Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования риска развития кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 12 месяцев у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ранними стадиями хронической болезни почек

Предполагаемое изобретение относится к области медицины и может быть использовано в терапии, пульмонологии.

В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) рассматривается не только как прогрессирующее бронхолегочное заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, но и как нозологическая единица со значимыми системными проявлениями и выраженной коморбидностью, важную роль среди которых отводят заболеваниям сердечно - сосудистой системы [GOLD, 2016]. Согласно докладу ВОЗ от 2016 года, ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и ХОБЛ составляют основную когорту причин смертности в мире [Lancet Respir Med., 2017]. Помимо основных предикторов развития острых кардиоваскулярных событий, в настоящее время широко обсуждается ассоциация ХОБЛ с хронической болезнью почек (ХБП), достигающая по разным данным 22-52%, и являющаяся еще одним предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов данной группы [Yoshizawa Т, Okada К. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2015; Chen C-Y, Liao K-M. Scientific Reports, 2016]. Наибольший научно-практический интерес представляет группа больных ХОБЛ в сочетании с ранними стадиями ХБП, риск развития острых кардиоваскулярных событий у которых изучен недостаточно.

Известен способ прогнозирования смертности от сердечно - сосудистых заболеваний в 10-летний срок - шкала SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation). Для расчета суммарного риска учитывают 2 немодифицируемых (пол, возраст) и 3 модифицируемых фактора риска (ФР) (статус курения, систолическое артериальное давление (АД), уровень общего холестерина (ОХС)). Низким считается риск менее 5%, высоким - 5-10%, очень высоким - более 10%. Настоящая шкала определяет 10-летний фатальный риск всех событий, связанных с атеросклерозом (в том числе, инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт, поражение периферических артерий) у лиц, не имеющих доказанной ишемической болезни сердца. К недостаткам данного способа можно отнести:

- возрастные ограничения использования шкалы (40-65 лет);

- занижение суммарного балла при ложно низких значениях общего холестерина, ожирении, гиподинамии, что вызывает недостоверность способа;

- отсутствие учета коморбидности (показатели функции внешнего дыхания, частота обострений ХОБЛ и уровень СКФ, как доказанных предикторов кардиоваскулярной заболеваемости и смертности).

Положительные аспекты данного способа включают в себя: отсутствие необходимости использования значительных экономических затрат на определение учитываемых в ней модифицируемых ФР; разработка шкалы с использованием данных российских исследований, следовательно, учет в том числе социально-этнических особенности.

За ближайший аналог принята математическая модель PROCAM в виде компьютерной программы CERCA (Coronary Events Risk Calculator) [Assmann G., Cullen P., Schulte et al, 1998.], разработанная на основании результатов проспективного исследования PROCAM (Мюнстер, Германия). Эта модель оценивает риск развития осложнений ИБС (ИМ, внезапная смерть) в ближайшие 8 лет у мужчин и у женщин в постменопаузальном периоде. Для расчета суммарного риска используют значительно больше факторов риска: 3 не модифицируемых (возраст, ИМ в анамнезе, наследственная отягощенность) и 6 модифицируемых (статус курения, систолическое АД, уровень липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов, наличие сахарного диабета). Расчет производят следующим образом: каждому диагностически значимому интервалу признака присваивают определенное количество баллов:

1. Возраст

- Менее 39 лет - 0 баллов

- 40-44 - 6 баллов

- 45-49 - 11 баллов

- 50-54 - 16 баллов

- 55-59 - 21 балл

- более 60 - 26 баллов

2. Анамнез сахарного диабета:

- да - 6 баллов

- нет - 0 баллов

3. Анамнез курения в течение последних 12 месяцев:

- да - 8 баллов

- нет - 0 баллов

4. Инфаркт миокарда у ближайших родственников до 60 лет:

- да - 4 балла

- нет - 0 баллов

5. ЛПНП, мг/дл

- менее 100 - 0 баллов

- 100-129 - 5 баллов

- 130-159 - 10 баллов

- 160-189 - 14 баллов

- более 189 - 20 баллов

6. ЛПВП, мг/дл

- менее 35 - 11 баллов

- 35-44 - 8 баллов

- 45-54 - 5 баллов

- более 54 - 0 баллов

7. Триглицериды, мг/дл

- менее 100 - 0 баллов

- 100-149 - 2 балла

- 150-199 - 3 балла

- более 199 - 4 балла

8. Систолическое артериальное давление, мм рт ст

- менее 120 - 0 баллов

- 120-129 - 2 балла

- 130-139 - 3 балла

- 140-159 - 5 баллов

- более 160 - 8 баллов

Далее проводят суммирование баллов и определение 10-летнего риска развития кардиоваскулярных событий: (Assmann G, Cullen Р, Schulte Н. et al., 1998)

Низким считается риск менее 20%, высоким - более 20%. Этой шкалой широко пользуются в научно-исследовательской сфере, поскольку она более информативна, особенно у пациентов с множественными факторами риска.

Создание данной модели на базе исследования, проведенного в немецкой популяции, занижение риска кардиоваскулярной летальности согласно данных ряда исследований, отсутствие учета коморбидности (частоты обострений ХОБЛ, ОФВ1, СКФ) можно отнести к недостаткам данного способа.

Задача исследования:

- повышение точности прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 12 месяцев у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ранними стадиями хронической болезни почек.

Сущностью изобретения является создание способа оценки риска развития кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 12 месяцев для больных ХОБЛ в сочетании с ранними стадиями ХБП, отличающийся тем, что при условии значения суммы баллов по шкале PROCAM (К) менее 56 определяют низкую степень риска развития кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 12 месяцев, а при сумме баллов более 56, дополнительно определяют уровень витамина Д (В_Д), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и количество обострений ХОБЛ (О_ХОБЛ) в предшествующий год: при условии К более 56 и СКФ менее 80 мл/мин/1,73 м² также определяют низкую степень риска развития кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 12 месяцев, при условии К более 56 и одновременного выявления значений В_Д менее 34,3 нг/мл или О_ХОБЛ более 2 или СКФ менее 80 мл/мин/1,73 м² и О_ХОБЛ более 2 определяют высокую степень риска развития кардиоваскулярных осложнений.

Технический результат. Поставленная задача решена за счет того, что оценен вклад каждого из предикторов развития кардиоваскулярных осложнений, рассчитана критическая точка отсечения для каждого из факторов, имевших достоверную значимость в формировании кардиоваскулярных осложнений, выявлена значимость каждого из полученных факторов, по результатам выявлены сочетания факторов, определяющих высокий и низкий риски развития кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 12 месяцев у пациентов с ХОБЛ в сочетании с ранними стадиями ХБП.

Способ осуществляют следующим образом. В апробацию способа было включено 279 пациентов с ХОБЛ 2-4 степени тяжести согласно GOLD 2014 (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic obstructive pulmonary disease, 2014): 72,8% мужчин, средний возраст 70,1±5,9 лет, средний стаж болезни 18,1±6,9 лет, 27,2% женщин, средний возраст 68,5±7,2 лет, средний стаж болезни 18,5±4,9 лет. Диагноз ХОБЛ установлен в соответствии с рекомендациями GOLD 2014. У всех пациентов была диагностирована ХБП 1-2 стадии согласно рекомендациям KDIGO 2013 г. Критериями исключения являлись острые инфекционные заболевания, активный гепатит и декомпенсированный цирроз печени; острый инфаркт миокарда, аутоиммунные заболеваний почек, онкологические заболевания, любые сопутствующие заболевания, определяющие неблагоприятный прогноз на ближайшее время, отказ от участия в исследовании, госпитализации по поводу острой хирургической, острой инфекционной патологии, летальный исход по причине, не входящей в рамки кардиоваскулярных осложнений. На первом этапе были выявлены достоверные предикторы развития сердечно - сосудистых осложнений у больных ХОБЛ в сочетании с ранними стадиями ХБП с 12-месячный срок, которыми стали уровень витамина Д (метод иммунохемилюминесцентного анализа), частота обострений за предшествующие 12 месяцев, СКФ (CKD-EPI, 2012), сумма баллов по шкале PROCAM. На втором этапе исследования через 12 месяцев у всех пациентов собирали анамнез кардиоваскулярных осложнений: гипертонический криз, потребовавший медицинского вмешательства; нарушения ритма сердца (НРС), не купированные на догоспитальном этапе; острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и транзиторная ишемическая атака (ТИА); острый коронарный синдром (ОКС), тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭЛА). Кардиоваскулярные осложнения фиксировались по результатам предоставленной медицинской документации. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия и отсутствия кардиоваскулярных осложнений за исследуемый период. Группу пациентов, перенесших кардиоваскулярные осложнения, составили 37 человек, среди которых было зафиксировано 40 событий. Результаты сравнительного анализа выявили достоверные различия между группами пациентов с зафиксированными сердечно - сосудистыми осложнениями и без них по следующим показателям: возраст, объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁, частота обострений ХОБЛ в год, уровень ЛПВП (гомогенный энзиматический колориметрический тест) [Долгов В.В., Меньшиков В.В., 2012], общего холестерина (гомогенный энзиматический колориметрический тест) [Долгов В.В., Меньшиков В.В., 2012], витамина Д, индексу курящего человека (ИКЧ) (вес, кг/(рост)²), СКФ, сумме баллов по шкале PROCAM.

