Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(3-МЕТОКСИПРОПОКСИ)-2,3-ДИМЕТИЛПИРИДИН-N-ОКСИДА

Предлагаемое изобретение относится к способу получения промежуточного продукта для синтеза противоязвенного лекарственного препарата рабепразола, представляющего собой 2-[4(3-метоксипропокси)-3-метилсульфинилбензимидазол (1) (Энциклопедия лекарств. Издание 11. Регистр лекарственных средств России. М.: 2004, с.742 [1]).

Данный промежуточный продукт - 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксид (2) получают реакцией 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида (3) с 3-метоксипропанолом в присутствии основания.

Известен способ получения промежуточного продукта 2 реакцией 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида 3 с 3-метоксипропанолом в диметилсульфоксиде в присутствии гидрида натрия при 40°C (Европ. патент ЕР 268956, 1994; Eisai Co., Япония [2]). Способ заключается в том, что раствор 3-метоксипропанола в диметилсульфоксиде нагревают с гидридом натрия, после чего вносят 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксид, размешивают при 40°C в течение 1 часа, отгоняют диметилсульфоксид и остаток хроматографируют, выделяя продукт с выходом менее 20%. Роль гидрида натрия в описанном способе состоит в генерировании натриевой соли 3-метоксипропанола путем необратимой реакции:

Возникающий алкоксид-анион выступает в качестве нуклеофила при замещении галогена в 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксиде 3.

Недостатком описанного способа является применение опасного в обращении гидрида натрия, бурно реагирующего с водой с выделением легко воспламеняющегося газообразного водорода, а также низкий выход.

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта. Поставленная задача решается тем, что взаимодействие 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида с 3-метоксипропанолом осуществляют в присутствии гидроксида щелочного металла в среде 3-метоксипропанола при температуре 100-120°С.

В отличие от реакции с гидридом натрия взаимодействие с гидроксидом натрия или калия представляет собой обратимый равновесный процесс вследствие гидролиза соли 3-метоксипропанола выделяющейся водой:

Это приводит к снижению концентрации атакующего алкоксид-аниона. Провести реакцию в присутствии гидроксида натрия в диметилсульфоксиде не удается.

Найдено, что в качестве растворителя при реакции в присутствии гидроксида щелочного металла с успехом может служить избыток 3-метоксипропанола. При температуре ниже 100°С реакция протекает медленно и не доходит до конца, а при температуре выше 120°С - уменьшается выход.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: гидроксид натрия или калия растворяют в 3-метоксипропаноле, вносят 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксид 3 и размешивают при 100-120°С до исчезновения исходного соединения. После отделения от образовавшегося NaCl или KCl и отгонки 3-метоксипропанола получают 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксид 2. Регенерированный 3-метоксипропанол возвращают в реакцию. Для сопоставления с описанным способом [2] продукт хроматографировали на колонке с силикагелем. Выход хроматографически чистого вещества 80-85% по сравнению с 18.5% по известному способу [2].

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает существенное повышение выхода более чем в 4 раза и позволяет исключить более опасный и дорогой гидрид натрия. Гидроксиды щелочных металлов NaOH и КОН существенно дешевле гидрида натрия - в 213 и 84 раза соответственно (Алдрич 2007-2008. Каталог-справочник химических реактивов [3]).

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Смесь 29 мл (27.1 г, 0.30 моля) 3-метоксипропанола и 1.05 г (0.026 моля) NaOH нагревают при 80-85°С в токе инертного газа до образования раствора, охлаждают и при комнатной температуре добавляют 1.57 г (0.01 моля) 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида, нагревают до 100-105°C, размешивают 1.5 ч при этой температуре и затем при 115-120°C до исчезновения на хроматограмме исходного соединения. К образовавшейся суспензии добавляют воду, после растворения осадка NaCl экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают водой, сушат MgSO₄, метиленхлорид удаляют, избыток 3-метоксипропанола отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получая 1.80 г 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксида, выход 85% в расчете на 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксид. Желто-коричневое масло. Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 2.09 (м, 2H); 2.2 (с, 3H); 2.54 (с, 3H); 3.35 (с, 3H); 3.55 (т, 2H); 4.1 (т, 2H); 6.65 (д, 1H,); 8.16 (д, 1H), что совпадает с данными литературы [2]. Масс-спектр, m/z (I_отн (%): 211 [М]⁺ (100); 195 [М-O]⁺ (45); 122 [(M-O)-MeO(CH₂)₃]⁺ (94); 106 [(M-O)-MeO(CH₂)₃O]⁺ (40).

Пример 2

Смесь 14 мл (13.2 г, 0.146 моля) 3-метоксипропанола и 0.73 г 85%-го КОН (0.011 моля) нагревают при 70-85°C до растворения и при комнатной температуре добавляют 0.79 г (0.005 моля) 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида, нагревают при 105-110°C до исчезновения исходного соединения. К образовавшейся суспензии добавляют воду, после растворения осадка KCl экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают водой, сушат MgSO₄, метиленхлорид удаляют, избыток 3-метоксипропанола отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 0.85 г (80%) соединения 2, идентичного полученному в примере 1.

Пример 3 (сравнительный)

Смесь 14 мл (13.2 г, 0.146 моля) 3-метоксипропанола и 0.52 г (0.013 моля) NaOH нагревают в токе инертного газа до образования раствора, охлаждают, при комнатной температуре добавляют 0.79 г (0.005 моля) N-оксида 3, после чего размешивают при 80-85°С. Даже через 6 часов на хроматограмме наблюдают значительное количество исходного соединения 3.

Пример 4 (по прототипу)

2 г (0.022 моль) 3-метоксипропанола растворяют в 50 мл диметилсульфоксида, в раствор добавляют 2.7 г (0.066 моль) гидрида натрия, нагревают 1 ч при 60°С, охлаждают, оставляют стоять при комнатной температуре и добавляют 3.0 г (0.019 моль) 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида. Смесь размешивают 1 ч при 40°С. По завершении реакции отгоняют диметилсульфоксид и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получая 0.76 г 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксида. Выход, таким образом, составляет 18.6% от теоретического в расчете на 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксид.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает упрощение процесса за счет применения вместо гидрида натрия более доступного и безопасного соединения - гидроксида щелочного металла, а также значительное увеличение выхода целевого продукта.