Сульфанильные и ацетилсульфанильные производные абиетанового типа

Изобретение относится к получению сульфанильных и ацетилсульфанильных производных абиетанового типа: абиета-7,13-диен-18-тиола, абиета-7,13-диен-18-тиоацетата, абиета-8,11,13-триен-18-тиола, абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетата.

Тиолы используются в качестве реагентов в органическом синтезе для получения сульфидов, дисульфидов, тиолсульфинатов и тиолсульфонатов, сульфокислот, сульфохлоридов, сульфамидов, являющихся ценными полупродуктами для получения некоторых химико-фармацевтических препаратов, обладающих бактерицидной и фунгицидной активностью. Ацетилсульфанильные производные являются важными прекурсорами для получения тиолов.

В литературе серосодержащие производные абиетанового типа на сегодняшний день практически не описаны. Имеются сведения о получении и активности против Helicobacter Pylori натриевой соли 12-сульфоабиета-8,11,13-триен-18-овой кислоты [H. Osumi, J. Fujisaki, T. Suganuma, Y. Horiuchi, M. Omae, T. Yoshio, A. Ishiyama, T. Tsuchida, K. Miki. A significant increase in the pepsinogen I/II ratio is a reliable biomarker for successful Helicobacter pylori eradication // PLOS ONE. 2017, V.12, No. 8, p. 1–9]. Среди сульфанильных соединений по С¹⁸ описаны гидроксипропилсульфанильные и аминопропилсульфанильные производные, показывающие хорошую антигипертензивную активность. Данные алкилсульфанильные производные были получены по реакции соответствующих мезилатов с тиолами [A. Cerri, M. Gobbini, M. Torri, P. Ferrari, M. Ferrandi, G. Bianchi. Diterpenoid derivatives endowed of biological properties // Patent WO 2012/055894. 03 May 2012]. Описаны также дитиолановые производные, полученные по реакции 12-гидроксиабиета-8,11,13-триен-7-кето-18-аля, 12-гидроксиабиета-8,11,13-триен-7-она с 1,2-этандитиолом [Y.-H. Kuo, T.-R. Wu, M.-C. Cheng, Y. Wang. Five new compounds from the heartwood of Juniperus formosana Hayata // Chem. Pharm. Bull. 1990, V. 38, No. 12, p. 3195–3201].

Дитерпеноиды абиетанового типа являются биологически активными соединениями природного происхождения, обладают широким спектром биологической активности, такой как противомикробная, противоязвенная, противораковая и противовоспалительная [A.S. Feliciano, M. Gordaliza, M.A. Salinero, M.J. Corral. Abietane acids: sources, biological activities, and therapeutic uses // Planta. Med. 1993, V. 59, No. 6, p. 485–490; M.A. González. Aromatic abietane diterpenoids: their biological activity and synthesis // Nat. Prod. Rep. 2015, V. 32, p. 684–704]. Наиболее изученными в плане биологической активности являются производные абиета-8,11,13-триен-18-овой (дегидроабиетиновой) кислоты. Так, продукты декарбоксилирования дегидроабиетиновой кислоты, как недавно было обнаружено, проявляют хорошую противораковую активность против рака толстой кишки, груди и легких [K.-H. Son, H.-M. Oh, S.-K. Choi, D.Ch. Han, B.-M. Kwon. Anti-tumor abietane diterpenes from the cones of Sequoia sempervirens // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, V. 15, p. 2019–2021.]. Деизопропилированные метиловые эфиры 7- оксодегидроабиетиновой кислоты, отличающиеся конфигурацией С¹⁰, ингибируют рост нитевидных грибков (Actinomucor harzii, Cladosporium cucumerinum, Mucor racemosus, Rhizopus arrhizus, Rhizopus stolonifer и Syncephalastrum racemosum), а также грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, но не эффективны по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia coli и Klebsiella pneumonia. Однако одновременное использование смеси изомеров благодаря возникновению синергического эффекта способствует проявлению ими высокой активности против грамотрицательных бактерий [S. Savluchinske Feio, B. Gigante, J.C. Roseiro, M.J. Marcelo Curto. Antimicrobial activity of diterpene resin acid derivatives // J. Microbiol. Methods. 1999, V. 35, No. 3, p. 201–206].

Внедрение атома серы в структуру дитерпеновых соединений способно изменить спектр их биологической активности. Однако до этого момента удобных прекурсоров для получения сероорганических соединений с абиетановым углеродным скелетом, открывающих пути к получению разнообразных классов соединений: дисульфидов, сульфоксидов, сульфоновых кислот, сульфохлоридов, сульфамидов и др., – получено не было.

