы, такие как R₁ и R₂, предпочтительно содержат от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Конкретные примеры включают метил, этил, н-бутил, причем метил предпочтителен. Прямые или разветвленные алкильные группы, такие как R₈, R₉ и R₁₀ предпочтительно содержат от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, если R₈ представляет разветвленную C₆-C₈ алкильную группу и R₉ и R₁₀, каждый представляет прямую или разветвленную С₁-С₄ алкильную группу. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, трет-пентил, 1-этил-1-метилпропил, 1-изопропил-2-метилпропил, 1,1-диэтилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,1-диметилгексил, н-гексил, н-гептил, н-октил, нонил и деканоил. Предпочтительны метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, трет-пентил, 1-этил-1-метилпропил, 1-изопропил-2-метилпропил, 1,1-диэтилпропил, 1,1-диметилбутил и 1,1-диметилгексил и более предпочтительны метил, этил, н-пропил, трет-бутил, трет-пентил, 1-этил-1-метилпропил, 1-изопропил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил и 1,1-диметилгексил. Наиболее предпочтительные R₈ включают 1-этил-1-метилпропил или 1,1-диметилгексил, R₉ представляет метил, и R₁₀ представляет н-пропил.

Примеры циклических алкильных групп обычно включают такие, которые содержат от 3 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода. В частности, циклическая C₃-C₆ алкильная группа предпочтительна в качестве заместителя прямой или разветвленной алкильной группы. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодеканил, циклододеканил и циклопентадеканил.

Прямой или разветвленной алкильной группой, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической алкильной группой, или циклической алкильной группой, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, обычно называют прямые, разветвленные или циклические алкильные группы, такие как перечислены выше, в которых, по крайней мере, один из атомов водорода замещен атомом фтора или циклической алкильной группой. Различные типы алкильных групп могут быть замещены различным числом атомов фтора, обычно 3-20 атомами фтора, предпочтительно 3-15 атомами фтора, более предпочтительно 3-12 атомами фтора и наиболее предпочтительно 3-8 атомами фтора.

Защитные группы, такие как R₇, R₁₁, R₁₂ и R₁₃, могут быть одинаковы или различны, и их примеры включают ацильную группу, необязательно замещенную алкильную группу и замещенную силильную группу. Конкретные примеры включают метил, метоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, п-хлорбензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, трет-бутоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, фенилтиометил, циклопропилметил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, S,S-диоксид, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, фенацил, п-бромфенацил, 1-этоксиэтил, метоксиизопропил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метилбензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2,2-дихлор-1,1-дифторэтил, аллил, трет-бутил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, o-нитробензил, п-нитробензил, п-хлорбензил, п-бромбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 4-(диметиламинокарбонил)бензил, 2-пиколил, 4-пиколил, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 9-антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил, S,S-диоксид, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил, формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, адамантил, циклогексанкарбонил, бензоил, 4-нитробензоил, 4-хлорбензоил, 4-метоксибензоил, нафтоил, толуоил, 9-флуоренкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(метилтиометокси)этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изо-бутоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, п-нитрофенилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, o-нитробензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, (метилтио)тиокарбонил, изобутиламинокарбонил и фениламинокарбонил. Предпочтительны замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил, или ацильные группы, такие как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, трифенилметоксиацетил, феноксиацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, 4-(метилтиометокси)бутирил, пивалоил, адамантил, циклогексанкарбонил, бензоил, 4-нитробензоил, 4-хлорбензоил, 2-иодобензоил, 4-метоксибензоил, п-фенилбензоил, нафтоил, толуоил и 9-флуоренкарбонил. Более предпочтительны триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, ацетил, пивалоил, бензоил и 4-метоксибензоил.

Примеры отщепляемых групп, таких как R₁₄, включают атомы галогенов, таких как атомы хлора, брома и йода, сульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси, пентафторэтансульфонилокси, нонафторбутансульфонилокси, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси, или фосфатные сложноэфирные группы, такие как диметилфосфорилокси, диэтилфосфорилокси и дифенилфосфорилокси, причем предпочтительны атомы брома, йода, трифторметансульфонилокси и нонафторбутансульфонилокси.

При получении соединений формулы (3) по способу настоящего изобретения растворитель для использования в процессе карбонилирования можно выбрать соответствующим образом, но предпочтительны органические растворители. Термин органический растворитель используют для обозначения жидкого вещества, инертного к субстратам реакции, и примерами могут служить N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, трет-бутилметиловый эфир, этиловый эфир, изопропиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, толуол, бензол и хлорбензол. Предпочтительны N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и 1,3-диметил-2-имидазолидинон и предпочтителен N,N-диметилацетамид.

При получении соединения формулы (3) по способу настоящего изобретения термин алюминийорганический реагент относится к соединению формулы (4):

где n представляет целое число 1, 2 или 3;

R₁₅ представляет алкильную группу, арильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, где термин алкильная группа означает прямую или разветвленную С₁-С₁₅ алкильную группу или циклическую С₃-С₁₅ алкильную группу, термин арильная группа означает фенильную группу, которая может иметь заместители, такие как алкил, галоген или нитро, термин алкенильная группа означает прямой или разветвленный С₂-С₁₅ заместитель, содержащий двойную связь, и термин алкинильная группа означает прямой или разветвленный C₂-C₁₅ заместитель, содержащий тройную связь; W представляет атом галогена, такой как хлор, бром или йод.

Примеры включает триметилалюминий, диметилалюминийхлорид, диметилалюминийбромид, диметилалюминиййодид, метилалюминийдихлорид, метилалюминийдибромид, метилалюминийдийодид, триэтилалюминий, диэтилалюминийхлорид, диэтилалюминийбромид, диэтилалюминиййодид, этилалюминийдихлорид, этилалюминийдибромид, этилалюминийдийодид, три-н-пропилалюминий, ди-н-пропилалюминийхлорид, ди-н-пропилалюминийбромид, ди-н-пропилалюминиййодид, н-пропилалюминийдихлорид, н-пропилалюминийдибромид, н-пропилалюминийдийодид, три-н-бутилалюминий, ди-н-бутилалюминийхлорид, ди-н-бутилалюминийбромид, ди-н-бутилалюминиййодид, н-бутилалюминийдихлорид, н-бутилалюминийдибромид, н-бутилалюминийдийодид, трифенилалюминий, дифенилалюминийхлорид, дифенилалюминийбромид, дифенилалюминиййодид, фенилалюминийдихлорид, фенилалюминийдибромид и фенилалюминийдийодид. Предпочтительны триметилалюминий, диметилалюминийхлорид, метилалюминийдихлорид, триэтилалюминий, диэтилалюминийхлорид, этилалюминийдихлорид, три-н-пропилалюминий, ди-н-пропилалюминийхлорид, н-пропилалюминийдихлорид, три-н-бутилалюминий, ди-н-бутилалюминийхлорид, н-бутилалюминийдихлорид, трифенилалюминий, дифенилалюминийхлорид и фенилалюминийдихлорид. Более предпочтительны диметилалюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид, ди-н-пропилалюминийхлорид, ди-н-бутилалюминийхлорид и дифенилалюминийхлорид.

Термин палладиевый катализатор относится к ноль- или двухвалентному соединению палладия, которое может иметь соответствующий лиганд. Примеры включают тетракис (трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладий, дихлор[1,2-бис (дифенилфосфино)этан]палладий, бис(дибензилиденацетон) палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий, причем предпочтителен тетракис(трифенилфосфин)палладий.

Приведенные далее таблицы 1-44 демонстрируют нелимитирующие примеры производных витамина D формулы (1) настоящего изобретения.

В таблицах 1-23 R₃ представляет OR₈; в таблице 24 R₃ представляет SR₈; и в таблицах 25-44 R₃ представляет NR₉R₁₀.

Производные витамина D формулы (1) настоящего изобретения можно получить следующим образом. Однако получение производных строго не ограничивается этими способами, и для синтеза могут быть использованы другие процедуры.

I. Получение производных витамина D формулы (1), в которых Х представляет атом кислорода

Производные витамина D формулы (1), где X представляет атом кислорода, R₆ представляет гидроксильную группу и R₇ представляет атом водорода, можно получить следующим образом, исходя из соединения формулы (A), описанного в JP 61-267550 A или E. Murayama et al., Chem. Pharm. Bull. 34(10), 1986, 4410-4413:

где TBS представляет трет-бутилдиметилсилильную группу.

(Стадия 1) Получение гидразона

Соединение (А) в подходящем растворителе обрабатывают арилсульфонилгидразидом или алкилсульфонилгидразидом для получения соединения (B).

Примеры арилсульфонилгидразидов или алкилсульфонилгидразидов, подходящих для использования в этой реакции, включает бензолсульфонилгидразид, п-толуолсульфонилгидразид, м-толуолсульфонилгидразид, o-толуолсульфонилгидразид, 4-этилбензолсульфонилгидразид, 2-мезитиленсульфонилгидразид, 4-хлорбензолсульфонилгидразид, 4-изопропилбензолсульфонилгидразид, 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилгидразид, метансульфонилгидразид, 2-метил-2-пропансульфонилгидразид, 2-пропансульфонилгидразид и этансульфонилгидразид. Предпочтительны бензолсульфонилгидразид, п-толуолсульфонилгидразид и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилгидразид и более предпочтителен 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилгидразид.

Примеры растворителей, подходящих для использования в этой реакции, включают растворители на основе углеводородов, эфиров, галогенов, сложных эфиров, амидов, спиртов, сульфоксидов и нитрилов. Конкретные примеры включают гексан, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол, этилацетат, метилацетат, пропилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон, метанол, этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, ацетонитрил и пропионитрил. Предпочтительны толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дихлорметан и этилацетат и более предпочтительны тетрагидрофуран и этилацетат.

Реакцию можно вести при любой температуре, при которой она может протекать, предпочтительно при температуре от 0°C до 100°C, более предпочтительно при комнатной температуре.

(Стадия 2) Алкилирование

Затем соединение (B) в соответствующем растворителе обрабатывают основанием, затем формальдегидом (или его эквивалентом, таким как 1,3,5-триоксан и параформальдегид) или ацетоном для получения соединения (C).

Примеры оснований, подходящих для использования в вышеуказанной реакции, включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, метиллитий, фениллитий, метилмагнийбромид, метилмагнийхлорид, метилмагнийиодид, изопропилмагнийбромид, диизопропилмагний, литийдиизопропиламид, литий-бис (триметилсилил)амид, литий-2,2,6,6-тетраметилпиперидин, литийамид, гидрид натрия, натрий-бис(триметилсилил)амид, гидрид калия и калий-бис(триметилсилил)амид. Предпочтительны н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и литийдиизопропиламид и более предпочтительны н-бутиллитий и втор-бутиллитий.

В вышеуказанной реакции после реакции с основанием можно добавлять соответствующую соль металла. Примеры солей металлов включают хлорид церия, бромид магния, хлорид магния, хлорид цинка, тетрахлорид титана, хлортитантриизопропоксид, хлорид самария и хлорид индия, причем предпочтителен хлорид церия.

Примеры растворителей, подходящих для использования в вышеуказанной реакции, включают растворители на основе углеводородов и простых эфиров. Конкретные примеры включают пентан, гексан, бензол, толуол, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и анизол. Предпочтительны гексан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран и более предпочтительны гексан и тетрагидрофуран.

Эту реакцию можно также вести в присутствии соединений амида или амина. Примеры соединений амида или амина включают 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и гексаметилфосфортриамид. Предпочтительны N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон и гексаметилфосфортриамид и более предпочтителен N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин.

Реакцию с основанием можно вести при любой температуре, при которой эта реакция протекает, предпочтительно при температуре от -100°C до 50°C, более предпочтительно при температуре от -80°C до 20°C.

Реакцию с формальдегидом (или его эквивалентами, такими как 1,3,5-триоксан, параформальдегид) или ацетоном можно вести при любой температуре, при которой эта реакция протекает, предпочтительно при температуре от -100°C до 50°C, более предпочтительно при температуре от -80°C до 20°C.

В том случае, если R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода и R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, соединение (C) можно также синтезировать следующим образом.

(Стадия 1') Эпоксидирование

Соединение (А) в соответствующем растворителе обрабатывают солью триметилсульфония или солью триметилсульфоксония в присутствии основания для получения соединения (D).

Примеры солей триметилсульфония или триметилсульфоксония, подходящих для использования в этой реакции, включают триметилсульфониййодид, триметилсульфонийбромид, триметилсульфонийхлорид, триметилсульфонийметилсульфат, триметилсульфонийтетрафторборат, триметилсульфонийперхлорат, триметилсульфоксониййодид, триметилсульфоксонийбромид, триметилсульфоксонийхлорид, триметилсульфоксонийметилсульфат, триметилсульфоксонийтетрафторборат и триметилсульфоксонийперхлорат, причем предпочтительны триметилсульфонийбромид и триметилсульфоксониййодид.

Примеры оснований, подходящих для использования в этой реакции, включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, метиллитий, фениллитий, метилмагнийбромид, метилмагнийхлорид, метилмагниййодид, изопропилмагнийбромид, литийдиизопропиламид, литий-бис(триметилсилил)амид, литий-2,2,6,6-тетраметилпиперидид, литийамид, гидрид натрия, натрий-бис-(триметилсилил)амид, гидрид калия, калий-бис(триметилсилил)амид, гидроксид натрия и гидроксид калия.

Предпочтительны гидрид натрия, гидрид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, гидроксид натрия и гидроксид калия и более предпочтительны гидрид натрия и гидрид калия.

Примеры растворителей, подходящих для использования в этой реакции, включают растворители на основе углеводородов, простых эфиров, амидов и сульфоксидов. Конкретные примеры включают пентан, гексан, бензол, толуол, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, анизол, диглим, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон и диметилсульфоксид, причем предпочтителен диметилсульфоксид. Такие растворители при необходимости можно использовать в комбинации с растворителями на основе простого эфира (например, с тетрагидрофураном).

Реакцию можно вести при любой температуре, при которой эта реакция может протекать, предпочтительно при температуре от -20°C до 20°C.

(Стадия 2') Раскрытие кольца эпоксида

Соединение (D) в соответствующем растворителе обрабатывают кислотой для получения соединения (C).

Примеры кислот, подходящих для использования в этой реакции, включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту, триметоксид алюминия, триэтоксид алюминия, триизопропоксид алюминия, три-трет-бутоксид алюминия, хлорид алюминия, хлорид цинка, хлорид олова(II), хлорид олова(IV), хлорид титана(IV), тетраметоксид титана, тетраэтоксид титана и тетраизопропоксид титана. Предпочтительны триметоксид алюминия, триэтоксид алюминия, триизопропоксид алюминия и три-трет-бутоксид алюминия и более предпочтителен триизопропоксид алюминия.

Примеры растворителей, подходящих для использования в этой реакции, включают растворители на основе углеводородов, простых эфиров, галогенов и амидов. Конкретные примеры включают пентан, гексан, бензол, 1,2-дихлорбензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, трет-бутилметиловый эфир, диглим, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, анизол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон и диметилсульфоксид. Предпочтительны бензол, 1,2-дихлорбензол и толуол и более предпочтителен 1,2-дихлорбензол.

Эту реакцию можно вести при любой температуре, при которой эта реакция может протекать, предпочтительно при температуре от 0°C до 200°C, более предпочтительно при температуре от 80°C до 180°C.

Указанную выше реакцию можно осуществить, используя основание вместо кислоты. Примеры оснований включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, метиллитий, фениллитий, метилмагнийбромид, метилмагнийхлорид, метилмагниййодид, изопропилмагнийбромид, литийдиэтиламид, литийдиизопропиламид, литий-бис(триметилсилил)амид, литий-2,2,6,6-тетраметилпиперидид, амид лития, гидрид натрия, натрий-бис(триметилсилил)амид, гидрид калия, калий-бис(триметилсилил)амид, диэтилалюминийдиизопропиламид, диэтилалюминий-2,2,6,6-тетраметилпиперидид, гидроксид натрия и гидроксид калия. Предпочтительны литийдиэтиламид, диизопропилмагний, литийдиизопропиламид, литий-бис(триметилсилил)амид, литий-2,2,6,6-тетраметилпиперидид, амид лития, гидрид натрия, натрий-бис(триметилсилил)амид, гидрид калия, калий-бис(триметилсилил)амид, диэтилалюминийдиизопропиламид и диэтилалюминий 2,2,6,6-тетраметилпиперидид и более предпочтителен литийдиэтиламид.

Примеры растворителей, подходящих для использования в реакции с основанием, включают растворители на основе углеводородов, простых эфиров, галогенов и амидов. Конкретные примеры включают пентан, гексан, бензол, 1,2-дихлорбензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, трет-бутилметиловый эфир, диглим, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, анизол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон и диметилсульфоксид, причем предпочтительны бензол, толуол, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.

Реакцию с основанием можно вести при любой температуре, при которой эта реакция может протекать, предпочтительно при температуре от -40°C до 200°C, более предпочтительно при температуре от -0°C до 100°C.

(Стадия 3) Введение боковой цепи

Для введения боковой цепи соединение (C), полученное на вышеуказанных стадиях (1) и (2) или стадиях (1') и (2'), подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом, соответствующим боковой цепи, в присутствии основания, в результате чего получают соединение (E).

Подходящий для использования алкилирующий агент соответствует R₃ в соединениях формулы (1) настоящего изобретения. Примеры включают алкилирующие агенты, представленные формулой, соответствующей боковой цепи R₃:

Z-(CH₂)_m-COR₃

где Z представляет отщепляемую группу, такую как атом галогена, мезилоксигруппа, тозилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа, или

CH₂=CH-COR₃

(JP 6-72994 A.T.Mikami, T.Iwaoka, M.Kato, H.Watanabe and N.Kubodera, Synth. Commun. 27(14), 1997, 2363-2369).

Примеры Z-(CH₂)_m-COR₃ включают трет-бутилбромацетат, N-трет-бутилбромацетамид и N-трет-бутил-N-метилбромацетамид.

Примеры CH₂=CH-COR₃ включают акриловую кислоту, метилакрилат, этилакрилат, н-пропилакрилат, изопропилакрилат, бутилакрилат, трет-бутилакрилат, акриламид, N-метилакриламид, N,N-диметилакриламид, N-этилакриламид, N,N-диэтилакриламид и N-трет-бутилакриламид.

Примеры оснований включают гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов, диалкиламиды металлов и алкилы металлов. Предпочтительны гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия, литийдиизопропиламид, литийбистриметилсилиламид, метиллитий, н-бутиллитий и этилмагнийбромид, и более предпочтительны гидрид натрия и гидрид калия.

Эту реакцию можно вести в присутствии краун-эфиров. Примеры краун-эфиров включают 15-краун-5, 18-краун-6 и дибензо-18-краун-6.

Примеры растворителей включают растворители на основе углевородородов, простых эфиров и амидов. Конкретные примеры включают бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон. Предпочтительны тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид и 1,3-диметил-2-имидазолидинон и более предпочтителен тетрагидрофуран.

Реакцию ведут при температуре, которая меняется в зависимости от типа субстрата, обычно при температуре от -40°C до температуры кипения, или температуры разложения используемого растворителя, предпочтительно при температуре от 0°C до 200°C, более предпочтительно в интервале температур от комнатной до примерно 120°C.

Способ введения боковой цепи конкретно не ограничивается вышеприведенным способом, и такое введение можно осуществить другими способами, известными специалистам.

(Стадия 4) Удаление защитных групп

Защитные группы соединения (Е) удаляют обычными способами, получая в результате соединение (F).

Примеры реагентов для удаления защитных групп включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, кислые ионообменные смолы, тетрабутиламмонийфторид, фтористый водород/пиридин, фтористый водород/триэтиламин и фтористоводородную кислоту, причем предпочтительны кислые ионообменные смолы, тетрабутиламмонийфторид и фтористый водород/пиридин.