Далее методом логистической регрессии было оценено прогностическое значение каждого из факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений (таблица 1).

*Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (р<0,05).

Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации определен как R²=0,76, критерий Хосмера-Лемешова = 0,8. Площадь под кривой для модели = 0,95.

Методом ROC - анализа установлены точки отсечения для каждого из факторов: сумма баллов по шкале PROCAM более 56, частота обострений ХОБЛ за предшествующие 12 месяцев более 2, СКФ менее 80 мл/мин/1,73 м², уровень витамина Д менее 34,3 нг/мл.

Сформирована бинарная база данных факторов в зависимости от точки отсечения относительно каждого пациента. Методом логистической регрессии выявлена значимость каждого фактора: уровнь витамина Д менее 34,3 нг/мл - OR 27,8; 5,1 - 152,2; СКФ менее 80 мл/мин/1,73 м² - OR 12,1; 2,6 - 55,7; частота обострений в год более 2 - OR 18,1; 4,1 - 81,2; сумма баллов по шкале PROCAM более 56 - OR 224,1; 21,8 - 2306,9. Далее каждому из факторов присвоена балльная градация: уровнь витамина Д<34,3 нг/мл - 4 балла, СКФ<80 мл/мин/1,73 м² -1 балл, частота обострений в год > 2 - 2 балла, сумма баллов по шкале PROCAM > 56 - 18 баллов. Расчитана сумма балов по шкале для каждого пациента. Методом ROC - анализа выявлена точка отсечения для данной шкалы, которая составила > 20 баллов, что соответствует высокому риску развития кардиоваскулярных осложнений. Площадь под кривой для данной модели составила 0,971 (0,944-0,987), чувствительность 94,6% специфичность 90,5% (р=0,0001) относительно шкалы PROCAM, где площадь под кривой составила 0,775 (0,721-0,822), чувствительности 83,8%, специфичность 66,5% (р=0,0001). Далее выявлены сочетания факторов, определяющих низкий и высокий риск развития кардиоваскулярных осложнений, где низкому риску соответствует бал по шкале PROCAM менее 56 и сочетание суммарного балла по шкале PROCAM более 56 и СКФ менее 80 мл/мин/1, 73 м², а высокому риску - условие сочетания балла по шкале PROCAM более 56 и одновременного выявления значений уровня витамина Д менее 34,3 нг/мл или частоты обострений ХОБЛ за предшествующий год более 2 или СКФ менее 80 мл/мин/1,73 м² и частоты обострений ХОБЛ за предшествующий год более 2.