Задачей настоящего изобретения является синтез новых дитерпеновых тиолов абиетанового типа, полученных эффективным способом.

Технический результат заключается в расширении арсенала новых дитерпеновых сульфанильных производных заданной структуры, являющихся перспективными реагентами для получения сульфинил- и сульфонилсодержащих соединений абиетанового типа и полупродуктами в получении потенциальных биологически активных веществ.

Технический результат достигается получением сульфанильных и ацетилсульфанильных производных абиетанового типа: абиета-7,13-диен-18-тиол, абиета-7,13-диен-18-тиоацетат, абиета-8,11,13-триен-18-тиол, абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетат, – структурной формулы (I)

R¹-CH₂S-R² (I)

где R¹ – радикал абиетанового типа:

или

R² – атом водорода H или ацетильная группа –COCH₃, а звездочкой обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к атому серы соединений формулы (I).

Получение абиета-7,13-диен-18-тиоацетата 5а и абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетата 5б (схема 1) осуществляется в четыре стадии из соответствующих смоляных кислот: абиетиновой 1а и дегидроабиетиновой 1б. Для повышения выхода конечных продуктов соответствующие кислоты количественно переводятся в эфиры 2a и 2б, восстановление которых протекает без образования побочных продуктов. Продукты восстановления – спирты – по реакции с системой иод-трифенилфосфин-бензимидазол при кипячении превращаются в иодиды 4а и 4б с выходами 73% и 80% соответственно [J.S. Yadav, G. Baishya, U. Dash. Synthesis of (+)-amberketal and ind its analog from L-abietic acid // Tetrahedron. 2007, V. 63, p. 9896–9902]. При кипячении полученных иодидов с полутораэквивалентным избытком CH₃COSK образуются тиоацетаты абиетанового типа 5a и 5б с выходами обоих по 85%. Последующее восстановление тиоацетатов LiAlH₄ протекает количественно до тиолов 6а и 6б. Таким образом, выходы сульфанильных производных по всем превращениям составляют 78% для 6а и 71% для 6б.

Схема 1. Синтез абиета-7,13-диен-18-тиола, абиета-7,13-диен-18-тиоацетата, абиета-8,11,13-триен-18-тиола и абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетата

В качестве исходных субстратов использовали абиетиновую кислоту 1а ([α]_D²² –103.5 (c 0.1, EtOH) (ср. лит.: [α]_D²⁴ –106.0), содержащую 5% кислоты 1б, и дегидроабиетиновую кислоту 1б, полученную по методике [M. Zucolotto, E. Cidade da Rocha, M. Luiza A. Von Holleben. Disproportionation of rosin from Pinus Eliotti: obtention of emulsifier for polymerization // Quimica Nova. 1995, V. 18, No. 1, p. 78–79]. Разделение абиетиновой структуры от дегидроабиетиновой проводят на стадии образования иодидов. Иодид 4a имеет большую хроматографическую подвижность (R_f = 0.35) в отличие от иодида 4б (R_f = 0.25). Поэтому тиоацетат 5а и тиол 6а получают в виде оптически чистых продуктов. Дегидроабиетиновая кислота образуется с чистотой 98% и имеет угол оптического вращения [α]_D²⁵ + 61.0 (c 0.1, EtOH) (ср. лит.: [α]_D²⁰ + 62.5 (с 2.0, EtOH)) [H. Shitara, M. Aruga, E. Odagiri, K. Taniguchi, M. Yasutake, T. Hirose. Dehydroabietic acid esters as chiral dopants for nematic liquid crystals // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2007, V. 80, No. 3, p. 589–593].

ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для ¹Н и 75.48 МГц для ¹³С) в растворах CDCl₃ (внутренний стандарт – сигнал хлороформа). Полное отнесение сигналов ¹Н и ¹³С выполняли с помощью двумерных гомо- (¹H–¹H COSY, ¹H–¹H NOESY) и гетероядерных экспериментов (¹H–¹³C HSQC, HMBC). Элементный анализ выполняли с использованием автоматического анализатора ЕА 1110 CHNS-O.

Получение новых соединений показано на следующих примерах.

Пример 1. Абиета-7,13-диен-18-тиоацетат.