Удаление защитных групп обычно осуществляют в растворителях на основе простого эфира, предпочтительно в тетрагидрофуране. Температура реакции удаления защитных групп меняется в зависимости от типа субстрата, но обычно предпочтительно осуществлять удаление защитных групп при температурах в интервале от комнатной температуры до 65°C.

(Стадия 5) Фотореакция и термоизомеризация

Соединение (F) подвергают фотореакции и термоизомеризации обычными способами, получая в результате соединение (G).

Стадии 3, 4 и 5 не всегда осуществляют в указанном порядке. Эти стадии можно осуществлять в следующем порядке: Стадия 3 → Стадия 5 → Стадия 4 или Стадия 5 → Стадия 3 → Стадия 4, при условии, что Стадия 4 не должна предшествовать Стадии 3.

На каждой стадии при необходимости можно модифицировать боковую цепь известными способами, такими как сольволиз (включая гидролиз) - этерификация/амидирование, реакция обмена сложного эфира (переэтерификация) (Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999).

Кроме того, любое из перечисленных далее соединений можно использовать в качестве соединения формулы (C), чтобы начать обработку со стадии 3 до 5.

Это соединение можно найти в JP 61-267550 A или E, Murayama, K.Miyamoto, N.Kubodera, T.Mori and I.Matsunaga, Chem. Pharm. Bull. 34(10), 1986, 4410-4413.

Это соединение можно найти в JP 6-86626 A and N.Kubodera, H.Watanabe, K.Miyamoto and M.Matsumoto, Bioorg, Med. Chem. Lett. 3(9), 1993, 1869-1872.

Эти соединения можно найти в JP 10-231284 A.

II. Синтез производных витамина D формулы (1), где X представляет атом серы

Производные витамина D формулы (1), где Х представляет атом серы, R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода, можно получить следующим образом, исходя из соединения (C), полученного на вышеуказанных стадиях 1, 2 и т.д.

(Стадия 3') Введение функциональной серусодержащей группы

Соединение (C) подвергают, например, следующим двум реакциям, в результате чего получают соединение (I):

где Z представляет отщепляемую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом йода, метансульфонилоксигруппа или толуолсульфонилоксигруппа.

Соединение (C) можно превратить в соединение (M), содержащее отщепляемую группу, обычными способами (Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999).

Хотя вышеприведенная схема представляет реакцию соединения (C), где R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода, а R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, другие случаи можно обрабатывать аналогично.

Затем соединение (M) в соответствующем растворителе обрабатывают солью металла тиокарбоновой или дитиокарбоновой кислоты, в результате чего получают соединение (I).

Примеры солей металлов тиокарбоновой или дитиокарбоновой кислот включают тиоацетат натрия, тиоацетат калия, тиобензоат натрия, тиобензоат калия, дитиоацетат натрия, дитиоацетат калия, дитиобензоат натрия и дитиобензоат калия, причем предпочтителен тиоацетат калия.

Примеры растворителей включают растворители на основе углеводородов, простых эфиров, галогенов, кетон/сложный эфир/амидов, сульфоксидов и нитрилов. Конкретные примеры включают гексан, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетон, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон, диметилсульфоксид и ацетонитрил. Предпочтительны диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и диметилсульфоксид, и более предпочтительны тетрагидрофуран, ацетон и диметилсульфоксид. Кроме того, эти растворители можно использовать в комбинации.

Реакцию можно вести при любой температуре, при которой эта реакция может протекать, обычно при температуре от -50°C до 100°C, предпочтительно при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Две указанные выше реакции можно осуществить непрерывно, то есть после превращения гидроксильной группы в отщепляемую группу, соединение (M) без выделения можно обработать солью металла тиокарбоновой или дитиокарбоновой кислоты.

(Стадия 4') Щелочной сольволиз и S-алкилирование

Соединение (I) подвергают сольволизу в щелочных условиях одновременно с S-алкилированием, получая соединение (J).

Примеры оснований, подходящих для использования на стадии щелочного сольволиза и S-алкилирования, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, причем предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид калия и метоксид натрия.

Примеры растворителей, подходящих для использования, включают воду и спиртовые растворители. Так, например, метанол, этанол, пропанол и бутанол можно использовать отдельно или в комбинации с эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан или диглим.

Подходящий для использования алкилирующий агент может соответствовать боковой цепи, как указано в разделе I для Стадии 3.

Реакцию обычно ведут при температуре от -40°C до 100°C, предпочтительно при температуре от 0°C до 50°C, более предпочтительно при комнатной температуре.

(Стадия 5') Удаление защитных групп

Защитные группы соединения (J) удаляют обычными способами, получая соединение (К).

Примеры подходящих для использования реагентов для удаления защитных групп включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, кислые ионообменные смолы, тетрабутиламмонийфторид, фтористый водород/пиридин, фтористый водород/триэтиламин и фтористоводородную кислоту, причем предпочтительны кислые ионообменные смолы и тетрабутиламмонийфторид.

Удаление защитных групп обычно осуществляют в растворителях на основе простого эфира, предпочтительно в тетрагидрофуране. Температура реакции удаления защитных групп меняется в зависимости от типа субстрата, но обычно предпочтительно осуществлять удаление защитных групп при температурах в интервале от комнатной температуры до 65°C.

(Стадия 6') Фотореакция и термоизомеризация

Соединение (К) подвергают фотореакции и термоизомеризации обычными способами, получая в результате соединение (L).

Стадии 3', 4' и 5' не всегда осуществляют в указанном порядке. Эти стадии можно осуществлять в любом порядке при условии, что стадия 4' и стадия 5' не должны предшествовать стадии 3'.

Кроме того, любое из перечисленных далее соединений, которые можно найти в JP 10-231284 A, можно использовать в качестве соединения формулы (I), чтобы начать реакцию со стадии 4'.

Кроме того, любое из перечисленных далее соединений, которые можно найти в JP 10-231284 А, можно использовать в качестве соединения формулы (I), чтобы начать реакцию со стадии 4'. В этом случае стадию 6' можно опустить.

На соответствующих стадиях представленных ранее схем синтеза I и II соответствующие промежуточные соединения и конечные продукты можно очистить и выделить стандартными способами, такими как хроматографическая обработка на колонке с силикагелем, тонкослойная хроматография и перекристаллизация.

Настоящее изобретение обеспечивает удобное получение соединений, представленных формулой (3), которые можно использовать в качестве промежуточных соединений при получении производных витамина D формулы (1) настоящего изобретения. При получении соединений формулы (3) из соединений формулы (2) в качестве реагентов удобно использовать тетраметилолово и диметилцинк. Однако первый требует усовершенствования способа из соображений токсичности и реакционной способности, так как его низкая реакционная способность приводит к побочным реакциям, которые протекают одновременно с нужной реакцией, тогда как последний требует усовершенствования способа из соображений реакционной способности, так его высокая реакционная способность приводит к предпочтительному протеканию побочных реакций по сравнению с нужной реакцией.

Напротив, если для получения соединения (3) настоящего изобретения используют алюминийорганический реагент, этот реагент вызывает мало побочных реакций, что обеспечивает протекание нужной реакции с высокой селективностью, что в результате приводит к увеличению выхода продукта реакции. Кроме того, используемый реагент малотоксичен. Поэтому в настоящем изобретении достигается более удобное получение соединения формулы (3) по сравнению с известными ранее способами. Это означает, что настоящее изобретение также более выгодно для получения соединения формулы (1), нежели получение обычными способами, так как преимущества при получении соединения (3), если его используют для получения соединения (1), приводит к повышенному выходу соединения (1) и к снижению токсичности используемого реагента.

В формуле (2) примеры защитных групп для R₁₂ и R₁₃ включают ацетильную группу и трет-бутилдиметилсилильную группу. Примеры отщепляемой группы R₁₄ включают атом брома, атом йода, трифторметансульфонилоксигруппу и нонафторбутансульфонилоксигруппу. Соединение формулы (2) можно получить, например, по способу примера 24, представленного далее.

Затем соединение формулы (2) можно карбонилировать, используя окись углерода, в органическом растворителе (например, N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, N,N-диметилацетамиде, 1,3-диметил-2-имидазолидиноне, тетрагидрофуране, толуоле) в присутствии алюминийорганического реагента формулы (4) и палладиевого катализатора до получения нужного соединения формулы (3).

Примеры алюминийорганических реагентов включают диметилалюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид, ди-н-пропилалюминийхлорид, ди-н-бутилалюминийхлорид и дифенилалюминийхлорид.

Примеры палладиевых катализаторов включают тетракис (трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладий, дихлор[1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладий, бис(дибензилиденацетон) палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий.

В способе настоящего изобретения эти катализаторы при необходимости можно использовать в комбинации с лигандами, такими как трифенилфосфин, трибутилфосфин, трициклогексилфосфин или три-трет-бутилфосфин, для достижения более высокой каталитической активности или более высокой селективности реакции.

Реакцию карбонилирования ведут при температуре от 0°C до 150°C в атмосфере окиси углерода при давлении от нормального до повышенного (вплоть до примерно 20 атм) в течение от примерно 10 минут до примерно 12 часов.

Полученное таким образом соединение (3) можно использовать в качестве промежуточного соединения при синтезе производного витамина D формулы (1) настоящего изобретения.

Соединение формулы (1) можно получить из соединения формулы (3), например, по способу примера 25, представленного далее.

В формуле (3) R₁₂ и R₁₃ имеют значения, указанные для формулы (2), и R₁₅ представляет алкильные группы, такие как метил, этил, пропил и бутил, арильные группы, такие как фенил, алкенильные группы, такие как винил, или алкинильные группы, такие как этинил.

Полученное таким образом производное витамина D формулы (1) является фармацевтически полезным соединением, обладающим пониженным гиперкальциемическим действием, как показано далее в примерах.

Фармацевтические композиции, содержащие производное витамина D настоящего изобретения, можно приготовить в нужных дозовых формах, таких как таблетки, гранулы, мелкие гранулы, капсулы, порошки, препараты для инъекций, растворы, суспензии, эмульсии, композиции для чрескожного поглощения, или суппозитории в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, дезинтегрирующими агентами, смазывающими агентами, связующими, вкусовыми агентами, красителями и т.п.

В том случае, если терапевтический агент для лечения кожных заболеваний, содержащий в качестве активного ингредиента производное витамина D настоящего изобретения, используют для лечения реакций псориаза или т.п., этот агент можно получить в дозированной форме, подходящей для наружного применения, в такой как мази, кремы или лосьоны.

Дозу терапевтического агента, содержащего в качестве активного ингредиента производное витамина D настоящего изобретения, можно определить в соответствии с типом подлежащего лечению заболевания, состояния, физических данных, диатеза, возраста и пола пациента, предлагаемого способа введения или вида дозированной формы и т.д. Обычно агент используют в количестве активного ингредиента от 0,001 до 10000 мкг/день, предпочтительно 0,01 до 1000 мкг/день для перорального введения, в количестве от 0,01 до 10000 мкг/день, предпочтительно от 0,1 до 1000 мкг/день для инъекций, и в количестве от 1 до 50000 мкг/день, предпочтительно от 10 до 5000 мкг/день для наружного применения, причем эти дозы можно вводить единовременно, или разделив на отдельные порции, дважды или трижды в день.

В том случае, если терапевтический агент для лечения кожных заболеваний, содержащий в качестве активного ингредиента производное витамина D настоящего изобретения, используют при реакции псориаза или т.п., этот агент предпочтительно вводить с помощью поверхностного применения, такого как наружное применение, но в некоторых случаях его можно вводить системно, например перорально или парентерально.

Примеры

Настоящее изобретение далее описывается следующими примерами, которые предлагаются только с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.

В этих примерах каждый из ЯМР спектров получен в CDCl₃, если нет других указаний, и в качестве внутреннего стандарта использованы тетраметиленсилан или хлороформ. Каждый масс-спектр (MC) получен в режиме EI (электронный удар) при напряжении ионизации 70 эВ. Каждый ультрафиолетовый спектр поглощения (UV=УФ) измеряют в этанольном растворе.

Хроматографию на колонке и препаративную тонкослойную хроматографию осуществляют, используя силикагель (75-150 мкм или 40-63 мкм) и пластины из силикагеля (толщина: 1 мм, 0,5 мм или 0,25 мм, 20×20 см каждая) соответственно.

Пример 1

Получение 17-ацетилтиометил-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)андроста-5,7,16-триена

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(2,4,6-триизопропилбензолсульфонилгидразоно)андроста-5,7-диена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-оксоандроста-5,7-диен (1,64 г, 3,08 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилгидразид (1,01 г, 3,39 ммоль) растворяют в этилацетате (6 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 15:1), получая указанное в заголовке соединение (1,86 г, 75%).

¹Н^{ЯМР δ: 7,15 (с, 2H), 6,98 (шир.с, 1H), 5,58 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 5,40-5,33 (м, 1H), 4,28-4,20 (м, 2H), 4,18-3,93 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 2,95-2,74 (м, 2H), 1,30-1,22 (м, 24H), 0,88 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,68 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,04 (с, 3H), 0,03 (с, 3H). ИК (KBr): 3232, 2956, 2860, 1600, 1462, 1426, 1384, 1372, 1362, 1328, 1254, 1214, 1194, 1166, 1154, 1102, 1038, 1006, 968, 952, 938, 928, 916, 878, 834, 774, 716, 666, 548 см-1.}

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(гидроксиметил)андроста-5,7,16-триена

Раствор 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(2,4,6-триизопропилбензолсульфонилгидразоно)андроста-5,7-диена (32,7 мг, 0,0403 ммоль) в гексане (0,8 мл) и тетраметилэтилендиамине (0,16 мл) охлаждают до -78°C с последующим добавлением 1,53 M н-бутиллития (0,106 мл, 0,161 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 2 часов и затем нагревают до 0°C и перемешивают в течение 15 минут. После добавления параформальдегида (10 мг, 0,33 ммоль) реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Водный раствор хлорида натрия добавляют к реакционной смеси, которую затем экстрагируют дихлорметаном, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают для удаления растворителя. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 6:1), получая указанное в заголовке соединение (13,6 мг, 62%).

(3) Получение 17-ацетилтиометил-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)андроста-5,7,16-триена

К раствору 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-гидроксиметил)андроста-5,7,16-триена (4,00 г, 7,34 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляют триэтиламин (4,10 мл, 29,4 ммоль) и затем по каплям добавляют метансульфонилхлорид (1,70 мл, 22,0 ммоль) при -10°C с последующим перемешиванием в течение 20 минут. После нагревания до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют раствор тиоацетата калия (3,73 г, 29,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (70 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, разбавляют гексаном, промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 15:1), получая указанное в заголовке соединение (3,91 г, 88%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2954, 2929, 2897, 2856, 1695, 1471, 1462, 1371, 1360, 1254, 1099 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,05 (с, 1H), 0,07 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,82 (с, 3Н), 0,88 (с, 18H), 0,94 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,79-2,90 (м, 1H), 3,52-3,68 (м, 2H), 3,68-3,73 (м, 1H), 3,98-4,12 (м, 1H), 5,35-5,41 (м, 1H), 5,57-5,64 (м, 2H). MC m/z: 602 (M⁺), 413(100%). УФ λ_макснм: 234, 261, 271, 281, 294.

Пример 2

Стадии (1) и (2) в примере 1 заменяют следующими стадиями (1) и (2).

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)андроста-5,7-диен-(17S)-спиро-2'-оксирана

Гидрид натрия (60% в масле, 0,2821 г, 7,06 ммоль) добавляют к диметилсульфоксиду (13 мл) и перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Полученную суспензию охлаждают до 0°C и разбавляют тетрагидрофураном (19 мл), затем к этому по каплям добавляют раствор триметилсульфониййодида (1,33 г, 6,50 ммоль) в диметилсульфоксиде (9 мл) и перемешивают при 0°C в течение 35 минут. Затем добавляют раствор 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-оксоандроста-5,7-диена (1,0 г, 1,88 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор аммонийхлорида, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 6:1), получая указанное в заголовке соединение (0,93 г, 91%) в виде пены белого цвета.

¹Н ЯМР δ: 0,05 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,89 (с, 3H), 2,65 (д, J=4,9 Гц, 1H), 2,93 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,71 (шир.с, 1H), 3,98-4,12 (м, 1H), 5,35-5,43 (м, 1H), 5,57-5,64 (м, 1H).

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(гидроксиметил)андроста-5,7,16-триена

К раствору 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)андроста-5,7-диен-(17S)-спиро-2'-оксирана (20 г, 36,7 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (130 мл) в атмосфере аргона добавляют изопропоксид алюминия (22 г, 108 ммоль) и перемешивают при 130°C в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляют водный раствор соли Rochelle и затем экстрагируют этилацетатом (дважды), затем промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя, остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 6:1), получая указанное в заголовке соединение (10 г, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.

ИК (чистый): 3392, 2954, 2929, 2856, 1462, 1254, 1097, 1082 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,05 (с, 3H), 0,07 (с, 6H), 0,11 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,89 (с, 3H), 3,71 (шир.с, 1H), 4,00 (шир.с, 1H), 4,22 (с, 2H), 5,40 (шир.с, 1H), 5,57-5,66 (м, 2H). MC m/z: 544 (М⁺) 355(100%). УФ λ_макснм: 270, 281, 293.

Пример 3

Получение 17-ацетилтиометил-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)андроста-5,7,16-триена

После стадий (1) и (2) примера 1 вместо стадии (3) следует представленная далее стадия.

К раствору 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(гидроксиметил)андроста-5,7,16-триена (100 мг, 0,183 ммоль), трифенилфосфина (96,0 мг, 0,366 ммоль) и имидазола (49,8 мг, 0,732 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°C добавляют N-бромсуцинимид (65,1 мг, 0,366 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 1 час к реакционной смеси добавляют гексан, затем промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель удаляют при пониженном давлении, получая смесь (150 мг), содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(бромметил)андроста-5,7,16-триен. Эту смесь растворяют в ацетоне (1,5 мл) с последующим добавлением тиоацетата калия (31,4 мг, 0,275 ммоль) и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют гексаном и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, и остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пластины 0,5 мм × 2, гексан:этилацетат = 20:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (70,2 мг, 64%) в виде бесцветного масла.

Пример 4

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)прегна-5,7,16-триена

К раствору 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидроксипрегна-5,7,16-триена (400 мг, 0,72 ммоль) в тетрагидрофуране (7,2 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле, 46 мг, 1,15 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут в потоке азота. После добавления N,N-диметилакриламида (308 мг, 3,11 ммоль) реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 3 часов, выливают в насыщенный водный аммонийхлорид, экстрагируют этилацетатом (трижды) и промывают насыщенным водным хлоридом натрия и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (459 мг, 96,9%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2954, 2929, 2895, 2856, 1655, 1462, 1389, 1371, 1254, 1149, 1097 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,05 (с, 3Н), 0,06 (с, 6Н), 0,11 (с, 3Н), 0,88 (с, 21H), 0,94 (с, 3Н), 1,30 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 2,60 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,78-2,90 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,57-3,80 (м, 3Н), 3,90-4,11 (м, 2H), 5,35-5,43 (м, 1H), 5,57-5,64 (м, 2H). MC m/z: 540 (M⁺-HO(CH₂)₂CONMe₂), 73(100%). УФ λ_макснм: 271, 282, 294.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)прегна-5,7,16-триена

К раствору 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)прегна-5,7,16-триена (100 мг, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) добавляют 1M тетрагидрофурановый раствор тетра-н-бутиламмонийфторида (1,5 мл) и перемешивают при 50°C в течение 1 часа в потоке азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают последовательно 0,5 н хлористоводородной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пластины 1,0 мм × 2, хлороформ:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 70,3%) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3359, 2970, 2935, 2918, 2873, 2837, 1624, 1417, 1361, 1257, 1196, 1151, 1097, 1053 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,87 (с, 3H), 0,97 (с, 3Н), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,59 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,73-2,85 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,53-3,66 (м, 1H), 3,69-3,81 (м, 2H), 3,92-4,13 (м, 2H), 5,40-5,48 (м, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 5,70-5,76 (м, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HO(CH₂)₂CONMe₂), 72 (100%). УФ λ_макснм: 271, 282, 293.