Таким образом, можно говорить, о том, что предложенный нами способ, включающий определение в баллах показателей в пробе венозной крови: липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности, учет систолического артериального давления, статуса курения, возраста пациента, наличия сахарного диабета, инфаркта миокарда у ближайших родственников до 60 лет, расчет суммы баллов по шкале PROCAM, отличающийся тем, что при условии значения суммы баллов по шкале PROCAM (К) менее 56 определяют низкую степень риска развития кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 12 месяцев, а при К более 56, дополнительно определяют уровень витамина Д (В_Д), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и количество обострений хронической обструктивной болезни легких (О_ХОБЛ) в предшествующий год: при условии К более 56 и СКФ менее 80 мл/мин/1,73 м² также определяют низкую степень риска развития кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 12 месяцев, при условии К более 56 и одновременного выявления значений В_Д менее 34,3 нг/мл или О_ХОБЛ более 2 или СКФ менее 80 мл/мин/1,73 м² и О_ХОБЛ более 2 определяют высокую степень риска развития кардиоваскулярных осложнений, лучшим образом прогнозирует риск развития кардиоваскулярных осложнений в ближайшие 12 месяцев у больных ХОБЛ в сочетании с ранними стадиями ХБП.

Клинический пример 1. Пациентка А. 64 лет планово поступила в отделение пульмонологии с диагнозом ХОБЛ 2 степени тяжести, ХБП 2 ст.При обследовании: уровень витамина Д 29 нг/мл, СКФ 76 мл/мин/1,73 м², 1 обострение за предшествующий год, в анамнезе сахарный диабет 2 типа на ПССП, инфаркт миокарда у родствеников отрицает, уровень ЛПНП 176 мг/дл, ЛПВП 48 мг/дл, ТГ 179 мг/дл, САД 130/80 мм рт ст, ОФВ₁ 65%. Суммарный балл по шкале PROCAM 65. У пациентки выявлено сочетание таких факторов риска как: высокий суммарный бал по шкале PROCAM, низкий уровень витамина Д (менее 34,3 нг/мл) и СКФ менее 80 мл/мин/1,73 м². В рассматриваемые 12 месяцев у пациентки зафикисировано ОНМК в ВББ.

Таким образом, можно говорить о достоверности созданной шкалы в отношении прогнозирования развтития кардиоваскулярных осложнений.

Клинический пример 2. Пациент Р. 62 лет планово поступил в отделение пульмонологии с диагнозом ХОБЛ 2 степени тяжести, ХБП 2 ст. При обследовании: уровень витамина Д 36 нг/мл, СКФ 74 мл/мин/1,73 м², 1 обострение за предшествующий год, отрицает в анамнезе сахарный диабет, у матери инфаркт миокарда, уровень ЛПНП 250 мг/дл, ЛПВП 36 мг/дл, ТГ 202 мг/дл, АД 150/90 мм рт ст, ОФВ₁ 160%. Суммарный балл по шкале PROCAM 75. Из факторов риска у пациента выявен высокий бал по шкале PROCAM (более 56). СКФ менее 80 мл/мин/1.73 м², при условии нормальных значений остальных показателей. В последующие 12 месяцев у пациента не зафиксировано БКВС.

Клинический пример 3. Пациентка О. 68 лет планово поступила в отделение пульмонологии с диагнозом ХОБЛ 2 степени тяжести, ХБП 2 ст. При обследовании: уровень витамина Д 24 нг/мл, СКФ 88 мл/мин/1,73 м², 3 обострение за предшествующий год, сахарный диабет в анамнезе отрицает, инфаркт миокарда у родствеников отрицает, уровень ЛПНП 190 мг/дл, ЛПВП 48 мг/дл, ТГ 200 мг/дл, САД 140/80 мм рт ст, ОФВ₁ 68%. Суммарный балл по шкале PROCAM 66. У пациентки выявлено сочетание таких факторов риска как: высокий суммарный бал по шкале PROCAM (более 56), низкий уровень витамина Д (менее 34,3 нг/мл) и частота обострений ХОБЛ за предшествующие 12 месяцев блолее 2. На фоне проводимой терапии, включающей коррекцию уровня витамина Д, при осмотре через 12 месяцев у пациентки не было зарегестрировано кардиоваскулярных осложнений.

Вывод. Использование разработанной шкалы позволяет прогнозировать развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХОБЛ в сочетании с ранними стадиями дисфункции почек.