Для получения абиета-7,13-диен-18-тиоацетата 5а растворяли иодид 4а и CH₃COSK в диметилформамиде в эквивалентном соотношении 1 : 1.5. Кипятили реакционную смесь в течение 1 ч. По окончании реакции удаляли растворитель при пониженном давлении, к остатку прибавляли воду, экстрагировали продукт петролейным эфиром. Отделяли органический слой, сушили над Na₂SO₄, удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток делили методом колоночной хроматографии на SiO₂, используя в качестве элюента смесь петролейного и диэтилового эфиров в соотношении 25:1 (R_f = 0.33). Выход 85%.[α]_D²⁴ - 63.9° (c 0.37; CHCl₃). ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 630, 954, 1105, 1134, 1381, 1450, 1694, 2924. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 0.82 с (3H, H²⁰), 1.01 с (3H, H¹⁹), 0,93–1.08 м (10H, H¹⁶, H¹⁷, H¹⁹, H^3a), 1.14–1.30 м (2H, H^11a, H^1a), 1.37–1.61 м (4H, H^1b, H², H⁵), 1.73–1.97 м (3H, H^3b, H⁹, H^11b), 1.97–2.16 м (4H, H⁶, H¹²), 2.23 квн (1H, H¹⁵, J =7.0 Гц), 2.33 с (3H, COCH^{₃), 2.83 д (1H, H18a, J = 13.4 Гц), 2.96 д (1H, H18b, J = 13.4 Гц), 5.41 с (1H, H7), 5.79 с (1H, H14). Спектр ЯМР 13С (CDCl₃, δ, м.д.): 13.89 (C20), 18.28 (C2), 20.22 (C19), 20.80 (C16), 21.36 (C17), 22.64 (C11), 23.78 (C6), 27.46 (C12), 30.73 (CH₃CO), 34.84 (C15), 34.94 (C10), 36.63 (C4), 37.83 (C1), 38.71 (C3), 42.57 (C18), 47.23 (C5), 50.81 (C9), 120.79 (C7), 122.41 (C14), 135.35 (C8), 145.19 (C13), 195.68 (C=O). Найдено, %: С 76.30; Н 9.84; S 9.20. С₂₂Н₃₄OS. Вычислено, %: С 76.24; Н 9.89; S 9.25.}

Пример 2. Абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетат.

Получение абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетата 5б проводили аналогичным образом, как и тиоацетата 5а. Разделение проводили колоночной хроматографией на SiO₂, используя элюент петролейный эфир: Et₂O 25:1 (R_f = 0.33). Выход 85%. α_D²⁴ +38.6 (с 0.4, CHCl₃). ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 629, 820, 1105, 1134, 1382, 1455, 1688, 2955. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.05 с (3H, H¹⁹), 1.23 с (3H, H²⁰), 1.26 д (6H, H¹⁶, H¹⁷, J = 7.0 Гц), 1.32–1.55 м (3H, H¹, H^3a), 1.51–1.98 м (5H, H², H⁵, H⁶), 2.24–2.37 м (1H, H^3b), 2.34 с (3H, COCH₃), 2.75–3.08 (5H, H⁷, H¹⁵, H¹⁸), 6.92 c (1H, H¹⁴), 7.02 c (1H, H¹², J = 8.1 Гц), 7.19 c (1H, H¹¹, J = 8.1 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.77 (C²), 19.02 (C⁶), 20.22 (C¹⁹), 23.95 (C¹⁶, C¹⁷), 25.11 (C²⁰), 30.21 (C⁷), 30.69 (COCH₃), 33.42 (C¹⁵), 37.18 (C¹⁰), 37.23 (C¹), 37.58 (C⁴), 38.28 (C³), 42.54 (C¹⁸), 46.82 (C⁵), 123.83 (C¹²), 124.22 (C¹¹), 126.84 (C¹⁴), 134.72 (C⁸), 145.54 (C¹³), 147.14 (C⁹), 195.56 (C=O). Найдено, %: С 76.64; Н 9.40; S 9.24. С₂₂Н₃₂OS. Вычислено, %: С 76.69; Н 9.36; S 9.30.

Пример 3. Абиета-7,13-диен-18-тиол.