(3) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-дигидрокси-20(S)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси) прегна-5,7,16-триен (60 мг, 0,14 ммоль) растворяют в этаноле (200 мл). При барботировании аргоном при 0°C при перемешивании полученный раствор облучают, используя ртутную лампу высокого давления 400 Вт с фильтром Vycor в течение 5 минут, и затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, и полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пластины 0,5 мм × 3, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды; пластины 0,5 мм × 2, гексан:этилацетат:этанол = 3:7:0,5, проявляют трижды; и затем пластина 0,5 мм × 1, гексан:этилацетат:этанол = 2:8:0,5, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (5,333 мг, 8,9%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 2930, 2848, 1633, 1628, 1103, 1055 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,59 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,74-2,86 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,52-3,65 (м, 1H), 3,68-3,80 (м, 1H), 3,94 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,17-4,29 (м, 1H), 4,39-4,48 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,33 (шир.с, 1H), 5,57 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 429(M⁺), 118(100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 5

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)прегна-5,7,16-триена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-гидроксипрегна-5,7,16-триен (316 мг, 0,57 ммоль) обрабатывают N,N-диметилакриламидом (175 мг, 1,77 ммоль) и гидридом натрия (60% в масле, 36 мг, 0,91 ммоль) в тетрагидрофуране (5,7 мл) по способу примера 4 (1) (при 0°C в течение 1,5 часа и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часа) с последующей обработкой и очисткой с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (352 мг, 93,9%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3280, 2954, 2929, 2885, 2856, 1628, 1464, 1402, 1373, 1255, 1097 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,05 (с, 3Н), 0,07 (с, 6Н), 0,11 (с, 3Н), 0,83 (с, 3Н), 0,88 (с, 18H), 0,94 (с, 3H), 1,32 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 2,63 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,79-2,90 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 3,01 (с, 3Н), 3,66-3,79 (м, 3Н), 3,96-4,09 (м, 2H), 5,34-5,42 (м, 1H), 5,56-5,66 (м, 2H). MC m/z: 540 (M⁺-HO(CH₂)₂CONMe₂), 73(100%). УФ λ_макснм: 271, 282, 294.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(R)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)прегна-5,7,16-триена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)прегна-5,7,16-триен (100 мг, 0,15 ммоль) обрабатывают 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,5 мл) в тетрагидрофуране (6,0 мл) по способу примера 4 (2) (при комнатной температуре в течение 30 минут и затем при 50°C в течение 1,5 час) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пластины 0,5 мм × 2, хлороформ:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (52 мг, 83,0%) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3390, 2962, 2933, 2875, 1624, 1456, 1398, 1373, 1267, 1157, 1097, 1057 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,84 (с, 3H), 0,98 (с, 3Н), 1,32 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,60 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,73-2,85 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 3,72 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,97-4,13 (м, 2H), 5,42-5,49 (м, 1H), 5,65 (шир.с, 1H), 5,72-5,78 (м, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HO(CH₂)₂CONMe₂), 72(100%). УФ λ_макснм: 271, 281, 293.

(3) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(R)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-дигидрокси-20(R)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси) прегна-5,7,16-триен (50 мг, 0,12 ммоль) обрабатывают в этаноле (200 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 4 минут и 45 секунд, кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов) с последующей очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пластины 0,5 мм × 2, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды, и затем пластина 0,5 мм × 1, гексан:этилацетат:этанол = 2:8:0,5, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (3,427 мг, 6,9%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 2929, 1633, 1055 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,73 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,59 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,72 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,99 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,18-4,30 (м, 1H), 4,39-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,33 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 429(M⁺), 72(100%). УФ λ_макснм: 265.

Пример 6

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(N,N-диметиламинокарбонилэтоксиметил)андроста-5,7,16-триена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(гидроксиметил) андроста-5,7,16-триен (951 мг, 1,75 ммоль) обрабатывают N,N-диметилакриламидом (540 мг, 5,44 ммоль) и гидридом натрия (60% в масле, 105 мг, 2,62 ммоль) в тетрагидрофуране (17,5 мл) по способу примера 4 (1) (при 5°C в течение 14 ч) с последующей обработкой и очисткой на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (1,05 г, 92,7%) в виде масла желтого цвета.

ИК (чистый): 2954, 2929, 2895, 2856, 1653, 1462, 1398, 1371, 1254, 1097, 1074 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,05 (с, 3Н), 0,06 (м, 6Н), 0,11 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н), 0,877 (с, 9H), 0,881 (с, 9H), 0,94 (с, 3Н), 2,62 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,80-2,90 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,70 (шир.с, 1H), 3,76 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,96-4,12 (м, 4H), 5,34-5,42 (м, 1H), 5,55-5,67 (м, 2H). MC m/z: 644 (M⁺-1), 73(100%). УФ λ_макснм: 271, 281, 293.

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(N,N-диметиламинокарбонилэтоксиметил)-9,10-секоандроста-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(N,N-диметиламинокарбонилэтоксиметил)андроста-5,7,16-триен (300 мг, 0,47 ммоль) обрабатывают в этаноле (350 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 13 мин и 30 с, нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 час) и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, в результате чего получают масло желтого цвета (300 мг), содержащее целевой продукт.

(3) Получение 1α,3β-дигидрокси-17-(N,N-диметиламинокарбонилэтоксиметил)-9,10-секоандроста-5,7,10(19),16-тетраена

Масло, полученное в примере 6 (2) (300 мг), растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (30 мл), затем к этому добавляют AMBERLYST 15 (11,1 г) и перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 4 ч в потоке азота. Нерастворимые продукты отфильтровывают на CELITE и промывают метанолом. К фильтрату добавляют бикарбонат натрия и перемешивают в течение 5 мин с последующим повторением фильтрования. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (1,0 мм × 3 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды и затем 0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 2:8:0,5, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (10,282 мг, 5,5%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 2929, 2875, 2850, 1633, 1500, 1402, 1159, 1059 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,72 (с, 3Н), 2,62 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,54-2,66 (м, 1H), 2,75-2,86 (м, 1H), 2,94 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 3,68-3,78 (м, 2H), 3,96-4,09 (м, 2H), 4,18-4,29 (м, 1H), 4,39-4,48 (м, 1H), 5,00 (шир.с, 1H), 5,33 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1Н), 6,09 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 298 (M⁺-HO(CH₂)₂CONMe₂), 72(100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 7

Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)прегна-5,7-диен (220 мг, 0,33 ммоль) обрабатывают в этаноле (200 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 12 мин, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч) и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток (210 мг) обрабатывают в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (20 мл) AMBERLYST (7,4 г) по способу примера 6 (3) (при комнатной температуре в течение 5 час) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 7 пластин, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды; 0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 2:8:0,5, проявляют трижды; и затем 0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (7,202 мг, 5,1% после 2 стадий) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 2927, 2873, 1633, 1628, 1446, 1417, 1149, 1095, 1059 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,51 (с, 3Н), 1,16 (д, J=5,9 Гц, 3Н), 2,75-2,88 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,20-3,33 (м, 1H), 3,51-3,63 (м, 1H), 3,80-3,92 (м, 1H), 4,17-4,27 (м, 1H), 4,38-4,47 (м, 1H), 4,99 (шир.с, 1H), 5,32 (шир.с, 1H), 6,02 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 296 (M⁺-HO(CH₂)₂CONMe₂-Н₂О), 72(100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 8

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(трет-бутоксикарбонилметокси)прегна-5,7,16-триена

Раствор 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидроксипрегна-5,7,16-триена (55,5 мг, 0,0993 ммоль), гидрида натрия (95%, 15 мг, 0,594 ммоль) и 15-краун-5 (15 мг, 0,0681 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивают при внешней температуре 72°C в течение 1 час, затем к этому добавляют трет-бутилбромацетат (0,05 мл, 0,336 ммоль) при комнатной температуре и далее перемешивают при внешней температуре 72°C в течение 5 час и 15 мин. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, по каплям добавляют воду при охлаждении льдом. После промывки насыщенным водным хлоридом натрия органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (55,1 мг, 82%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2928, 2856, 1748, 1088, 832 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,05 (с, 3H), 0,06 (с, 6H), 0,10 (с, 3Н), 0,86 (с, 3Н), 0,88 (с, 18H), 0,94 (с, 3Н), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 2,79-2,91 (м, 1H), 3,69 (шир.с, 1H), 3,82 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,94 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,98-4,15 (м, 2H), 4,09 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 5,35-5,43 (м, 1H), 5,57-5,66 (м, 2H). УФ λ_макснм: 271, 282, 294.

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(трет-бутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(трет-бутоксикарбонилметокси)прегна-5,7,16-триен (52,2 мг, 0,0775 ммоль) обрабатывают в этаноле (200 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 4 мин и 20 сек, кипятят с обратным холодильником в течение 2 час) с последующей очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 20:1, проявляют дважды), получая смесь (16,6 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(3) Получение 20(S)-(трет-бутоксикарбонилметокси)-1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, полученную в примере 8 (2) (16,6 мг), растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл), затем к этому добавляют фтористый водород/пиридин (70%, 1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой (дважды), насыщенным водным бикарбонатом натрия (трижды) и насыщенным водным хлоридом натрия (один раз), сушат над безводным сульфатом магния и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды; 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют пять раз; и затем 0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этилацетат = 3:1, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (1,77 мг, 5% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 2976, 2932, 1746, 1122 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H), 2,37-2,47 (м, 1H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,76-2,89 (м, 1H), 3,81 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,94 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,19-4,31 (м, 1H), 4,41-4,50 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CO₂C(CH₃)₃), 57(100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 9

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(трет-бутоксикарбонилметокси)прегна-5,7,16-триена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-гидроксипрегна-5,7,16-триен (158 мг, 0,283 ммоль) обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 77 мг, 1,925 ммоль), тетрагидрофураном (6 мл), 15-краун-5 (67 мг, 0,304 ммоль) и трет-бутилбромацетатом (0,25 мл, 1,679 ммоль) по способу примера 8 (1) (при внешней температуре 85°C в течение 11 час и 40 мин) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 10:1) и с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 20:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (142,6 мг, 75%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2932, 2856, 1748, 1100, 834 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,05 (с, 3H), 0,07 (с, 6H), 0,11 (с, 3Н), 0,85 (с, 3Н), 0,88 (с, 18H), 0,94 (с, 3Н), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H), 2,78-2,91 (м, 1H), 3,70 (шир.с, 1H), 3,86 (д, J=16,4 Гц, 1H), 3,96 (д, J=16,4 Гц, 1H), 3,98-4,13 (м, 1H), 4,15 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 5,35-5,46 (м, 1H), 5,61 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,66 (шир.с, 1H). УФ λ_макснм: 271, 282, 294.

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(трет-бутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(трет-бутоксикарбонилметокси)прегна-5,7,16-триен (108,3 мг, 0,161 ммоль) обрабатывают в этаноле (200 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 6,5 мин, кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа) с последующей очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 20:1, проявляют дважды), получая смесь (25,6 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(3) Получение 20(R)-(трет-бутоксикарбонилметокси)-1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, полученную в примере 9 (2) (25,6 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (2,5 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,35 мл, 0,35 ммоль) по способу примера 4 (2) (при внешней температуре 47,5°C в течение 4 час) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют четыре раза; 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют трижды; и затем 0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этилацетат = 3:1, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (3,169 мг, 4% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 2932, 1744, 1162, 1124, 1056, 732 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,76 (с, 3H), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H), 2,41-2,54 (м, 1H), 2,54-2,69 (м, 1H), 2,76-2,91 (м, 1H), 3,85 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,95 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,17-4,31 (м, 1H), 4,39-4,52 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,64 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂C(О)OC(CH₃)₃), 57(100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 10

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(трет-бутоксикарбонилметоксиметил)андроста-5,7,16-триена

Раствор 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(гидроксиметил)андроста-5,7,16-триена (1,0 г, 1,84 ммоль), гидрида натрия (60% в масле, 220 мг, 5,50 ммоль), 15-краун-5 (400 мг, 1,82 ммоль) и трет-бутилбромацетата (0,55 мл, 3,69 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при внешней температуре 88°C в течение 1 часа и 15 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через CELITE. К фильтрату по каплям добавляют воду при охлаждении льдом с последующей промывкой насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (946,6 мг, 78%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2952, 2928, 2892, 2856, 1748, 1460, 1370, 1252, 1098, 968, 834, 774 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,05 (с, 3Н), 0,06 (с, 6H), 0,11 (с, 3Н), 0,84 (с, 3Н), 0,88 (с, 18H), 0,94 (с, 3Н), 1,48 (с, 9H), 2,79-2,92 (м, 1H), 3,70 (шир.с, 1H), 3,95 (с, 2H), 4,13 (с, 2H), 3,97-4,20 (м, 1H), 5,35-5,43 (м, 1H), 5,60 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,69 (с, 1H). MC m/z: 526 (M⁺-HOCH₂CO₂C(CH₃)₃), 57(100%). УФ λ_макснм: 271, 281, 294.

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(трет-бутоксикарбонилметоксиметил)-9,10-секоандроста-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(трет-бутоксикарбонилметоксиметил)андроста-5,7,16-триен (168 мг, 0,255 ммоль) обрабатывают в этаноле (200 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 10 мин, кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа) с последующей очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют дважды), получая смесь (35,8 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(3) Получение 1α,3β-дигидрокси-17-(трет-бутоксикарбонилметоксиметил)-9,10-секоандроста-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, полученную в примере 10 (1) (35,8 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (1 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,35 мл, 0,35 ммоль) по способу примера 4 (2) (при внешней температуре 45°C в течение 2 час) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют один раз; 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют трижды; 0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют дважды, и дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют дважды; затем 0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этилацетат = 3:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (0,649 мг, 0,6% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3352, 2928, 1744, 1452, 1368, 1226, 1162, 1130, 1056 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,74 (с, 3Н), 1,48 (с, 9H), 2,53-2,67 (м, 1H), 2,75-2,89 (м, 1H), 3,95 (с, 2H), 4,12 (шир.с, 2H), 4,17-4,30 (м, 1H), 4,39-4,50 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,33 (с, 1Н), 5,65 (с, 1H), 6,09 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,5 Гц, 1Н). MC m/z: 430 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 11

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидроксипрегна-5,7,16-триен (1,0 г, 1,79 ммоль) обрабатывают в этаноле (270 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 1 часа, кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов) с последующим разделением, используя хроматографическую колонку (гексан:дихлорметан:этилацетат = 9:1:0,5), получая фракцию, содержащую целевой продукт в виде бесцветной пены (250 мг).

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(трет-бутоксикарбонилэтокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Фракцию, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 11 (1) (40 мг), обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 4,5 мг, 0,11 ммоль), тетрагидрофураном (0,7 мл) и трет-бутилакрилатом (55 мг, 0,43 ммоль) в условиях примера 4 (1) с последующей обработкой и выделением, используя препаративную тонкослойную хроматографию (0,5 мм × 3 пластины, гексан:дихлорметан:этанол = 9:1:0,5), получая бесцветную маслянистую фракцию (42 мг), содержащую целевой продукт. Эту фракцию (42 мг) обрабатывают затем в тетрагидрофуране (2,4 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,6 мл) по способу примера 4 (2) (в течение 1,5 часа) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют дважды; 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют четыре раза; и затем 0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этилацетат = 1:3, проявляют четыре раза), получая указанное в заголовке соединение (3,276 мг, 1,22% за 3 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3383, 2976, 2931, 2869, 2850, 1732, 1448, 1367, 1255, 1159, 1105, 1054 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,78 (с, 3Н), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,45 (с, 9H), 2,46 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,76-2,87 (м, 1H), 3,45-3,57 (м, 1H), 3,60-3,72 (м, 1H), 3,92 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,18-4,31 (м, 1H), 4,39-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,57 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 458 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 12

Получение 1α,3β-дигидрокси-20(R)-(N,N-диметиламинокарбонилэтокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-гидроксипрегна-5,7-диен (100 мг, 0,18 ммоль) обрабатывают в этаноле (200 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 5 мин и 45 сек, кипятят с обратным холодильником в течение 2 час) с последующим разделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 5:1), получая маслянистую фракцию желтого цвета, содержащую целевой продукт (18 мг). Эту фракцию обрабатывают затем N,N-диметилакриламидом (9,8 мг, 0,099 ммоль) и гидридом натрия (60% в масле, 2 мг, 0,047 ммоль) в тетрагидрофуране (0,32 мл) по способу примера 4 (1) (при 0°C в течение 2 час и затем при комнатной температуре в течение 24 часов) с последующей обработкой и разделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, этилацетат), получая бесцветного маслянистую фракцию, содержащую целевой продукт (11 мг). Эту фракцию (11 мг) обрабатывают далее в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл) AMBERLYST 15 (1,3 г) по способу примера 6 (3) (при комнатной температуре в течение 5 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют трижды и затем 0,25 мм × 1 пластина, толуол:этилацетат = 1:9, проявляют пять раз), получая указанное в заголовке соединение (1,261 мг, 1,62%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3429, 2925, 2871, 1628, 1103, 1057 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,55 (с, 3H), 1,09 (т, J=5,9 Гц, 3H), 2,78-2,89 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,25-3,37 (м, 1H), 3,54-3,66 (м, 1Н), 3,79-3,90 (м, 1H), 4,16-4,29 (м, 1H), 4,38-4,48 (м, 1H), 5,00 (шир.с, 1H), 5,32 (шир.с, 1H), 5,99 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=11,2 Гц, 1H). MS m/z: 431 (M⁺), 118 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 13

Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(N-трет-бутил-N-метиламинокарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Фракцию, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 11(1) (100 мг), обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 86 мг, 2,14 ммоль), тетрагидрофураном (4,8 мл), 15-краун-5 (80 мг, 0,36 ммоль) и N-трет-бутил-N-метилбромацетамидом (446 мг, 2,14 ммоль) по способу примера 8 (1) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 4 пластины, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют четыре раза), получая бесцветную маслянистую фракцию, содержащую целевой продукт (63 мг). Эту фракцию (63 мг) обрабатывают далее в тетрагидрофуране (6,0 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,38 мл) по способу примера 4 (2) (в течение 2 час) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют четыре раза и затем 0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют пять раз), получая указанное в заголовке соединение (10,683 мг, 2,35% за 3 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3390, 2974, 2931, 2850, 1651, 1633, 1446, 1392, 1365, 1211, 1140, 1053 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,76 (с, 3Н), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,40 (с, 9H), 2,54-2,67 (м, 1Н), 2,87 (с, 3Н), 3,89 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,99-4,14 (м, 2H), 4,18-4,31 (м, 1H), 4,40-4,52 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,33 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CON(Me)t-Bu), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 14

Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(N-трет-бутиламинокарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Фракцию, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 11(1) (100 мг), обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 43 мг, 1,07 ммоль), тетрагидрофураном (1,9 мл), N,N-диметилформамидом (80 мг, 1,9 ммоль) и N-трет-бутилбромацетамидом (208 мг, 1,07 ммоль) по способу примера 8 (1) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 4 пластины, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют трижды), получая маслянистую фракцию желтого цвета, содержащую целевой продукт (35 мг). Эту фракцию (35 мг) обрабатывают далее в тетрагидрофуране (3,3 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,78 мл) по способу примера 4 (2) (в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды и затем 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют пять раз), получая указанное в заголовке соединение (5,267 мг, 1,20% за 3 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 3323, 2968, 2931, 2850, 1666, 1531, 1456, 1365, 1227, 1109, 1055 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,79 (с, 3Н), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,37 (с, 9H), 2,19-2,47 (м, 3Н), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,77-2,88 (м, 1H), 3,69 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,81 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,98 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,17-4,33 (м, 1H), 4,40-4,53 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,44 (шир.с, 1Н). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CONHt-Bu), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 15

Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(изопропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Фракцию, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 11(1) (100 мг), обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 43 мг, 1,07 ммоль), тетрагидрофураном (4,8 мл), 15-краун-5 (80 мг, 0,36 ммоль) и изопропилбромацетатом (388 мг, 2,14 ммоль) по способу примера 8 (1) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 4 пластины, гексан:этилацетат = 10:1), получая бесцветную маслянистую фракцию, содержащую целевой продукт (20 мг). Эту фракцию (20 мг) обрабатывают далее в тетрагидрофуране (2,0 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,46 мл) по способу примера 4 (2) (в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют дважды; 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют четыре раза; и затем 0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этилацетат = 1:3, проявляют четыре раза), получая указанное в заголовке соединение (1,386 мг, 0,32% за 3 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3386, 2978, 2931, 2850, 1747, 1444, 1373, 1286, 1207, 1126, 1105, 1052 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,55-2,66 (м, 1Н), 2,77-2,87 (м, 1H), 3,89 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,02 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,03-5,15 (м, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1Н). MC m/z: 430 (M⁺), 133 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 16

(1) Получение 17-ацетилтиометил-1α,3β-дигидрокси-9,10-секоандроста-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-(гидроксиметил) андроста-5,7,16-триен (750 мг, 1,38 ммоль) обрабатывают в этаноле (600 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 30 мин, кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов) с последующей очисткой на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 10:1), получая фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение (550 мг). Эту фракцию затем обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,23 мл, 2,97 ммоль) и триэтиламином (0,56 мл, 4,02 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и тиоацетатом калия (0,457 г, 4,00 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) по способу примера 1 (3) (осуществляют мезилирование в течение 15 минут, тиоацетилирование в течение 30 минут) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (1,0 мм × 7 пластин, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют один раз), получая фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение (430 мг). Эту фракцию обрабатывают далее в тетрагидрофуране (40 мл) и метаноле (40 мл) AMBERLYST 15 (18 г) по способу примера 6 (3) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (1,0 мм × 7 пластин, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (30 мг) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР δ: 0,72 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,50-3,68 (м, 2H), 4,10 (шир.с, 1H), 4,43 (шир.с, 1H), 5,00 (с, 1H), 5,33 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J=11,2 Гц, 1H).

(2) Получение 17-(трет-бутоксикарбонилметилтиометил)-1α,3β-дигидрокси-9,10-секоандроста-5,7,10(19),16-тетраена

К раствору 17-ацетилтиометил-1α,3β-дигидрокси-9,10-секоандроста-5,7,10(19),16-тетраена (10 мг, 0,0267 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляют трет-бутилбромацетат (10 мг, 0,0513 ммоль) в атмосфере азота и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляют 1M метанольный раствор гидроксида калия (0,5 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,25 мм × 1 пластина, этилацетат:толуол = 1:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (0,479 мг, 4%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2924, 2848, 1722, 1564, 1367, 1294, 1259, 1124, 1053 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,76 (с, 3H), 1,48 (с, 9H), 3,08 (с, 2H), 3,28-3,31 (м, 2H), 4,22 (шир.с, 1H), 4,46 (шир.с, 1H), 5,01 (с, 1Н), 5,34 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 6,10 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,37 (д, J=10,9 Гц, 1H). MC m/z: 389 (M⁺-(CH₃)₃C), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 17

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(трет-бутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

К раствору 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена (848 мг, 1,52 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле, 374 мг, 9,34 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут в потоке азота. Затем по каплям добавляют раствор 15-краун-5 (335 мг, 1,52 ммоль) и трет-бутилбромацетата (1,82 г, 9,34 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 4 часов 30 минут. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают последовательно насыщенным водным аммонийхлоридом, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (н-гексан:этилацетат = 20:1), получая смесь (1,47 г), содержащую указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

(2) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусной кислоты

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(трет-бутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 17 (1) (1,47 г), растворяют в тетрагидрофуране (30,0 мл). К этому раствору добавляют 1M метанольный раствор метоксида натрия (11 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют 1M водный гидроксид натрия (11 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, выливают в насыщенный водный дигидрофосфат натрия, экстрагируют дихлорметаном и затем сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (дихлорметан:этанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (651 мг, 69% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3300-2500, 2952, 2929, 2886, 2856, 1727, 1471, 1461, 1369, 1253, 1083, 1078 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,04-0,09 (м, 12H), 0,78 (с, 3H), 0,88 (с, 18H), 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,78-2,88 (м, 1H), 3,93 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,01-4,25 (м, 3H), 4,34-4,43 (м, 1H), 4,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,20 (д, J=1,7 Гц, 1H), 5,64 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,23 (д, J=11,2 Гц, 1H). MS m/z: 616 (M⁺-1), 73 (100%). УФ λ_макснм: 264.

(3) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

К раствору [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусной кислоты (326 мг, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (5,3 мл) добавляют 3-метил-3-пентанол (87 мг, 0,85 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (175 мг, 0,85 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (65 мг, 0,53 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов в потоке азота. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 20:1), получая смесь (319 мг), содержащую указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

(4) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 17 (3) (319 мг), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). К этому раствору добавляют 1М тетрагидрофурановый раствор тетра-н-бутиламмонийфторида (4,55 мл) и перемешивают при 50°C в течение 2 часов в потоке азота. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом и затем промывают последовательно насыщенным водным аммонийхлоридом, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (дихлорметан:этанол = 20:1) и затем с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (125,3 мг, 50% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 2973, 2931, 2883, 2850, 1745, 1727, 1459, 1373, 1218, 1122, 1052 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 0,85 (т, J=7,6 Гц, 6H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 2,77-2,87 (м, 1H), 3,84 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,96 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,1 Гц, 1H). MC m/z: 472 (М⁺), 85 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 18

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диметилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (26 мг, 0,042 ммоль) обрабатывают 2-метил-2-пентанолом (0,1 мл, 1,208 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (14 мг, 0,067 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (5 мг, 0,042 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 18 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 6:1, проявляют один раз), получая смесь (20 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диметилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 18 (1) (20 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) в тетрагидрофуране (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 45°C в течение 1 часа) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (2,724 мг, 14% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2929, 2852, 1747, 1635, 1455, 1369, 1218, 1122, 1052 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,2 Гц, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 2,77-2,89 (м, 1H), 3,82 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,93 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,2 Гц, 1H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,40-4,93 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 6,11 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC (ESI) m/z: 495 (M⁺+Na). УФ λ_макснм: 263.

Пример 19

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диметилгексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (50,7 мг, 0,0822 ммоль) обрабатывают 2-метил-2-гептанолом (0,1 мл, 0,936 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (27 мг, 0,131 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (0,01 г, 0,0822 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 18 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 6:1, проявляют дважды), получая смесь (30 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилгексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диметилгексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 19 (1) (30 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) в тетрагидрофуране (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (7,414 мг, 18% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2929, 2852, 1745, 1727, 1625, 1562, 1450, 1369, 1122, 1052 см^-1. ¹Н ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 0,88 (т. J=7,0 Гц, 3Н), 1,36 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,77-2,87 (м, 1H), 3,82 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,92 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,21-4,29 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 6,11 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 482 (M⁺ - H₂O), 57(100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 20

(1) Получение 1-этил-1-метилпропилакрилата

К раствору акрилоилхлорида (5,0 г, 55,2 ммоль) и 3-метил-3-пентанола (7,6 мл, 60,8 ммоль) в дихлорметане добавляют триэтиламин (23 мл, 166 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 часов реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (5,45 г, 63%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР δ: 0,82 (т, J=7,6 Гц, 6H), 1,37 (с, 3Н), 1,66-1,96 (м, 4H), 5,66 (дд, J=10,3, 1,7 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=17,3, 10,3 Гц, 1H), 6,24 (дд, J=17,3, 1,7 Гц, 1H).

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S}-(2-(1-этил-1-метилпропоксикарбонил)этокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

К раствору 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена (50 мг, 0,0894 ммоль) и 1-этил-1-метилпропилакрилата (0,1 г, 0,640 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле, 3,4 мг, 0,085 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. После перемешивания при 5°C в течение 18 часов реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным аммонийхлоридом и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют один раз), получая смесь (77,3 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(3) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-{2-(1-этил-1-метилпропоксикарбонил)этокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-{2-(1-этил-1-метилпропоксикарбонил)этокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 20 (2) (77,3 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) в тетрагидрофуране (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 4 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (15,8 мг, 36% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2973, 2931, 2881, 2850, 1727, 1461, 1444, 1367, 1263, 1195, 1056 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 0,85 (т, J=7,6 Гц, 6H), 1,28 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 2,48 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,76-2,88 (м, 1H), 3,44-3,56 (м, 1H), 3,57-3,71 (м, 1H), 3,92 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,19-4,28 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 6,10 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 486 (M⁺), 312 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 21

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-изопропил-2-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (30 мг, 0,049 ммоль), 2,4-диметил-3-пентанол (17 мг, 0,15 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (19 мг, 0,099 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (18 мг, 0,15 ммоль) и дихлорметан (1 мл) смешивают и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре с последующим разделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (22 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветной пены.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-изопропил-2-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-изопропил-2-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 21 (1) (22 мг, 0,031 ммоль), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,62 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,31 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (9,336 мг, 39% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3370, 2966, 2933, 2877, 2850, 1751, 1464, 1203, 1122, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3Н), 0,83-0,91 (м, 12Н), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,77-2,87 (м, 1H), 3,98 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,08 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,04-4,16 (м, 1H), 4,18-4,36 (шир., 1H), 4,40-4,50 (шир., 1H), 4,67 (т, J=6,3 Гц, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,4 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CO₂CH(i-Pr)₂), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 22

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)ацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (34,1 мг, 0,055 ммоль), 2,2,3,3,3-пентафторпропиламин (41 мг, 0,28 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (21 мг, 0,11 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (8 мг, 0,052 ммоль) и дихлорметан (0,55 мл) смешивают и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре с последующим выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая (29 мг) смесь, содержащую целевой продукт в виде бесцветной пены.

(2) Получение {[1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил]окси}-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)ацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)ацетамид, полученную в примере 22 (1) (29 мг, 0,039 ммоль), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,78 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,39 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1,5 часа) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз и затем 0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:ацетонитрил = 1:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (9,603 мг, 33% за 2 стадии) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3419, 3357, 2927, 2852, 1684, 1533, 1437, 1346, 1198, 1155, 1115, 1053, 1028 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,79 (с, 3Н), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,77-2,87 (м, 1H), 3,86 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,02 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,91-4,09 (м, 3H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,41-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1Н), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,2 Гц, 1H) 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,85-6,97 (м, 1H). MS m/z: 519 (M⁺), 91 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 23

(1) Получение 1-этил-1-метилпропилбромацетата

К раствору 3-метил-3-пентанол (10,6 г, 103 ммоль) в дихлорметане (49 мл) добавляют N,N-диметиланилин (15,0 г, 124 ммоль) и бромацетилбромид (25,0 г, 124 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в потоке азота. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, промывают последовательно насыщенным водным бисульфатом калия и насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем сушат над сульфатом натрия. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают с помощью вакуумной перегонки (5 мм рт. ст. 71°C-72°C), получая указанное в заголовке соединение (20,4 г, 89%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2975, 2942, 2883, 1731, 1461, 1382, 1290, 1180, 1133, 1108 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,88 (т, J=7,5 Гц, 6H) 1,41 (с, 3H), 1,70-1,99 (м, 4H), 3,76 (с, 2H).

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)прегна-5,7-диена

К раствору 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидроксипрегна-5,7-диена (5,00 г, 8,91 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле, 2,14 г, 53,5 ммоль), 15-краун-5 (1,77 мл, 8,91 ммоль) и 1-этил-1-метилпропилбромацетат (11,9 г, 53,5 ммоль) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 16 часов в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в насыщенный водный аммонийхлорид и экстрагируют этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:трет-бутилметиловый эфир = 30:1 и затем гексан:толуол = 2:1), получая смесь (5,9 г), содержащую указанное в заголовке соединение.

(3) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)прегна-5,7-диена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)прегна-5,7-диен, полученную в примере 23 (2) (5,59 г), 1М тетрагидрофурановый раствор тетра-н-бутиламмонийфторида (79,5 мл, 79,5 мл) и уксусную кислоту (2 мл) смешивают и перемешивают при внешней температуре 65°C в течение 17 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водным бисульфатом калия, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, и затем сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат:этанол = 5:5:0,3), получая указанное в заголовке соединение (2,43 г, 57% за 2 стадии) в виде пены бледно-желтого цвета.

ИК (чистый): 3369, 2968, 2939, 2875, 1751, 1722, 1460, 1375, 1294, 1209, 1132, 1055, 1032 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,62 (с, 3Н), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 6H), 0,94 (с, 3H), 1,20 (д, J=6,1 Гц, 3Н), 1,40 (с, 3H), 2,27-2,41 (м, 1H), 2,48-2,59 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,76 (шир.с, 1H), 3,93 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,01 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,07 (м, 1H), 5,36-5,45 (м, 1H), 5,69-5,76 (м, 1H). MC m/z: 474 (M⁺), 315 (100%). УФ λ_макснм: 271, 282, 294.

(4) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена

1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)прегна-5,7-диен (2,42 г, 5,10 ммоль) обрабатывают в тетрагидрофуране (650 мл) по способу примера 4 (3) за исключением того, что облучение светом продолжается в течение 2 часов и 15 минут, с последующей очисткой на хроматографической колонке (гексан:этилацетат:этанол = 7:3:0,3 и затем дихлорметан: этилацетат:этанол = 6:1:0,1), получая указанное в заголовке соединение (773 мг, 32%) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3377, 2968, 2939, 2879, 1749, 1716, 1458, 1375, 1296, 1213, 1128, 1057 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,53 (с, 3Н), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 2,25-2,37 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,77-2,88 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,92 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,00 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,17-4,29 (шир., 1H), 4,39-4,48 (шир., 1H), 4,99 (м, 1H), 5,32 (м, 1H), 6,03 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 474 (M⁺), 134 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 24

Синтез (1α,3β)-1,3-бис((трет-бутил)диметил)силил)окси)прегна-5,7,16-триен-20-она

(1) Синтез (1α,3β)-1,3-бис((трет-бутил(диметил)силил)окси) андроста-5,7,16-триен-17-илтрифторметансульфоната

(1α,3β)-1,3-бис((трет-бутил(диметил)силил)окси)андроста-5,7-диен-17-он (21,0 г) растворяют в тетрагидрофуране (140 мл), к этому затем добавляют 2-(N,N-бис(трифторметилсульфонил)амино)пиридин (19,1 г) при комнатной температуре. После того как реакционную смесь охлаждают до -78°C, к ней добавляют по каплям 1,0 M тетрагидрофурановый раствор натрий бис(триметилсилил)амида (48,3 мл). Затем перемешивание продолжают при -78°C в течение 30 минут, к реакционной смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия, затем экстрагируют смесью гексан/этилацетат = 5/1. Экстрагированный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток промывают ацетонитрилом (100 мл), получая указанное в заголовке соединение (23,3 г, выход 89%).

¹H-ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ: 5,64-5,58 (м, 2H), 5,43-5,37 (м, 1Н), 4,12-3,98 (м, 1H), 3,74-3,68 (м, 1H), 2,96-2,84 (м, 1Н), 2,48-2,26 (м, 5H), 2,00-1,42 (м, 1H), 0,97 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 0,89 (с, 18H), 0,12 (с, 3H), 0,107 (с, 6H), 0,06 (с, 3Н).

(2) Синтез (1α,3β)-1,3-бис((трет-бутил(диметил)силил)окси) прегна-5,7,16-триен-20-она

(1α,3β)-1,3-бис((трет-бутил(диметил)силил)окси)андроста-5,7,16-триен-17-илтрифторметансульфонат (40,3 г) растворяют в диметилацетамиде (203 мл) с последующим добавлением тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) (703 мг). Полученную смесь выдерживают при пониженном давлении и затем помещают в атмосферу окиси углерода. Эту процедуру затем повторяют дважды. К смеси добавляют 0,98 M гексановый раствор диметилалюминийхлорида (74,4 мл) при комнатной температуре и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. После нагревания до 58°C и перемешивания в течение 2 часов к реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют смесью гексан/этилацетат = 1/1. Экстрагированный раствор сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (34,0 г, выход 100%).

¹H-ЯМР (300 МГц, бензол-d₆) δ: 6,01 (дд, J=2,5, 2,7 Гц, 1H), 5,72 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,43-5,36 (м, 1H), 4,38-4,23 (м, 1H), 3,58-3,51 (м, 1H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,63-2,53 (м, 2H), 2,41-2,29 (м, 1H), 2,08-1,96 (м, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,83-1,67 (м, 2H), 1,05 (с, 9H), 1,04 (с, 3H), 0,95 (с, 9H), 0,86 (с, 3H), 0,19 (с, 3H), 0,17 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).

Пример 25

Синтез 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

(1) Синтез (1α,3β,20S)-1,3-бис((трет-бутил(диметил)силил)окси)прегна-5,7,16-триен-20-ола

(1α,3β)-1,3-бис((трет-бутил(диметил)силил)окси)прегна-5,7,16-триен-20-он, синтезированный в примере 24 (45,0 г), растворяют в толуоле (240 мл) и затем охлаждают до -20°C с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К полученному раствору добавляют комплекс боран-диметилсульфид (22,9 мл) при -20°C и перемешивают в течение 5 минут. Затем к раствору добавляют 1M толуольный раствор (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина (22,9 мл) при -20°C и перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют метанол, затем экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (жидкая фаза: гексан/этилацетат = 9/1), получая указанное в заголовке соединение (23,3 г, выход 89%).

¹H-ЯМР (300 МГц, бензол-d₆) δ: 5,71 (д, J=4,9 Гц, 1H) 5,49 (шир.с, 2H), 4,40-4,15 (м, 2H), 3,59 (шир.с, 1H), 3,13-3,03 (м, 1H), 2,61 (с, 1H), 2,59 (с, 1H), 2,46-2,37 (м, 1H), 2,20-1,92 (м, 4H), 1,85-1,47 (м, 4H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,06 (с, 9H), 0,99 (с, 3H), 0,95 (с, 9H), 0,91 (с, 3H), 0,20 (с, 3H), 0,18 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,05 (с, 3Н).

(2) Синтез 1-этил-1-метилпропил-((((1α,3β, 20S)-1,3-бис(трет-бутил(диметил)силил)окси)прегна-5,7,16-триен-20-ил)окси)ацетата

(1α,3β,20S)-1,3-Бис((трет-бутил(диметил)силил)окси) прегна-5,7,16-триен-20-ол (210 мг) и 60% гидрид натрия (90 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3,7 мл). К полученному раствору добавляют 15-краун-5-эфир (83 мкл) и затем 1-этил-1-метилпропилбромацетат (502 мг) при комнатной температуре с последующим нагреванием до 60°C. После перемешивания при 60°C в течение 12 часов к раствору добавляют метанол, затем экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Экстрагированный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (жидкая фаза:гексан:диэтиловый эфир = 10/1) и затем на хроматографической колонке с силикагелем (жидкая фаза:гексан/метиленхлорид = 1/2), получая указанное в заголовке соединение (244 мг, выход 93%).