Для получения абиета-7,13-диен-18-тиола 6а растворяли тиоацетат 5а в сухом эфире. Добавляли эквивалентное количество LiAlH₄. Реакцию проводили в среде аргона. Перемешивали 0.5 ч, после чего добавляли воду. Выпавший осадок отфильтровывали, дважды промывали петролейным эфиром. Фильтрат переносили в делительную воронку, отделяли органическую фракцию от воды. Водный слой дополнительно экстрагировали петролейным эфиром. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄. Выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток – бесцветное масло представляет собой чистый тиол. Выход 100%. α_D²⁴ –63.1 (с 0.14, CHCl₃). ИК спектр (KBr, ν, см^–1): 885, 1020, 1381, 1462, 2926. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 0.86 с (3H, H²⁰), 1.03 с (3H, H¹⁹), 1.04 д (3H, H¹⁶, J = 6.8 Гц), 1.05 д (3H, H¹⁷, J = 6.8 Гц), 1.05–1.16 м (1H, H^3a), 1.19–1.34 м (1H, H^11a), 1.36–1.46 м (2H, H¹), 1.51–1.67 м (3H, H², H⁵), 1.78–2.03 м (6H, H^3b, H⁶, H⁹, H^11b, SH), 2.12 д (2H, H¹², J = 6.8 Гц), 2.26 квн (1H, H¹⁵, J =7.0 Гц), 2.38 дд (1H, H^18a, J = 13.6, 9.3 Гц), 2.55 дд (1H, H^18b, J = 13.6, 8.1 Гц), 5.44 с (1H, H⁷), 5.82 с (1H, H¹⁴). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 13.95 (C²⁰), 18.33 (C²), 20.12 (C¹⁹), 20.82 (C¹⁶), 21.39 (C¹⁷), 22.68 (C¹¹), 23.53 (C⁶), 27.50 (C¹²), 34.79 (C¹⁰), 34.87 (C¹⁵), 36.27 (C⁴), 36.58 (C¹), 38.60 (C¹⁸), 38.79 (C³), 45.71 (C⁵), 50.82 (C⁹), 120.68 (C⁷), 122.40 (C¹⁴), 135.57 (C⁸), 145.31 (C¹³). Найдено, %: С 78.94; Н 10.53; S 10.56. С₂₀Н₃₂S. Вычислено, %: С 78.88; Н 10.59; S 10.53.

Пример 4. Абиета-8,11,13-триен-18-тиол.

Получение абиета-8,11,13-триен-18-тиола 6б проводили аналогичным образом, как и тиола 6а. Выход 100%. α_D²⁴ +27.9 (с 0.5, CHCl₃). ИК спектр (KBr, ν, см^-1): 756, 824, 1221, 1381, 1460, 1497, 2928. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.03 с (3H, H¹⁹), 1.25 с (3H, H²⁰), 1.26 д (6H, H¹⁶, H¹⁷, J = 7.0 Гц), 1.36–1.56 м (3H, H¹, H^3a), 1.67–1.86 м (6H, H², H⁵, H⁶, SH), 2.26–2.36 м (1H, H^3b), 2.44 дд (1H, H^18a, J = 13.6, 9.4 Гц), 2.68 дд (1H, H^18b, J = 13.6, 7.9 Гц), 2.77–2.97 (3H, H⁷, H¹⁵), 6.92 c (1H, H¹⁴), 7.03 c (1H, H¹², J = 8.1 Гц), 7.22 c (1H, H¹¹, J = 8.1 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 18.71 (C²), 18.78 (C⁶), 20.03 (C¹⁹), 23.95 (C¹⁶, C¹⁷), 25.11 (C²⁰), 30.15 (C⁷), 33.43 (C¹⁵), 35.82 (C¹), 36.71 (C¹⁰), 37.48 (C⁴), 38.38 (C³), 38.75 (C¹⁸), 45.65 (C⁵), 123.85 (C¹²), 124.32 (C¹¹), 126.78 (C¹⁴), 134.66 (C⁸), 145.52 (C¹³), 147.27 (C⁹). Найдено, %: С 79.47; Н 9.94; S 10.65. С₂₀Н₃₀S. Вычислено, %: С 79.41; Н 10.00; S 10.60.

Ниже приведены примеры использования новых химических соединений в синтезе сульфинильных (тиолсульфинаты, сульфинамиды) и сульфонильных (сульфоновые кислоты и их эфиры, сульфохлориды, сульфонамиды) производных.

где R – радикал абиетинового типа:

или ,

R_1, R_2, R₃ - алкил или арил; [O] – окислитель, NCS – N-хлорсукцинимид .

Таким образом, сульфанильные и ацетилсульфанильные производные открывают пути к получению разнообразных классов органических соединений, которые помимо дальнейших модификаций в синтетических целях способны показать широкий спектр биологической активности [H. Osumi, J. Fujisaki, T. Suganuma, Y. Horiuchi, M. Omae, T. Yoshio, A. Ishiyama, T. Tsuchida, K. Miki. A significant increase in the pepsinogen I/II ratio is a reliable biomarker for successful Helicobacter pylori eradication // PLOS ONE. 2017, V.12, No. 8, p. 1–9; Q. Mo; L. Liu, W. Duan, B. Cen, G. Lin, N. Chen, Y. Huang, B. Liu. Synthesis and insecticidal activities of N-​(5-​dehydroabietyl-​1,​3,​4-​thiadiazol-​2-​yl)​-​N'-​substituted thioureas // Linchan Huaxue Yu Gongye. 2015, V. 35, No. 2, p. 8–16].