¹H-ЯМР (300 МГц, бензол-d₆) δ: 5,70 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,56 (шир.с, 1H), 5,49-5,41 (м, 1H), 4,38-4,25 (м, 1H), 4,21 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 3,99 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,92 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,63-3,55 (м, 1H), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,64-2,53 (м, 1H), 2,47-2,36 (м, 1H), 2,23-1,44 (м, 12H), 1,41 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,04 (с, 9H), 0,98 (с, 3H), 0,94 (с, 9H), 0,89 (с, 3H), 0,76 (т, J=7,4 Гц, 6H), 0,18 (с, 3H), 0,16 (с, 3H), 0,13 (с, 3H), 0,06 (с, 3H).

(3) Синтез 1-этил-1-метилпропил-(((1α,3β,20S)-1,3-дигидроксипрегна-5,7,16-триен-20-ил)окси)ацетата

1-Этил-1-метилпропил ((((1α,3β,20S)-1,3-бис(трет-бутил(диметил)силил)окси)прегна-5,7,16-триен-20-ил)окси)ацетат (203 мг) растворяют в 1,0 M тетрагидрофурановом растворе тетрабутиламмонийфторида (3,0 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты (75 мкг). Полученный раствор нагревают до 60°C, перемешивают в течение 12 часов и затем экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (жидкая фаза: гексан/этилацетат = 2/3), получая указанное в заголовке соединение (132 мг, выход 97%).

¹H-ЯМР (300 МГц, ацетон-d₆) δ: 5,66-5,59 (м, 2Н), 5,45-5,39 (м, 1H), 4,14 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,09-3,95 (м, 1H), 3,95 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,86 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,80-3,70 (м, 1,5H), 3,64-3,50 (м, 0,5H), 2,49-2,39 (м, 1H), 2,38-2,17 (м, 4H), 2,12-2,06 (м, 1H), 1,96-1,62 (м, 8H), 1,54-1,42 (м, 1H), 1,37 (с, 3H), 1,30 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,95 (с, 3H), 0,90 (с, 3H), 0,85 (т, J=7,4 Гц, 6H).

(4) Синтез 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1-Этил-1-метилпропил-(((1α,3β,20S)-1,3-дигидроксипрегна-5,7,16-триен-20-ил)окси)ацетат (132 мг) растворяют в тетрагидрофуране (500 мл). Этот раствор охлаждают до 18°C в потоке аргона и облучают УФ- светом в течение 30 минут, используя 5 кВт УФ-излучатель с ксенон-ртутной лампой (280-320 нм, USHIO INC.) (японская патентная заявка №10-188880, WO 00/01477). Далее этот раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (жидкая фаза: метиленхлорид:этилацетат = 6/4), получая указанное в заголовке соединение (34,2 мг, выход 26%). Спектр полученного таким образом соединения совпадает со спектром соединения, полученного в примере 17 (4).

Пример 26

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диэтилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (31 мг, 0,05 ммоль) обрабатывают 3-этил-3-пентанолом (9 мг, 0,08 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (17 мг, 0,08 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (6 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 17 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют дважды), получая смесь (27,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S-(1,1-диэтилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диэтилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен из примера 26 (1) (27 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (1,7 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,57 мл) способом по примеру 17 (4) (при внешней температуре 50°С в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют два раза; 0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют три раза; и затем 0,25 мм × 2 пластины, дихлорметан:этилацетат = 3:1, проявляют два раза) с получением указанного в заголовке соединения (2,966 мг, выход 12,2% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3386, 2969, 2931, 2881, 2852, 1745, 1727, 1457, 1288, 1214, 1122, 1052 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3Н), 0,81 (т, J=7,3 Гц, 9H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,84 (кв, J=7,3 Гц, 6H), 2,18-2,47 (м, 3H), 2,54-2,67 (м, 1H), 2,76-2,88 (м, 1H), 3,85 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,97 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,04-4,13 (м, 1H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,39-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1Н), 5,34 (шир.с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-НОСН₂COOCEt3), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 27

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклогептилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (20 мг, 0,0324 ммоль) обрабатывают циклогептанолом (6 мкл, 0,0518 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (10 мг, 0,0518 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (4 мг, 0,0324 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (26,7 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(циклогептилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклогептилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 27(1) (26,7 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,7 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,3 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (4,134 мг, 25% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3326, 2927, 2852, 2358, 2321, 1749, 1627, 1558, 1448, 1218, 1122, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 1,36 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,76-2,87 (м, 1H), 3,85-4,17 (м, 3H), 4,18-4,29 (м, 1H), 4,41-4,49 (м, 1H), 4,94-5,07 (м, 2H), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,1 Гц, 6,37 (д, J=11,1 Гц, 1H). MC m/z: 466 (M⁺-H₂O), 55 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 28

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-пропилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (20 мг, 0,0324 ммоль) обрабатывают 4-гептанолом (7 мкл, 0,0518 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (10 мг, 0,0518 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (4 мг, 0,0324 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (21,7 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-пропилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-пропилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 28 (1) (21,7 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,7 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,3 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют дважды) и затем осуществляют еще один цикл обработки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (4,266 мг, 27% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3390, 3325, 2956, 2931, 2852, 1749, 1627, 1448, 1203, 1122, 1053 см ^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,37 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 2,53-2,65 (м, 1H), 2,76-2,88 (м, 1H), 3,87-4,17 (м, 3H), 4,19-4,29 (м, 1H), 4,39-4,49 (м, 1H), 4,92-5,05 (м, 2H), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,1 Гц, 1H), 6,38 (д, J=11,1 Гц, 1H). MC m/z: 450 (M⁺-2H₂О), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 29

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метил-1-пропилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (20 мг, 0,03 ммоль) обрабатывают 4-метил-4-гептанолом (6,3 мг, 0,048 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (9,9 мг, 0,048 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (3,7 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 час) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют дважды), получая смесь (14,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-метил-1-пропилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метил-1-пропилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 29 (1) (14 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,5 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,2 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,25 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (6,351 мг, 42,3% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3417, 2960, 2931, 2873, 1747, 1467, 1373, 1213, 1122, 1052 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 6Н), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,40 (с, 3H), 2,17-2,47 (м, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 2,76-2,88 (м, 1H), 3,81 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,94 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,02-4,13 (м, 1H), 4,19-4,29 (м, 1H), 4,40-4,51 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1Н), 5,59 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,1 Гц, 1Н). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂COOC(CH₃)(C₃H₇)₂), 71 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 30

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метилциклогексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (20 мг, 0,0324 ммоль) обрабатывают 1-метилциклогексанолом (7 мкм, 0,0518 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (10 мг, 0,0518 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (4 мг, 0,0324 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 14 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 7:1, проявляют один раз), получая смесь (14,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S-(1-метилциклогексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метилциклогексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 30(1) (14,0 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,7 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,3 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (4,220 мг, 27% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3446, 2931, 2852, 1747, 1446, 1211, 1124, 1053, 962 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,49 (с, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 2,77-2,89 (м, 1H), 3,85 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,98 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 1H), 4,41-4,49 (м, 1H), 5,02 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=11,6 Гц, 1H). MC m/z: 466 (M⁺-H₂O), 55 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 31

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклододецилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (20 мг, 0,0324 ммоль) обрабатывают циклододеканолом (9 мкл, 0,0518 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (10 мг, 0,0518 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (4 мг, 0,0324 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 14 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 7:1, проявляют один раз) получая смесь (21,6 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(циклододецилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклододецилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 31 (1) (21,6 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,7 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,3 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (4,971 мг, 28% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3446, 2931, 2850, 1748, 1471, 1446, 1205, 1124, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 2,56-2,66 (м, 1H), 2,77-2,87 (м, 1H), 3,90 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,02 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 1H), 4,41-4,49 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,04-5,15 (м, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 518 (M⁺-2H₂О), 55 (100%). УФ λ_макс нм: 263.

Пример 32

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метилциклопентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (30 мг, 0,048 ммоль) обрабатывают 1-метилциклопентанолом (4,8 мг, 0,048 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (9,9 мг, 0,048 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (3,7 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют дважды), получая смесь (20,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-метилциклопентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метилциклопентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 32(1) (20 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,5 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,29 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1,5 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (7,666 мг, 54,3% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3392, 2965, 2933, 2873, 2850, 1747, 1444, 1375, 1222, 1180, 1122, 1052 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,19-2,51 (м, 3H), 2,56-2,68 (м, 1H), 2,77-2,89 (м, 1H), 3,83 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,95 (д, J=16,3 Гц, 1Н), 4,02-4,14 (м, 1H), 4,21-4,31 (м, 1H), 4,41-4,51 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,1 Гц, 1H). MC m/z: 470 (M⁺), 312 (M⁺-HOCH₂COOC₆H₁₁), 83 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 33

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклооктилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (21,3 мг, 0,035 ммоль) обрабатывают циклооктанолом (14,0 мг, 0,109 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (24,0 мг, 0,116 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (10,0 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 часов с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют дважды), получая смесь (16,6 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(циклооктилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклооктилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 33(1) (16,5 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,25 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 45°C в течение 30 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют дважды и затем 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют четыре раза), получая указанное в заголовке соединение (3,5 мг, 20% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3392, 2928, 2856, 1744, 1468, 1204, 1124, 1052 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,7 Гц, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 2,78-2,89 (м, 1H), 3,89 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,00 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 4,19-4,31 (м, 1Н), 4,41-4,50 (м, 1H), 4,96-5,10 (м, 1H), 5,02 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,7 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,7 Гц, 1H). MC m/z: 480 (M⁺-H₂О), 69 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 34

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-бутилпентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (22,0 мг, 0,036 ммоль) обрабатывают нонан-5-олом (14,0 мг, 0,097 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (24,0 мг, 0,116 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (10,0 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют дважды), получая смесь (17,4 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-бутилпентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-бутилпентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 34 (1) (16,4 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,25 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 45°C в течение 30 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют дважды; 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют четыре раза; 0,25 мм × 1 пластина, толуол:этилацетат = 1:1, проявляют дважды; и затем 0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этилацетат = 3:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (1,7 мг, 10% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3384, 2932, 2860, 1746, 1444, 1370, 1204, 1124, 1054 см ^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 2,78-2,89 (м, 1H), 3,93 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,04 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 4,96 (квинт., J=6,3 Гц, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,38 (д, J=11,5 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-CH₃CO₂CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 35

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (13,0 мг, 0,021 ммоль) обрабатывают трет-амиловым спиртом (7,0 мг, 0,079 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (7,0 мг, 0,034 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (3,0 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 1 часа) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют дважды), получая смесь (9,2 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16 тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 35(1) (10,0 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,15 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 45°C в течение 40 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют один раз, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (3,6 мг, 34% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3392, 2972, 2932, 2848, 1744, 1444, 1370, 1220, 1122, 1054 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,43 (с, 6H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,76-2,87 (м, 1H), 3,82 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,94 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 1Н), 4,39-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,8 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,8 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-CH₃CO₂C(CH₃)₂CH₂CH₃), 71 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 36

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(адамантан-2-илоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (30 мг, 0,048 ммоль) обрабатывают 2-адамантанолом (12 мг, 0,0768 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (16 мг, 0,0768 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (6 мг, 0,048 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 14 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 6:1, проявляют один раз), получая смесь (15,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(адамантан-2-илоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(адамантан-2-илоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 36 (1) (15,0 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (1,0 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 45°C в течение 1 часа) с последующей обработкой. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (1,024 мг, 4% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3325, 2927, 2850, 1626, 1576, 1448, 1122, 1045 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 2,56-2,67 (м, 1H), 2,77-2,87 (м, 1H), 3,92-4,17 (м, 3H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 4,98-5,04 (м, 2H), 5,34 (с, 1H), 5,62 (шир.с, 1Н), 6,11 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=11,6 Гц, 1H). MC m/z: 504 (M⁺ - H₂O), 135 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 37

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диметилпентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (26 мг, 0,042 ммоль) обрабатывают 2-метил-2-гексанолом (0,1 мл, 0,699 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (14 мг, 0,067 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (5 мг, 0,042 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 14 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 6:1, проявляют один раз), получая смесь (15,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилпентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диметилпентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 37 (1) (15,0 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (1,0 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 45°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (1,784 мг, 9% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3323, 2927, 2852, 1749, 1626, 1558, 1448, 1254, 1209, 1122, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,77-2,88 (м, 1H), 3,82 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,94 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,99-4,12 (м, 1H), 4,20-4,29 (м, 1H), 4,41-4,50 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 468 (M⁺ - H₂O), 57 (100%). УФ λ_макснм: 262.

Пример 38

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1,2-триметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (20,5 мг, 0,033 ммоль) обрабатывают 2,3-диметилбутан-2-олом (7,5 мг, 0,073 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (18,0 мг, 0,087 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (6,8 мг, 0,056 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 16 час) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют один раз), получая смесь (6,6 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1,2-триметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси-20(S)-(1,1,2-триметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 38 (1) (6,0 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,1 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 45°C в течение 20 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (1,6 мг, 10% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3384, 2972, 2932, 2852, 1744, 1444, 1372, 1218, 1124, 1054 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 0,89 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,36 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,42 (с, 3Н), 2,54-2,66 (м, 1H), 2,76-2,87 (м, 1H), 3,82 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,94 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 4,18-4,29 (м, 1H), 4,41-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,0 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,0 Гц, 1H). MC m/z: 387 (M⁺-CH(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 85 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 39

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этилциклогексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (27 мг, 0,044 ммоль) обрабатывают 1-этилциклогексанолом (17 мг, 0,133 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (18 мг, 0,087 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (16 мг, 0,131 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз) получая смесь (25 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этилциклогексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этилциклогексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 39 (1) (25 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,66 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,33 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 60°C в течение 1,5 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (7,157 мг, 33% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3380, 2931, 2852, 1745, 1448, 1211, 1122, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 0,82 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 3,86 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,99 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,09-4,20 (м, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,4 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CO₂C₈H₁₅), 69 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 40

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метилциклооктилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (19 мг, 0,031 ммоль) обрабатывают 1-метилциклооктанолом (13 мг, 0,091 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (13 мг, 0,063 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (11 мг, 0,090 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (15 мг) содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-метилциклооктилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метилциклооктилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 40 (1) (15 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,46 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,23 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 60°C в течение 1,5 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (5,527 мг, 35% за 2 стадии) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3390, 2927, 2852, 1743, 1448, 1373, 1205, 1115, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,81 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,94 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,04-4,16 (м, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CO₂C₉H₁₇), 69 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 41

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-{4-метил-1-(3-метилбутил)пентилоксикарбонилметокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (26 мг, 0,042 ммоль) обрабатывают 2,8-диметил-5-нонанолом (0,1 г, 0,580 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (14 мг, 0,067 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (5 мг, 0,042 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 14 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 6:1, проявляют один раз), получая смесь (30,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-{4-метил-1-(3-метилбутил)пентилоксикарбонилметокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-{4-метил-1-(3-метилбутил)пентилоксикарбонилметокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 41 (1) (30,0 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (1,0 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,8 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:метанол = 10:10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (8,820 мг, 39% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2953, 2931, 2870, 2852, 1749, 1732, 1653, 1558, 1468, 1367, 1201, 1122, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 0,86 (т, J=6,4 Гц, 12H), 1,37 (д, J=6,5 Гц, 3H), 2,54-2,67 (м, 1H), 2,76-2,90 (м, 1H), 3,93 (д, J=17,6 Гц, 1H), 4,04 (д, J=17,6 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 4,20-4,29 (м, 1H), 4,41-4,49 (м, 1H), 4,86-4,98 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,38 (д, J=10,8 Гц, 1H). MC m/z: 524 (M⁺-H₂O), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 42

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1,2,2-тетраметилпропилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (26 мг, 0,042 ммоль) обрабатывают 1,1,2,2-тетраметилпропанолом (0,1 г, 0,861 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (14 мг, 0,067 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (5 мг, 0,042 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 14 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 6:1, проявляют один раз), получая смесь (25,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1,2,2-тетраметилпропилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1,2,2-тетраметилпропилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 42 (1) (25,0 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (1,0 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,8 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (1,558 мг, 8% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК(чистый): 2960, 2929, 2850, 1747, 1724, 1371, 1120, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 0,96 (с, 9H), 1,36 (д, J=6,5 Гц, 3H), 2,54-2,66 (м, 1H), 2,75-2,88 (м, 1H), 3,81 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,94 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=5,9 Гц, 1H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,02 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1Н). MC m/z: 387 (M⁺-C₇H₁₅), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 43

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этилциклопентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (22,0 мг, 0,036 ммоль) обрабатывают 1-этилциклопентанолом (11,3 мг, 0,099 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (13,1 мг, 0,064 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (4,7 мг, 0,039 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) по примеру 17 (3) (при комнатной температуре в течение 4 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют один раз), получая смесь (13,5 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этилциклопентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этилциклопентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 43 (1) (12,5 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,2 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 45°C в течение 20 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (4,2 мг, 26% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 2932, 2876, 1742, 1446, 1370, 1218, 1120, 1054 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,55-2,64 (м, 1H), 2,76-2,89 (м, 1H), 3,84 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,96 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,1 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,1 Гц, 1H). MC m/z: 484 (M⁺), 55 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 44

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-циклопропил-1-метилэтоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (58,4 мг, 0,095 ммоль) обрабатывают 2-циклопропил-2-пропанолом (29 мг, 0,290 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (39 мг, 0,189 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (35 мг, 0,286 ммоль) в дихлорметане (0,95 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (гексан:этилацетат = 10:1), получая смесь (54 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-циклопропил-1-метилэтоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-циклопропил-1-метилэтоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 44 (1) (49 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (1,4 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,7 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 60°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 4 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз и затем 0,5 мм × 2 пластины, толуол:этилацетат = 5:6, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (3,561 мг, 9% за 2 стадии) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3388, 2972, 2931, 2850, 1745, 1442, 1371, 1221, 1119, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,40-0,49 (м, 4H), 0,77 (с, 3H), 2,21-2,45 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,81 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,93 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,03-4,22 (м, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CO₂C₆H₁₁), 83 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 45

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1,2-триметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (43,1 мг, 0,070 ммоль) обрабатывают 2,4-диметил-2-пентанолом (0,1 г, 0,861 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (23 мг, 0,112 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (10 мг, 0,070 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 14 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 6:1, проявляют дважды), получая смесь (28,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1,2-триметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1,2-триметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 45 (1) (28,0 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (1,0 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют один раз) и затем осуществляют еще один цикл обработки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:метанол = 20:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (2,195 мг, 7% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2952, 2929, 1747, 1456, 1369, 1215, 1124, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 0,93 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 2,77-2,87 (м, 1H), 3,80 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,92 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,2 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 5,02 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,1 Гц, 1H), 6,38 (д, J=11,1 Гц, 1H). MC m/z: 468 (M⁺ - H₂O), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 46

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метилциклогептилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (29,4 мг, 0,048 ммоль) обрабатывают 1-метилциклогептанолом (11,3 мг, 0,088 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (29,0 мг, 0,141 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (6,9 мг, 0,056 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 14 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют дважды), получая смесь (10,4 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-метилциклогептилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-метилциклогептилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 46 (1) (9,3 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,15 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 48°C в течение 20 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют дважды и затем 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (3,0 мг, 14% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3376, 2928, 2852, 1744, 1444, 1372, 1220, 1122, 1050 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,5 Гц, 3H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,75-2,87 (м, 1H), 3,83 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,95 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=12,1 Гц, 1H), 6,37 (д, J=12,1 Гц, 1H). MC m/z: 387 (M⁺-C₈H₁₅), 67 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 47

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-{3_,3-диметил-1-(2,2-диметилпропил)бутоксикарбонилметокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (30 мг, 0,049 ммоль) обрабатывают 2,2,6,6-тетраметилгептан-4-олом (26 мг, 0,156 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (16 мг, 0,078 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (6,0 мг, 0,049 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют один раз), получая смесь (20,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-{3,3-диметил-1-(2,2-диметилпропил)бутоксикарбонилметокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-{3,3-диметил-1-(2,2-диметилпропил)бутоксикарбонилметокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 47 (1) (20 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,52 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,26 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 60°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (12,122 мг, 45,6% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3390, 2952, 2869, 2852, 1747, 1727, 1367, 1191, 1126, 1051 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,76 (с, 3H), 0,91 (с, 6H), 0,92 (с, 6H), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,17-2,47 (м, 3H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,76-2,88 (м, 1H), 3,84 (д, J=16,7 Гц, 1H), 3,96 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,18-4,30 (м, 1H), 4,41-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,16-5,27 (м, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,58 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 527 (M⁺-Me), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 48

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1,3,3-тетраметилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (63,1 мг, 0,102 ммоль) обрабатывают 2,4,4-триметилпентан-2-олом (21,5 мг, 0,165 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (34,0 мг, 0,165 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (12,5 мг, 0,102 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 4 пластины, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют дважды), получая смесь (7,7 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1,3,3-тетраметилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1,3,3-тетраметилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 48 (1) (7,7 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,1 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 43°C в течение 30 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (2,0 мг, 4% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3400, 2932, 1744, 1444, 1368, 1220, 1112, 1054 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,52 (с, 6H), 1,80 (с, 2H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,77-2,88 (м, 1H), 3,79 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,91 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,39-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,1 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,1 Гц, 1H). MC m/z: 482 (M⁺ - H₂O), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 49

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-трет-бутил-2,2-диметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (18,7 мг, 0,030 ммоль) обрабатывают 0,1 M дихлорметановым раствором 2,2,4,4-тетраметилпентан-3-олом (0,5 мл), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (10,0 мг, 0,048 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (4,0 мг, 0,033 ммоль) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 17 часов). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют дважды), получая смесь (23,4 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-трет-бутил-2,2-диметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-трет-бутил-2,2-диметилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 49 (1) (23,0 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,3 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 42°C в течение 30 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (7,1 мг, 46% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3384, 2932, 1750, 1478, 1444, 1370, 1226, 1124, 1054 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 0,99 (с, 9H), 1,00 (с, 9H), 1,38 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,75-2,88 (м, 1H), 3,98 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,09 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,07-4,16 (м, 1H), 4,16-4,30 (м, 1H), 4,39-4,50 (м, 1H), 4,66 (с, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 496 (M⁺ - H₂O), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 50

(1) Получение 1α,3β-бис( трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диэтил-2-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (600 мг, 0,97 ммоль) обрабатывают 3-этил-2-метил-3-пентанолом (380 мг, 2,92 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (602 мг, 2,92 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (357 мг, 2,92 ммоль) в дихлорметане (9,7 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат = 20:1), получая сырой продукт (460 мг), 100 мг которого далее очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют один раз), получая смесь (6,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1-диэтил-2-метилпропоксикарбонилметокси)-9_,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1,1-диэтил-2-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 50 (1) (6 мг), обрабатывают 1 М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1,5 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют дважды и затем 0,25 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (2,189 мг, 2,07% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3390, 2969, 2931, 2883, 2850, 1745, 1727, 1461, 1371, 1288, 1209, 1122, 1052 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3Н), 0,83-0,98 (м, 12H), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,55-2,66 (м, 1Н), 2,76-2,88 (м, 1H), 3,86 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,99 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,05-4,16 (м, 1H), 4,19-4,31 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,0 Гц, 1H). MC m/z: 387 (M⁺-C(Et)₂(i-Pr)), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 51

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2,2-диметилпропил)ацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (15 мг, 0,0243 ммоль) обрабатывают 2,2-диметилпропиламином (11 мг, 0,126 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (23 мг, 0,120 ммоль) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (3 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) по способу примера 22 (1) (при комнатной температуре в течение 13 часов) с последующей обработкой и выделением, используя препаративную тонкослойную хроматографию (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 2:1, проявляют один раз), получая смесь (14 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-(2,2-диметилпропил) ацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2,2-диметилпропил)ацетамида, полученную в примере 51 (1) (13 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,2 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,2 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 55°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (4,174 мг, 40% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3421, 2931, 2852, 1670, 1541, 1367, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,80 (с, 3H), 0,93 (с, 9H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,20-2,45 (м, 3H), 2,55-2,64 (м, 1H), 2,78-2,90 (м, 1H), 3,05-3,15 (м, 2H), 3,79-4,08 (м, 3H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,39-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,35 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,70 (шир.с, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CONHCH₂C(CH₃)₃), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 52

(1) Получение {[1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил]окси}-N-(1-этилпропил)ацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (15 мг, 0,0243 ммоль) обрабатывают 1-этилпропиламином (11 мг, 0,126 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (23 мг, 0,120 ммоль) и моногидратом 1-гидроксибензотриазола (3 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) по способу примера 22 (1) (при комнатной температуре в течение 13 часов) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 2:1, проявляют один раз), получая смесь (15 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-(1-этилпропил)ацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(1-этилпропил)ацетамид, полученную в примере 52 (1) (14 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,2 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,2 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 55°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (5,136 мг, 50% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3401, 2964, 2931, 2875, 2850, 1662, 1533, 1458, 1107, 1057 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,80 (с, 3H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,18-2,47 (м, 3H), 2,58-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,80-4,08 (м, 4H), 4,24 (шир.с, 1Н), 4,39-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,35 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37-6,38 (м, 2H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CONHCH(C₂H₅)CH₂CH₃), 58 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 53

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-изопропил-N-метилацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (14,2 мг, 0,023 ммоль) обрабатывают изопропилметиламином (8,4 мг, 0,115 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (22 мг, 0,115 ммоль) и моногидратом 1-гидроксибензотриазола (3,5 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) по способу примера 22 (1) (при комнатной температуре в течение 13 часов) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 2:1, проявляют один раз), получая смесь (7 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-изопропил-N-метилацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-изопропил-N-метилацетамид, полученную в примере 53 (1) (6 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,18 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,09 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 55°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (2,330 мг, 27% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3408, 2970, 2931, 2875, 2850, 1628, 1367, 1101, 1054 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,13-1,38 (м, 6H), 2,79 (д, J=6,6 Гц, 3H), 3,90-4,30 (м, 5Н), 4,39-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MS m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CON(CH₃) (i-Pr)), 58 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 54

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил1}окси]-N-(1-пропилбутил)ацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (20,0 мг, 0,03 ммоль) обрабатывают 4-гептиламином (14 мг, 0,12 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (23 мг, 0,12 ммоль) и моногидратом 1-гидроксибензотриазола (3 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл) по способу примера 22 (1) (при комнатной температуре в течение 13 часов) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан: этилацетат = 2:1, проявляют дважды), получая смесь (18 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-(1-пропилбутил) ацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(1-пропилбутил)ацетамид, полученную в примере 54 (1) (18 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,5 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,25 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1,5 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют трижды; 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют четыре раза; и затем 0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (7,089 мг, 48,7% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3401, 2956, 2931, 2871, 1666, 1533, 1440, 1106, 1054 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,80 (с, 3H), 0,91 (т, J=6,8 Гц, 6H), 2,18-2,48 (м, 3H), 2,54-2,67 (м, 1H), 2,77-2,89 (м, 1H), 3,80 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,92 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,95-4,07 (м, 2H), 4,19-4,29 (м, 1H), 4,41-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,35 (шир.с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,30 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H). MS m/z: 485 (M⁺), 294 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 55

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2-этилбутил)ацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (21,9 мг, 0,035 ммоль) обрабатывают 2-этилбутиламином (18 мг, 0,178 ммоль) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (13 мг, 0,068 ммоль) и моногидратом 1-гидроксибензотриазола (5 мг, 0,033 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) по способу примера 22 (1) (при комнатной температуре в течение 5 часов) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 3:1, проявляют один раз), получая смесь (20 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-(2-этилбутил)ацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2-этилбутил)ацетамид, полученную в примере 55 (1) (15 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,42 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,21 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 60°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (6,954 мг, 55% за 2 стадии) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3419, 2962, 2929, 2875, 1668, 1540, 1446, 1106, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,79 (с, 3H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 6H), 2,20-2,47 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,19-3,27 (м, 2H), 3,77-4,02 (м, 3H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,39-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,58 (шир.с, 1H). MS m/z: 471 (M⁺), 160 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 56

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-гидроксипрегна-5,7,16-триен (5,24 г, 9,37 ммоль) обрабатывают в тетрагидрофуране (500 мл) по способу примера 25 (4) (облучают светом в течение 7 часов и 45 минут, термически изомеризуют при 25°C в течение 10 дней) и упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 10:1), получая бесцветную пенную фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение (1,95 г).

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(трет-бутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Эту фракцию, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 56 (1) (572 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (10 мл) гидридом натрия (60% в масле, 246 мг, 6,138 ммоль), 15-краун-5 (225 мг, 1,023 ммоль) и трет-бутилбромацетататом (1,20 г, 6,14 ммоль) по способу примера 17 (1) (кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 часа) с последующей обработкой и очисткой на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 15:1), получая бесцветную маслянистую фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение (0,90 г).

(3) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(R)-ил}окси]уксусной кислоты

Фракцию, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(трет-бутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 56 (2) (0,90 г), обрабатывают в тетрагидрофуране (10,2 мл) 1M метанольным раствором метоксида натрия (10,2 мл) и водой (0,26 мл) по способу примера 17 (2) (при комнатной температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 10 минут) с последующей обработкой и очисткой на хроматографической колонке (дихлорметан:метанол = 15:1), получая указанное в заголовке соединение (482 мг, 18% за 3 стадии) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР δ: 0,07 (с, 6H), 0,74 (с, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,40-2,51 (м, 2H), 2,76-2,87 (м, 1H), 3,96-4,42 (м, 5H), 4,87 (шир.с, 1H), 5,19 (шир.с, 1H), 5,68 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,23 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,60-7,80 (шир., 1H).

(4) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(1-этилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(R)-ил}окси]уксусную кислоту (35,3 мг) обрабатывают 3-пентанолом (15 мг, 0,170 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (22 мг, 0,115 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (21 мг, 0,172 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 5 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют один раз), получая смесь (28 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(5) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(R)-(1-этилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(1-этилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 56 (4) (20 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,58 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,29 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 60°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз и затем 0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 8:8:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (4,302 мг, 23% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3392, 2968, 2933, 2879, 2850, 1749, 1371, 1286, 1203, 1126, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,76 (с, 3H), 0,88 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,21-2,50 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 3,96 (д, J=16,3 Гц, 1Н), 4,05 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,09-4,20 (м, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,65 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 458 (M⁺), 133 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 57

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси}-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (36 мг, 0,058 ммоль) обрабатывают 2,2,2-трифторэтиламином (29 мг, 0,293 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (22 мг, 0,115 ммоль) и моногидратом 1-гидроксибензотриазола (9 мг, 0,047 ммоль) в дихлорметане (0,58 мл) по способу примера 22 (1) (при комнатной температуре в течение 10 минут) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 2:1, проявляют один раз), получая смесь (38 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-(2,2,2-трифторэтил) ацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид, полученную в примере 57 (1) (33 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,94 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,47 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 65°C в течение 1,5 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (17,305 мг, 73% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3415, 2933, 2850, 1682, 1533, 1279, 1163, 1115, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,79 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,21-2,41 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,82-4,05 (м, 5H), 4,20-4,29 (м, 1H), 4,39-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CONHCH₂CF₃), 91 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 58

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклобутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (50 мг, 0,081 ммоль) обрабатывают циклобутанолом (18 мг, 0,250 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (31 мг, 0,162 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (30 мг, 0,246 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (53 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(циклобутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклобутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 58 (1) (53 мг) обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,79 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 2,5 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют дважды; 0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют дважды; и затем 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (1,718 мг, 5% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3400, 2929, 2850, 1751, 1597, 1200, 1124, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,21-2,43 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 3,87-4,19 (м, 3H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,40-4,49 (шир., 1H), 5,01-5,07 (м, 2H), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,4 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CO₂C₄H₇), 55 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 59

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (53 мг, 0,086 ммоль) обрабатывают 3-пентанолом (23 мг, 0,258 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (33 мг, 0,172 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (32 мг, 0,258 ммоль) в дихлорметане (0,9 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (51 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(1-этилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 59 (1) (45 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,7 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 2,5 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (12,126 мг, 35% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3390, 2970, 2931, 2879, 2850, 1749, 1458, 1205, 1124, 1053 см ^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 0,88 (дт, J=7,4, 2,1 Гц, 6H), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,21-2,45 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,91-4,13 (м, 3H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,40-4,50 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CO₂CH(C₂H₅)₂), 71 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 60

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклопентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (65,1 мг, 0,106 ммоль) обрабатывают циклопентанолом (30,0 мг, 0,348 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (40,0 мг, 0,209 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (40,0 мг, 0,327 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут) с последующей очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 20:1, проявляют трижды), получая смесь (50,4 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-циклопентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклопентилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 60 (1) (23,7 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,35 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 47°C в течение 50 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют трижды и затем 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (4,1 мг, 23% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3392, 2932, 2872, 1746, 1440, 1370, 1208, 1122, 1052 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,76-2,86 (м, 1H), 3,89 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,00 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,06 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 1Н), 4,40-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,19-5,29 (м, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=10,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=10,6 Гц, 1H). MC m/z: 438 (M⁺ - H₂O), 69 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 61

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклопропилметоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (31,3 мг, 0,051 ммоль) обрабатывают циклопропилметанолом (11,0 мг, 0,153 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (20,0 мг, 0,104 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (20,0 мг, 0,164 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 16 часов) с последующей очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 20:1, проявляют один раз, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют один раз), получая смесь (25,6 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-циклопропилметоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклопропилметоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 61 (1) (24,0 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,4 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 47°C в течение 50 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют дважды и затем 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (2,1 мг, 10% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3388, 2928, 2852, 1750, 1446, 1370, 1204, 1122, 1054 см ^-1. ¹H ЯМР δ: 0,25-0,33 (м, 2H), 0,52-0,61 (м, 2H), 0,78 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,76-2,88 (м, 1H), 3,96 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,08 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 4,18-4,28 (м, 1H), 4,41-4,48 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,62 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=10,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=10,3 Гц, 1H). MC m/z: 442 (M⁺), 55 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 62

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклогексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (31 мг, 0,050 ммоль) обрабатывают циклогексанолом (15 мг, 0,150 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (19 мг, 0,099 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (18 мг, 0,148 ммоль) в дихлорметане (2 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 3 дней) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (27 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(циклогексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(циклогексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 62(1) (26 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,37 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (5,218 мг, 24% за 2 стадии) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3390, 2933, 2856, 1747, 1448, 1203, 1120, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,21-2,45 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,88-4,12 (м, 3H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,40-4,50 (шир., 1H), 4,79-4,90 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 2H), 5,34 (с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,4 Гц, 1H). MC m/z: 470 (M⁺), 55 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 63

(1) Получение 1-[[(1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси]ацетил] пиперидина

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (31 мг, 0,050 ммоль) обрабатывают пиперидином (13 мг, 0,150 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (19 мг, 0,099 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (18 мг, 0,148 ммоль) в дихлорметане (2 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 3 дней) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 1:1, проявляют один раз), получая смесь (23 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1-[{(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}ацетил]пиперидина

Смесь, содержащую 1-[[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]ацетил]пиперидин, полученную в примере 63 (1) (22 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,32 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (7,499 мг, 34% за 2 стадии) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3384, 2933, 2854, 1630, 1446, 1254, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,20-2,44 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,35-3,61 (м, 4H), 3,93-4,14 (м, 3H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,40-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 2H), 5,34 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,4 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂COC₅H₁₀N), 144 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 64

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(адамантан-1-илоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (40 мг, 0,065 ммоль) обрабатывают 1-адамантанолом (30 мг, 0,197 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (25 мг, 0,130 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (24 мг, 0,196 ммоль) в дихлорметане (0,65 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (18 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(адамантан-1-илоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(адамантан-1-илоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 64 (1) (17 мг) в тетрагидрофуране (0,46 мл), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,23 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 60°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (7,471 мг, 23% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3380, 2916, 2852, 1745, 1456, 1209, 1122, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,82 (д, J=16,3 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,04-4,16 (м, 1H), 4,20-4,30 (м, 1Н), 4,41-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,0 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,0 Гц, 1H). MC m/z: 522 (M⁺), 135 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 65

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонил)метокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(R)-ил}окси]уксусную кислоту (34 мг, 0,055 ммоль) обрабатывают 3-метил-3-пентанолом (28 мг, 0,275 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (21 мг, 0,110 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (20 мг, 0,164 ммоль) в дихлорметане (0,55 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 5 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют один раз), получая смесь (10 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(R)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 65 (1) (9 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,1 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,2 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 55°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (3,102 мг, 13% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3380, 2971, 2929, 2850, 1747, 1460, 1373, 1213, 1124, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,76 (с, 3H), 0,85 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,25 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H), 2,20-2,49 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,87 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,95 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,08-4,16 (м, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,63 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CO₂C(C₂H₅)₂CH₃), 85 (100%). УФ λ_макснм: 265.

Пример 66

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-метокси-N-метилацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-мл}окси]уксусную кислоту (13,5 мг, 0,0219 ммоль), N-метокси-N-метиламингидрохлорид (11 мг, 0,109 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлорид (21 мг, 0,110 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (3 мг, 0,024 ммоль), триэтиламин (22 мг, 0,217 ммоль) и дихлорметан (0,4 мл) смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяют между водной лимонной кислотой и дихлорметаном. Полученный органический слой промывают последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разделяют с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан: этилацетат = 2:1, проявляют один раз), получая смесь (13 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-метокси-N-метилацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-метокси-N-метилацетамид, полученную в примере 66 (1) (12 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,36 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,18 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 55°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (3,800 мг, 44% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3399, 2933, 2850, 1668, 1436, 1052 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,18-2,47 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,66 (с, 3Н), 4,07-4,27 (м, 4H), 4,39-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,63 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CON(OCH₃)CH₃), 91 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 67

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-метоксиацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (13,6 мг, 0,0220 ммоль) обрабатывают N-метоксиамингидрохлоридом (9 мг, 0,108 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (21 мг, 0,110 ммоль), моногидратом 1-гидроксибензотриазола (3 мг, 0,024 ммоль) и триэтиламином (22 мг, 0,217 ммоль) в дихлорметане (0,88 мл) по способу примера 66 (1) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 2:1, проявляют один раз), получая смесь (12 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-метоксиацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-метоксиацетамид, полученную в примере 67 (1) (11 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,34 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,17 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 55°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (3,189 мг, 38% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3384, 2929, 2850, 1674, 1441, 1117, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,18-2,46 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,81 (с, 3Н), 3,81-4,07 (м, 3H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,41-4,48 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H), 8,92 (шир.с, 1H). MC m/z: 312 (M⁺-HOCH₂CONHOMe), 91 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 68

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(этоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

К раствору [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусной кислоты (43,0 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют этанол (5 мг, 0,1 ммоль), 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорид (17 мг, 0,1 ммоль) и пиридин (17 мг, 0,21 ммоль) и затем перемешивают в течение 15 часов. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия, водным хлоридом натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 10:1, проявляют один раз), получая смесь (28,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(этоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(этоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 68 (1) (28 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (2,0 мл) 1M тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,65 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют дважды и затем 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют трижды), получая указанное в заголовке соединение (3,167 мг, 10,9% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3347, 2975, 2931, 2848, 1751, 1442, 1369, 1288, 1203, 1124, 1052 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 1,27 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,19-2,48 (м, 3H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,78-2,87 (м, 1H), 3,93 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,05 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,03-4,12 (м, 1H), 4,15-4,30 (м, 3H), 4,39-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,62 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 416 (M⁺), 133 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 69

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(изопропоксикарбонилметокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (641 мг, 1,039 ммоль) обрабатывают изопропанолом (0,641 мл, 9,350 ммоль), 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлоридом (263 мг, 1,558 ммоль) и пиридином (260 мкл, 3,117 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по способу примера 68 (1) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 10:1), получая смесь (669 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(изопропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(изопропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 69 (1) (669 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (5,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 3 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке (дихлорметан:метанол = 10:1), получая смесь, содержащую 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(изопропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, (246 мг) и [{1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (137 мг, 33% за 2 стадии) в виде бесцветного масла. Затем смесь, содержащую 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(изопропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 8 пластин, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют один раз), получая 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(изопропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (169 мг, 37% за 2 стадии) в виде бесцветного масла. Спектры ИК, Масс, ¹Н^{ЯМР и УФ этого соединения совпадают со спектрами соединения, полученного в примере 15.}

Для [{1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусной кислоты:

¹H ЯМР δ: 0,79 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,53-2,65 (м, 1H), 2,75-2,87 (м, 1H), 3,92 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,03-4,16 (м, 2H), 4,21-4,29 (м, 1H), 4,41-4,50 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,64 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 388(M⁺), 91(100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 70

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2-метилпропил)ацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (60 мг, 0,097 ммоль) обрабатывают 2-метилпропиламином (0,1 мл, 0,970 ммоль), 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлоридом (25 мг, 0,146 ммоль) и пиридином (80 мкл, 0,970 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 68 (1) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (10,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение [{1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2-метилпропил) ацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-(2-метилпропил)ацетамид, полученную в примере 70 (1) (10 мг) обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 40°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол=5:5:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (0,859 мг, 2% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3421, 2956, 2850, 1668, 1541, 1437, 1369, 1107, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,79 (с, 3H), 0,93 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,50-2,66 (м, 1H), 2,74-2,88 (м, 1H), 3,02-3,20 (м, 2H), 3,64-4,06 (м, 3H), 4,13-4,30 (м, 1H), 4,34-4,49 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,35 (с, 1H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,36 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,58-6,71 (м, 1H). MC m/z: 425 (M⁺ - H₂O), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 71

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-изопропилацетамида

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (60 мг, 0,097 ммоль) обрабатывают изопропиламином (0,1 мл, 0,970 ммоль), 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлоридом (25 мг, 0,146 ммоль) и пиридином (80 мкл, 0,970 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по способу примера 68 (1) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 5:1, проявляют один раз), получая смесь (44,0 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение [{1α,3β-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-изопропилацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]-N-изопропилацетамид, полученную в примере 71 (1) (44 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 40°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (13,17 мг, 31% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3406, 2972, 2931, 2850, 1662, 1531, 1446, 1367, 1109, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,79 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,35 (д, J=6,5 Гц, 3H), 2,48-2,66 (м, 1H), 2,74-2,87 (м, 1H), 3,58-4,29 (м, 4H), 4,38-4,50 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,1 Гц, 1H), 6,25-6,49 (м, 2H). МС m/z: 429 (M⁺), 118 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 72

(1) Получение {1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}оксиацетамида

Раствор [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусной кислоты (15,0 мг, 0,024 ммоль) в тетрагидрофуране (0,6 мл) охлаждают до 0°C в атмосфере азота. После добавления триэтиламина (18,3 мг, 0,18 ммоль) и этилхлорформиата (15,6 мг, 0,14 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и далее перемешивают в течение 20 минут, барботируя при этом газообразный аммиак. Реакционную смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя с последующим разделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:метанол = 10:1, проявляют один раз), получая смесь (14,5 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение {1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}оксиацетамида

Смесь, содержащую {1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}оксиацетамид, полученную в примере 72(1) (14,5 мг), обрабатывают в тетрагидрофуране (0,5 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,24 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,25 мм × 2 пластины, дихлорметан:метанол = 10:1, проявляют трижды, и затем 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:2, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (5,249 мг, 56,4% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3353, 2960, 2931, 2873, 1727, 1681, 1457, 1288, 1118, 1056 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,79 (с, 3H), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,18-2,47 (м, 3H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,76-2,88 (м, 1H), 3,78 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,96 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,96-4,06 (м, 1H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,52 (шир.с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,56 (шир.с, 1H). MC m/z: 387 (M⁺), 312 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 73

(1) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-трифторметил-2,2,2-трифторэтоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (9,6 мг, 0,025 ммоль) обрабатывают 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолом (420 мг, 2,5 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (19 мг, 0,10 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (12 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметане (0,25 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 4 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат =1:3, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (2,867 мг, 22%) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3360, 2931, 2850, 1803, 1386, 1290, 1234, 1203, 1113 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,20-2,41 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 4,05-4,30 (м, 4H), 4,39-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,63 (шир.с, 1H), 5,75-5,84 (м, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,4 Гц, 1H). MC m/z: 312(M⁺-HOCH₂CO₂CH(CF₃)₂), 83(100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 74

Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(изопропилтиокарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (15 мг, 0,0386 ммоль) обрабатывают 2-пропантиолом (36 мкм, 0,386 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (74 мг, 0,386 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (47 мг, 0,386 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:метанол = 5:5:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (1,157 мг, 7%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3356, 2927, 2850, 1682, 1442, 1367, 1254, 1128, 1051 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,79 (с, 3H), 1,40 (д, J=6,5 Гц, 3H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,72-2,88 (м, 1H), 3,55-3,72 (м, 1H), 3,84-4,13 (м, 3H), 4,17-4,30 (м, 1H), 4,37-4,50 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,63 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,1 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,1 Гц, 1H). MC m/z: 428(M⁺-H₂О), 55(100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 75

Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(трет-бутилтиокарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

[{1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (15 мг, 0,0386 ммоль) обрабатывают 2-метил-2-пропантиолом (44 мкм, 0,386 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом (74 мг, 0,386 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (47 мг, 0,386 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют один раз) и затем осуществляют второй цикл с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, толуол:этилацетат = 1:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (0,236 мг, 1%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2927, 2852, 1676, 1456, 1363, 1126, 1051 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,78 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,5 Гц, 3H), 2,52-2,66 (м, 1H), 2,74-2,88 (м, 1H), 3,84 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,93-4,08 (м, 2H), 4,19-4,29 (м, 1H), 4,37-4,49 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,62 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,6 Гц, 1H). MC m/z: 442 (M⁺-H₂O), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 76

(1) Получение трет-бутил [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)прегна-5,7-диен-20(S)-ил}окси]ацетата

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидроксипрегна-5,7-диен (150 мг, 0,267 ммоль) обрабатывают в тетрагидрофуране (2,7 мл) гидридом натрия (60% в масле, 65 мг, 1,625 ммоль), 15-краун-5 (16 мг, 0,268 ммоль) и трет-бутилбромацетатом (316 мг, 1,62 ммоль) по способу примера 17 (1) (кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 5 пластины, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз и затем 0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 7:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 17%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР δ: 0,05 (с, 3H), 0,06 (с, 6H), 0,11 (с, 3H), 0,61 (с, 3H), 0,89 (с, 18H), 1,20 (д, J=5,9 Гц, 3H), 1,48 (с, 9Н), 2,73-2,85 (м, 1H), 3,32-3,46 (м, 1H), 3,64-4,13 (м, 4H), 5,29-5,38 (шир., 1H), 5,55-5,61 (шир., 1H).

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(трет-бутилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена

Трет-бутил [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)прегна-5,7-диен-20(S)-ил}окси]ацетат (110 мг, 0,267 ммоль) обрабатывают в тетрагидрофуране (200 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 6 мин и 15 секунд, кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов) и затем упаривают для удаления растворителя. К полученному остатку добавляют тетрагидрофуран (5 мл) и фтористый водород/пиридин (70%, 2,31 г), затем обрабатывают по способу примера 8 (3) (при комнатной температуре в течение 30 минут) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз и затем 0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (6,252 мг, 9%) в виде бесцветной пены.

ИК (чистый): 3380, 2929, 2875, 1749, 1369, 1223, 1128, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,54 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,47 (с, 9H), 2,31 (дд, J=13,4, 6,4 Гц, 1H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,80-2,86 (м, 1H), 3,31-3,41 (м, 1H), 3,90 (д, J=16,0 Гц, 1H), 3,98 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,21-4,30 (шир., 1H), 4,40-4,49 (шир., 1H), 4,99 (шир.с, 1H), 5,33 (с, 1H), 6,03 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,4 Гц, 1H). MC m/z: 446 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 77

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)прегна-5,7-диен-20(S)-ил}окси]уксусной кислоты

К раствору трет-бутил [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)прегна-5,7-диен-20(S)-ил}окси]ацетата (9 мг, 0,013 ммоль) в тетрагидрофуране (0,13 мл) добавляют 1М метанольный раствор метоксида натрия (0,13 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляют воду (0,26 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным дигидрофосфатом натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6 мг, 73%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР δ: 0,05 (с, 3H), 0,07 (с, 6H), 0,11 (с, 3H), 0,61 (с, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 2,26-2,42 (м, 2H), 2,74-2,85 (м, 1H), 3,40-3,55 (м, 1H), 3,65-3,73 (шир., 1H), 3,91-4,21 (м, 3H), 5,31-5,37 (шир., 1H), 5,54-5,61 (м, 1H).

(2) Получение 1-этилпропил [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)прегна-5,7-диен-20(S)-ил}окси}ацетата

[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)прегна-5,7-диен-20(S)-ил}окси]уксусную кислоту (91 мг, 0,147 ммоль) обрабатывают 3-пентанолом (39 мг, 0,443 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (61 мг, 0,296 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (54 мг, 0,443 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) по способу примера 17 (3) (при комнатной температуре в течение 15 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 5:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (37 мг, 37%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР δ: 0,05 (с, 3H), 0,06 (с, 6H), 0,11 (с, 3H) 0,61 (с, 3H), 0,89 (с, 18H), 1,21 (д, J=5,9 Гц, 3H), 2,29-5 2,41 (м, 2H), 2,73-2,85 (м, 1H), 3,35-3,48 (м, 1H), 3,66-3,73 (шир., 1H), 3,94-4,16 (м, 3H), 4,78-4,91 (м, 1H), 5,30-5,37 (шир., 1H), 5,54-5,63 (м, 1H).

(3) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этилпропилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-триена

1-Этилпропил [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси) прегна-5,7-диен-20(S)-ил}окси]ацетат (35 мг, 0,051 ммоль) обрабатывают в тетрагидрофуране (200 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 4 минут и 45 секунд, кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов) и затем упаривают для удаления растворителя. К полученному остатку добавляют тетрагидрофуран (2 мл) и фтористый водород/пиридин (70%, 0,51 г), после чего обрабатывают по способу примера 8 (3) (при комнатной температуре в течение 1 часа) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз и затем 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (2,506 мг, 11%) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3390, 2931, 2877, 1751, 1458, 1375, 1286, 1203, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,54 (с, 3H), 0,88 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,20 (д, J=6,1 Гц, 3H), 2,31 (дд, J=13,4, 6,4 Гц, 1H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,80-2,86 (м, 1H), 3,35-3,43 (м, 1H), 4,02 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,10 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,21-4,30 (шир., 1H), 4,40-4,49 (шир., 1H), 4,79-4,88 (м, 1H), 4,99 (шир.с, 1H), 5,33 (с, 1H), 6,03 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,4 Гц, 1H). MC m/z: 460 (M⁺), 55 (100%). УФ λ_макснм: 265.

Пример 78

(1) Получение [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(R)-ил}окси]-N-(трет-бутил)ацетамида

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, (41 мг, 0,073 ммоль) обрабатывают в тетрагидрофуране (0,7 мл) гидридом натрия (60% в масле, 18 мг, 0,44 ммоль), 15-краун-5 (16 мг, 0,073 ммоль) и 2-бром-N-(трет-бутил)ацетамидом (85 мг, 0,44 ммоль) по способу примера 17 (1) (кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов) с последующей обработкой и выделением с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, только дихлорметан, проявляют один раз), получая смесь (33 мг), содержащую целевой продукт в виде масла бледно-желтого цвета.

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(R)-ил)окси1-N-(трет-бутил)ацетамида

Смесь, содержащую [{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(R)-ил}окси]-N-(трет-бутил)ацетамид, полученную в примере 78 (1) (31 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,5 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 60°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (10,028 мг, 33% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3400, 2968, 2931, 1662, 1533, 1365, 1103, 1057 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,75 (с, 3H), 1,37 (с, 9H), 2,20-2,44 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,79 (с, 2H), 4,02-4,15 (м, 1H), 4,21-4,45 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,00 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,64 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,46 (шир.с, 1H). MC m/z: 443(M⁺), 57(100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 79

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(метоксикарбонилпропокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (147,4 мг, 0,264 ммоль) обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 112,0 мг, 2,800 ммоль), 15-краун-5 (580,0 мг, 2,633 ммоль) и 4-бром-1,1,1-триметоксибутаном (346,0 мг, 1,523 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) по способу примера 17 (1) (при внешней температуре 68°C в течение 17 часов и 30 минут) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют один раз и затем 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 20:1, проявляют один раз), получая смесь (43,1 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

(2) Получение 4-[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]масляной кислоты

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(метоксикарбонилпропокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (21,8 мг, 0,033 ммоль), обрабатывают 2M водным гидроксидом натрия (0,2 мл) в метаноле (0,2 мл) и тетрагидрофураном (0,5 мл) по способу примера 17 (2) (при комнатной температуре в течение 16 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 30:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (6,9 мг, 49%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2936, 1712, 1462, 1362, 1252, 1214, 1166, 1080 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,06 (с, 6H), 0,07 (с, 3H), 0,76 (с, 3H), 0,88 (с, 18H), 1,30 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,16-2,28 (м, 2H), 2,34-2,55 (м, 2H), 2,75-2,87 (м, 1H), 3,25-3,39 (м, 1H), 3,44-3,56 (м, 1H), 3,87-3,98 (м, 1H), 4,14-4,25 (м, 1H), 4,35-4,40 (м, 1H), 4,88 (шир.с, 1H), 5,20 (шир.с, 1H), 5,57 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,0 Гц, 1H), 6,23 (д, J=11,0 Гц, 1H). УФ λ_макснм: 263.

(3) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(трет-бутоксикарбонилпропокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

4-[{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил}окси]масляную кислоту (7,5 мг, 0,012 ммоль) обрабатывают трет-бутанолом (288,0 мг, 3,886 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлоридом (70,0 мг, 0,365 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (71,0 мг, 0,581 ммоль) в дихлорметане (0,05 мл) по способу примера 21 (1) (при комнатной температуре в течение 30 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 15:1, проявляют дважды, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (3,5 мг, 43%) в виде бесцветного масла, и выделяют исходный материал (2,1 мг, 28%).

ИК (чистый): 2952, 2932, 2856, 1732, 1462, 1366, 1254, 1156, 1088 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,06 (с, 6H), 0,07 (с, 6H), 0,76 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 2,76-2,86 (м, 1H), 3,20-3,34 (м, 1H), 3,34-3,48 (м, 1H), 3,86 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,15-4,26 (м, 1H), 4,34-4,42 (м, 1H), 4,88 (шир.с, 1H), 5,18 (шир.с, 1H), 5,55 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 700 (M⁺), 73 (100%). УФ λ_макснм: 263.

(4) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(трет-бутоксикарбонилпропокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(трет-бутоксикарбонилпропокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 79 (3) (5,8 мг), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (0,1 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 43°C в течение 20 минут). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (1,1 мг, 10% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3388, 2928, 2852, 1728, 1446, 1368, 1252, 1156, 1106, 1058 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,77 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 2,30 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,78-2,88 (м, 1H), 3,22-3,33 (м, 1H), 3,35-3,48 (м, 1H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,55 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). MC m/z: 472 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 80

(1) Получение аддукта 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-метиландроста-5,7,17-триена и 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-диона

К раствору аддукта 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-оксоандроста-5,7-диена и 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-диона (70,0 г, 99 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляют трет-бутоксид калия (14,50 г, 129 ммоль) и затем метилтрифенилфосфонийбромид (46,05 г, 129 ммоль) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным хлоридом натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток перемешивают в ацетонитриле (250 мл) при комнатной температуре в течение 30 минут и фильтруют. Полученный твердый продукт снова промывают ацетонитрилом и сушат, получая указанное в заголовке соединение (61,78 г, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР δ: 0,06 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,13 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 2,35-2,72 (м, 5Н), 3,23-3,30 (м, 1H), 3,85 (шир.с, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,70-4,83 (м, 1H), 6,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23-7,46 (м, 5H).

(2) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-17-метиландроста-5,7,17-триена

К суспензии диоксида селена (4,87 г, 43,9 ммоль) в дихлорметане (300 мл) добавляют трет-бутилгидропероксид (70% водн., 25 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляют раствор аддукта 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-метиландроста-5,7,17-триена и 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-диона (61,75 г, 87,7 ммоль) в дихлорметане (300 мл) и перемешивают при 30°C в течение 15 часов. Реакционную смесь промывают 2M водным гидроксидом натрия и водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:дихлорметан:ацетон=5:5:1), получая продукт 1α,3β-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-16-гидрокси-17-метиландроста-5,7,17-триена и 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-диона (41,73 г) в виде бесцветного твердого вещества. К этому твердому веществу добавляют 1,3-диметил-2-имидазолидинон (810 мл) и перемешивают при 160°C в течение 50 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяют между этилацетатом и водным хлоридом натрия. Органический слой дважды промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (12,30 г, 39% за 2 стадии) в виде слегка желтоватого твердого вещества и 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16α-гидрокси-17-метиландроста-5,7,17-триен (14,35 г, 45% за 2 стадии) в виде слегка желтоватой пены.

Для 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-17-метиландроста-5,7,17-триена:

¹H ЯМР δ: 0,05 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,92 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 2,78-2,88 (м, 1H), 3,71 (шир.с, 1H), 4,00-4,15 (м, 1H), 4,60 (шир.с, 1H), 4,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 5,09 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,36-5,39 (м, 1H), 5,59 (д, J=5,6 Гц, 1H).

Для 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16α-гидрокси-17-метиландроста-5,7,17-триена:

¹H ЯМР δ: 0,06 (с, 3H), 0,07 (с, 6H), 0,11 (с, 3H), 0,74 (с, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,92 (с, 3H), 2,80-2,91 (м, 1H), 3,68-3,75 (шир., 1H), 3,98-4,14 (м, 1H), 4,67-4,76 (м, 1H), 4,93 (шир.с, 1H), 5,11 (шир.с, 1H), 5,33-5,39 (м, 1H), 5,56-5,62 (м, 1H).

(3) Получение {1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)}-16β-гидрокси-17-метил-9,10-секоандроста-5,7,10(19),17-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-17-метиландроста-5,7,17-триен (2,00 г, 3,67 ммоль) обрабатывают в этаноле (650 мл) по способу примера 4 (3) (облучают светом в течение 2,5 часа, кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов) с последующей обработкой и очисткой на хроматографической колонке (гексан:дихлорметан = 2:3 и затем гексан:этилацетат = 9:1) и с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, гексан:этилацетат = 9:1, проявляют трижды, получая фракцию бесцветной пены, содержащую указанное в заголовке соединение (0,40 г).

(4) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-метил-16-оксо-9,10-секоандроста-5,7,10(19),17-тетраена

Фракцию, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-17-метил-9,10-секоандроста-5,7,10(19),17-тетраен, полученную в примере 80 (3) (400 мг), растворяют в дихлорметане (20 мл). К этому раствору добавляют молекулярные сита 4A (2 г) и затем обрабатывают ультразвуком в течение 1 минуты. К реакционной смеси добавляют диоксид марганца (2,40 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем отфильтровывают нерастворимый продукт, растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 9:1), получая фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение (342 мг).

(5) 17β-ацетилтиометил-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16-оксо-9,10-секоандроста-5,7,10(19)-триен

Фракцию, содержащую 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-17-метил-16-оксо-9,10-секоандроста-5,7,10(19),17-тетраен, полученную в примере 80 (4) (340 мг), растворяют в дихлорметане (5 мл). К этому раствору добавляют пиридин (0,6 мл), затем продувают аргоном. К этому раствору добавляют тиоуксусную кислоту (480 мг, 6,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 10:1), получая фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение (286 мг).

(6) 17β-Ацетилтиометил-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-9,10-секоандроста-5,7,10(19)-триен

Фракцию, содержащую 17β-ацетилтиометил-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16-оксо-9,10-секоандроста-5,7,10(19)-триен, полученную в примере 80 (5) (285 мг), растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), к этому добавляют затем 1М тетрагидрофурановый раствор три-трет-бутоксилитийалюминийгидрида (0,92 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления гексана (50 мл) и насыщенного водного аммонийхлорида (0,5 мл) реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и фильтруют для удаления нерастворимых продуктов. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 9:1), получая фракцию, содержащую указанное в заголовке соединение (220 мг).

(7) 17β-ацетилтиометил-1α,3β,16β-тригидрокси-9,10-секоандроста-5,7,10(19)-триен

Фракцию, содержащую 17β-ацетилтиометил-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-9,10-секоандроста-5,7,10(19)-триен, полученную в примере 80 (6) (220 мг), обрабатывают AMBERLYST 15 (1,5 г) в метаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) по способу примера 6 (3) (при комнатной температуре в течение 2 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, только этилацетат, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (13 мг за 5 стадий, 66%) в виде бесцветного стекла.

¹H ЯМР δ: 0,71 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,54-2,66 (м, 1H), 2,80-2,94 (м, 2H), 3,07-3,22 (м, 1H), 4,05-4,47 (м, 4H), 4,99 (шир.с, 1H), 5,32 (шир.с, 1H), 6,04 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,5 Гц, 1H).

(8) Получение 17β-трет-бутилоксикарбонилметилтиометил-1α,3β,16β-тригидрокси-9,10-секоандроста-5,7,10(19)-триена

17β-ацетилтиометил-1α,3β,16β-тригидрокси-9,10-секоандроста-5,7,10(19)-триен (5 мг, 0,013 ммоль) обрабатывают 1М метанольным раствором гидроксида калия (0,13 мл) и трет-бутилбромацетатом (76 мг, 0,390 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) по способу примера 16 (2) (при комнатной температуре в течение 16 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:ацетонитрил = 3:2, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (3,056 мг, 52%) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3400, 2933, 2838, 1716, 1296, 1257, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,67 (с, 3H), 1,48 (с, 9H), 2,57-2,92 (м, 5H), 3,16 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,24 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,38-4,60 (м, 2H), 4,99 (шир.с, 1H), 5,31 (с, 1H), 6,05 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 464 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 81

(1) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16-оксо-9,10-секопрегна-5,7,10(19),(17E)-тетраена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19), (17E)-тетраен, (2,0 г, 3,578 ммоль) обрабатывают в дихлорметане (100 мл) молекулярными ситами 4A (10 г) и диоксидом марганца (12 г, 138,1 ммоль) по способу примера 80 (4) (при комнатной температуре в течение 10 минут) с последующей обработкой и очисткой на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 30:1), получая указанное в заголовке соединение (1,56 г, 78%) в виде пены белого цвета.

¹H ЯМР (С₆D₆) δ: 0,78 (с, 3H), 1,43 (д, J=7,6 Гц, 3H), 2,69-2,82 (м, 1H), 4,18-4,29 (м, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 5,02 (шир.с, 1H), 5,28 (шир.с, 1H), 6,25 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,41 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,66 (кв, J=7,6 Гц, 1H).

(2) Получение 20(S)-ацетилтио-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16-оксо-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена

1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16-оксо-9,10-секопрегна-5,7,10(19), (17E)-тетраен (1,56 г, 2,80 ммоль) обрабатывают в дихлорметане (50 мл) пиридином (2,27 мл, 28,0 ммоль) и тиоуксусной кислотой (2,01 мл, 28,0 ммоль) по способу примера 80 (5) (при комнатной температуре в течение 1,5 часа) с последующей обработкой и очисткой на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 10:1, дважды), получая смесь (1,20 г), содержащую указанное в заголовке соединение.

(3) Получение 20(S)-ацетилтио-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена

Смесь, содержащую 20(S)-ацетилтио-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16-оксо-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триен, полученную в примере 81 (2) (1,20 г), обрабатывают 1М тетрагидрофурановым раствором три-трет-бутоксилитийалюминийгидрида (3,8 мл) в тетрагидрофуране (45 мл) по способу примера 80 (6) (при комнатной температуре в течение 1 часа) с последующей обработкой и очисткой на хроматографической колонке (гексан:этилацетат = 10:1), получая смесь (1,02 г), содержащую указанное в заголовке соединение.

(4) Получение 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-20(S)-(трет-бутоксикарбонилметилтио)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена

Смесь, содержащую 20(S)-ацетилтио-1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триен, полученную в примере 81 (3) (20 мг), растворяют в тетрагидрофуране (0,2 мл), затем к этому добавляют метанол (0,2 мл) и 2M водный гидроксид натрия (0,16 мл) в атмосфере аргона. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут к реакционной смеси добавляют трет-бутилбромацетат (0,046 мл) и далее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат, затем промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют для удаления твердой фазы. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат = 6:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (12 мг) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР δ: 0,06 (с, 6H), 0,07 (с, 6H), 0,84 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,47 (с, 9H), 2,77-2,88 (м, 1H), 3,10 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,22-3,34 (м, 2H), 4,13-4,25 (м, 1H), 4,34-4,50 (м, 2H), 4,87 (с, 1H), 5,20 (с, 1H), 6,01 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,22 (д, J=11,3 Гц, 1H).

(5) Получение 1α,3β,16β-тригидрокси-20(S)-(трет-бутоксикарбонилметилтио)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена

К раствору 1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-16β-гидрокси-20(S)-(трет-бутоксикарбонилметилтио)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена (16 мг, 0,0228 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл), в атмосфере азота добавляют 1М тетрагидрофурановый раствор тетра-н-бутиламмонийфторида (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом и затем промывают последовательно 0,5 M хлористоводородной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют для удаления твердой фазы. После упаривания при пониженном давлении для удаления растворителя полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 5:5:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (5,821 мг, 53%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 2925, 2863, 2358, 2332, 1699, 1647, 1296, 1128, 1053 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,85 (с, 3H), 1,47 (с, 9H), 2,77-2,87 (м, 1H), 3,09 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,22-3,35 (м, 2H), 4,18-4,29 (м, 1H), 4,38-4,49 (м, 2H), 5,01 (с, 1H), 5,33 (с, 1H), 6,01 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,3 Гц, 1H). МС m/z: 478 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 82

(1) Получение {1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)}-20(S)-(трет-бутилоксикарбонилметилтио)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смешивают {1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)}-20(S)-феноксикарбонилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (20 мг, 0,0220 ммоль), тетрагидрофуран (0,34 мл) и метанол (0,34 мл), к этому добавляют в атмосфере аргона 2M водный гидроксид натрия (0,17 мл) и затем трет-бутилбромацетат (56 мг, 0,288 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водным хлоридом натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток разделяют с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, гексан:этилацетат = 100:9, проявляют один раз), получая смесь (10 мг), содержащую целевой продукт в виде бесцветного масла.

(2) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(трет-бутилоксикарбонилметилтио)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

Смесь, содержащую {1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)}-20(S)-(трет-бутилоксикарбонилметилтио)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученную в примере 82 (1) (10 мг) обрабатывают в тетрагидрофуране (0,5 мл) 1М тетрагидрофурановым раствором тетра-н-бутиламмонийфторида (1,0 мл) по способу примера 17 (4) (при внешней температуре 50°C в течение 1 часа) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:ацетонитрил = 3:2, проявляют один раз; 0,5 мм × 1 пластина, толуол:этилацетат = 9:11, проявляют дважды; и затем 0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 8:8:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (1,754 мг, 13% за 2 стадии) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3379, 2929, 2850, 1724, 1367, 1292, 1132, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,81 (с, 3H), 1,42 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 2,22-2,43 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,12 (с, 2H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,39-4,49 (шир., 1Н), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,64 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). МС m/z: 460 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 83

(1) Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-феноксикарбонилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

{1α,3β-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)}-20(S)-феноксикарбонилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (55 мг, 0,0791 ммоль) обрабатывают в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5 мл) AMBERLYST 15 (2 г) по способу примера 6 (3) (при комнатной температуре в течение 3 часов) с последующей обработкой и очисткой с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 3 пластины, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 46%) в виде бесцветного стекла.

¹H ЯМР δ: 0,86 (с, 3H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,54-2,66 (м, 1H), 2,77-2,88 (м, 1H), 4,12 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 4,19-4,29 (м, 1H), 4,40-4,48 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,74 (шир.с, 1H), 6,11 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,37 (д, J=10,9 Гц, 1H), 7,12-7,41 (м, 5H).

(2) Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)тио}-N-(трет-бутил)ацетамида

1α,3β-Дигидрокси-20(S)-феноксикарбонилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (6 мг, 0,0129 ммоль) обрабатывают 1M метанольным раствором гидроксида калия (0,5 мл) и 2-бром-N-(трет-бутил)ацетамида (10 мг, 0,0515 ммоль) по способу примера 16 (2) (при комнатной температуре в течение 15 часов) и затем обрабатывают.

Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:ацетонитрил = 3:2, проявляют один раз), получая указанное в заголовке соединение (3,874 мг, 66%) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3340, 2964, 2931, 1653, 1525, 1454, 1223, 1057 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,83 (с, 3H), 1,36 (с, 9H), 2,22-2,42 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,07 (с, 2H), 3,33-3,48 (м, 1H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,39-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,63 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,72 (шир.с, 1H). MC m/z: 459 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 84

Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)тио}-N-(трет-бутил)-N-метилацетамида

1α,3β-Дигидрокси-20(S)-феноксикарбонилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (5 мг, 0,0107 ммоль) обрабатывают 1M метанольным раствором гидроксида калия (0,5 мл) и 2-бром-N-(трет-бутил)-N-метилацетамида (10 мг, 0,0481 ммоль) по способу примера 16 (2) (при комнатной температуре в течение 15 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 2 пластины, дихлорметан:ацетонитрил = 2:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (3,102 мг, 61%) в виде бесцветного стекла.

ИК(чистый): 3380, 2927, 2850, 1630, 1367, 1211, 1093, 1057 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,82 (с, 3H), 1,41 (с, 9H), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,21-2,42 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 3,19-3,29 (м, 2H), 3,58-3,66 (м, 1H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,39-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,66 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 473 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 85

Получение {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)тио}-N-метокси-N-метилацетамида и {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)тио}-N-метилацетамида

1α,3β-Дигидрокси-20(S)-феноксикарбонилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (5 мг, 0,0107 ммоль) обрабатывают 1М метанольным раствором гидроксида калия (0,5 мл) и 2-бром-N-метокси-N-метилацетамида (10 мг, 0,0549 ммоль) по способу примера 16 (2) (при комнатной температуре в течение 15 часов) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,5 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:10:1, проявляют один раз и затем 0,5 мм × 1 пластина, дихлорметан:ацетонитрил = 1:1, проявляют один раз), получая {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)тио}-N-метокси-N-метилацетамид (0,847 мг, 18%) в виде бесцветного стекла и {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)тио}-N-метилацетамид (0,839 мг, 19%) в виде бесцветного стекла.

Для {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)тио}-N-метокси-N-метилацетамида:

ИК (чистый): 3401, 2922, 2850, 1647, 1446, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,83 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,22-2,39 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,24-3,38 (м, 2H), 3,66-3,73 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,39-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,67 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,37 (д, J=10,9 Гц, 1H). MC m/z: 429 (M⁺-H₂O), 91 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Для {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)тио}-N-метилацетамида:

ИК (чистый): 3326, 2924, 2850, 1653, 1417, 1122, 1055 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,81 (с, 3H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,20-2,36 (м, 3H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,79-2,86 (м, 1H), 2,85 (д, J=4,9 Гц, 3H), 3,16 (с, 2H), 3,42-3,49 (м, 1H), 4,20-4,30 (шир., 1H), 4,39-4,49 (шир., 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,35 (с, 1H), 5,62 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 399 (M⁺-H₂O), 91 (100%). УФ λ_макснм: 264.

Пример 86

Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-трет-бутоксикарбонилэтилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-дигидрокси-20(S)-феноксикарбонилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (8,7 мг, 0,0186 ммоль) обрабатывают 1M метанольным раствором гидроксида калия (0,04 мл) и трет-бутилакрилата (120,0 мг, 0,936 ммоль) по способу примера 16 (2) (при комнатной температуре в течение 30 минут) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 15:1, проявляют трижды и затем 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют трижды, получая указанное в заголовке соединение (3,6 мг, 40%) в виде бесцветного стекла.

ИК (чистый): 3400, 2928, 1728, 1450, 1368, 1252, 1152, 1056 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,82 (с, 3H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,45 (с, 9H), 2,75-2,88 (м, 1H), 3,46 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,61 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,4 Гц, 1H). MC m/z: 474 (M⁺), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Пример 87

Получение 1α,3β-дигидрокси-20(S)-трет-бутоксикарбонилпропилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраена

1α,3β-Дигидрокси-20(S)-феноксикарбонилтио-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен (6,2 мг, 0,0133 ммоль) обрабатывают 2M водным гидроксидом натрия (65 мкл) и трет-бутил 4-бромбутирата (155,0 мг, 0,695 ммоль) по способу примера 16 (2) (при комнатной температуре в течение 30 минут) и затем обрабатывают. Полученный остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этанол = 20:1, проявляют один раз, дихлорметан:этанол = 10:1, проявляют один раз; 0,25 мм × 1 пластина, дихлорметан:этилацетат = 3:1, проявляют один раз, дихлорметан:этилацетат = 1:1, проявляют один раз; и затем 0,25 мм × 1 пластина, гексан:этилацетат:этанол = 10:5:1, проявляют дважды), получая указанное в заголовке соединение (2,9 мг, 45%) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 3384, 2968, 2928, 2848, 1728, 1448, 1368, 1240, 1160, 1056 см^-1. ¹H ЯМР δ: 0,82 (с, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,84 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,32 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,45 (дт, J=3,3, 7,3 Гц, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,75-2,86 (м, 1H), 3,44 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,19-4,30 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 5,34 (шир.с, 1H), 5,58 (шир.с, 1H), 6,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=11,2 Гц, 1H). MC m/z: 470 (M⁺-H₂O), 57 (100%). УФ λ_макснм: 263.

Тестовый пример 1

Восьминедельным самцам мышей штамма Balb/c подкожно вводят активный витамин D₃ (1α, 25(OH)₂D₃, 125 мкг/мл в этаноле) или соединения 1-5 (производные витамина D, полученные в приведенных выше примерах, 500 мкг/мл в этаноле) или только этанол (в качестве контроля). Эти образцы наносят один раз на кожу в области спины (около 1,5×2,0 см²) мыши в объеме 2 мл/кг. Затем каждую из мышей фиксируют с помощью "жесткого" ошейника во избежание слизывания препарата. На следующий день области нанесения очищают и ошейник удаляют. Через два дня после введения у каждой из мышей берут кровь и исследуют уровень содержания ионизированного кальция методом ионоселективных электродов. Анализ осуществляют для групп из 3 мышей. В таблице 45 представлены полученные результаты. Уровни содержания ионизированного кальция в таблице выражены как средние значения.

Тестовый пример 2

Кератиноциты крайней плоти новорожденного младенца (Clonetics) высевают в 96-луночные планшеты (COSTAR 3595) при плотности клеток 2×10³/лунку. Затем в лунки помещают определенные концентрации активного витамина D₃ (1α,25(OH)₂D₃) или соединений 1-5 с последующим инкубированием в KGM-2 среде при плотности клеток 2×10³ клеток/200 мкл/лунку в течение 3 дней при температуре 37°C в атмосфере, состоящей из 5% CO₂ и 95% воздуха. В каждую лунку добавляют [³H]тимидин (7,4 кБк/лунку), и пластины далее инкубируют в течение 1 дня. Каждую лунку один раз промывают фосфатным буфером, не содержащим кальция и магния (Dulbecco's PBS(-), Nissui, code 05913, pH 7,3-7,65) и обрабатывают 0,25% трипсином для очищения клеток. Включенное в клетки количество [³Н]тимидина определяют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (1450 MicroBeta, Wallac). В таблице 45 представлены полученные результаты. Ингибирование роста кератиноцитов выражено в таблице как относительная величина для каждого соединения по сравнению с активным витамином D₃: Относительное ингибирование = (ИК₅₀ (моль/л) активного витамина D₃)/(ИК₅₀ (моль/л) каждого соединения).

Соединение 1 представляет 20(S)-(трет-бутоксикарбонилметокси)-1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 8 (3). Соединение 2 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(N-трет-бутил-N-метиламинокарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 13. Соединение 3 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(трет-бутоксикарбонилэтокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 11 (2). Соединение 4 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(N-трет-бутиламинокарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 14. Соединение 5 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)(изопропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 15.

Тестовый пример 3

Повторяют способ тестового примера 1 для анализа уровней ионизированного кальция в крови мышей за исключением того, что в качестве производных витамина D используют соединения 6-12. В таблице 46 представлены полученные результаты. Уровни ионизированного кальция в таблице представлены как средние значения.

Тестовый пример 4

Кератиноциты кожи взрослого человека (Clonetics) высевают в 96-луночные планшеты (COSTAR 3595) при плотности клеток 1×10³/лунку. Затем в лунки добавляют определенные концентрации активного витамина D₃ (1α,25(OH)₂D₃) или соединений 6-12 с последующим инкубированием в KGM-2 среде при плотности клеток 1×10³ клеток/200 мкл/лунку в течение 3 дней при температуре 37°C в атмосфере, состоящей из 5% CO₂ и 95% воздуха. В каждую лунку добавляют [³H]тимидин (7,4 кБк/лунку), и пластины далее инкубируют в течение 1 дня. После удаления среды каждую лунку обрабатывают 0,05% трипсин/0,53 мМ EDTA для очищения клеток. Включенное в клетки количество [³Н]тимидина определяют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (1450 MicroBeta, Wallac). В таблице 46 представлены полученные результаты. Ингибирование роста кератиноцитов выражено в таблице как относительная величина для каждого соединения по сравнению с активным витамином D₃: Относительное ингибирование = (ИК₅₀ (моль/л) активного витамина D₃)/(ИК₅₀ (моль/л) тестируемого соединения).

Соединение 6 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 17 (4). Соединение 7 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-изопропил-2-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 21 (2). Соединение 8 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 18 (2). Соединение 9 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триен, полученный в примере 23 (4). Соединение 10 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилгексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 19 (2). Соединение 11 представляет 1α,3β-дигидрокси-20(S)-{2-(1-этил-1-метилпропоксикарбонил)этокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен, полученный в примере 20 (3). Соединение 12 представляет {(1α,3β-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)ацетамид, полученный в примере 22 (2).

Промышленная применимость

Производные витамина D настоящего изобретения не только обладают превосходными физиологическими активностями, но также отличаются пониженным гиперкальциемическим действием по сравнению с обычными производными витамина D. Поэтому производные витамина D настоящего изобретения эффективны при лечении заболеваний, которые допускают лишь ограниченное введение обычных производных витамина D во избежание гиперкальциемии и других проблем.