×
18.05.2019
219.017.59cf

8-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗО[f][1,2,3,4,5]ПЕНТАТИЕПИН-6-АМИН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина формулы 1 в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью и низкой токсичностью. 2 табл., 3 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.

Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию являются ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота и анальгин [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50), острой токсичности (LD50) и широте терапевтического действия (IS50=LD50/ED50) этих лекарственных средств представлены в [2]. Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.

Наиболее близким к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом является диклофенак натрия [3]. Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующего средства 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина формулы 1,

включая его фармацевтически приемлемые соли.

Соединение 1 было впервые получено и описано в работах [4, 5], оно проявляет противосудорожную и анксиолитическую активности [4, 5]. Данные о его анальгетической активности в литературе отсутствуют.

Соединение 1 может быть синтезировано из 1-хлор-4-(трифторметил)бензола 2 с использованием коммерчески доступных реагентов в соответствии со схемой 1 [4, 5].

Соединение 1 является умерено токсичным веществом (LD50>1000 мг/кг) [4, 5].

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на модели висцеральной боли «уксусные корчи» путем однократного введения в дозах 0.5, 1.0 и 10.0 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили внутрибрюшинным введением 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Показано, что ED50 соединения 1 составляет 0.9 мг/кг. Наилучшая эффективность (снижение количества корч в два раза и более) была зафиксирована в дозах 0.5 и 1 мг/кг.

Широта терапевтического действия (IS50) этого вещества превышает 1110, многократно превосходя аналогичный индекс препаратов сравнения. В таблице 1 представлены данные по анальгетическому действию известных препаратов [2] и предлагаемого соединения.

Таблица 1
Препарат ED50, мг/кг LD50, мг/кг IS50 (LD50/ED50)
Ацетилсалициловая кислота 155 1600 10.3
Анальгин 55 3300 60.0
Диклофенак натрия 5 370 74.0
Соединение 1 0.9 >1000 >1110

Из таблицы видно, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для создания на его основе нового эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.

Соединение 1 может применяться для анальгезии как в виде свободного основания, так и в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Например, применение гидрохлорида 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина (1·HCl) в дозе 10 мг/кг в тесте «уксусные корчи» не привело к уменьшению анальгетической активности по сравнению с использованием соединения 1 в дозе 10 мг/кг.

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность и низкую токсичность и может после проведения соответствующих испытаний использоваться как в чистом виде, так и в качестве основы новых низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина 1.

Соединение 3 может быть получено из 1-хлор-4-(трифторметил)бензола 2 в соответствии с известными методиками [6, 7]. К раствору 2.56 г (9.1 ммоль) 4-нитро-6-(трифторметил)бензо[d]дитиол-2-она 3 в 35 мл ДМСО при перемешивании при 25°C прибавили 3.29 г (70% NaHS, 41 ммоль) NaHS·H2O, перемешивали при комнатной температуре 15 ч. Добавили 100 мл H2O, добавили соляную кислоту (конц.) до нейтральной реакции, экстрагировали хлористым метиленом 3×30 мл, промыли водой 3×50 мл, высушили Na2SO4. После удаления растворителя в вакууме получили 2.77 г остатка, который делили методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-200µ), элюент гексан/бензол (1:1). Получили 1.504 г (52%) 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина (1). Спектр ЯМР 1Н соединения 1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].

Пример 2. Синтез гидрохлорида 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина(1·HCl).

К раствору 0.366 г 8-(трифторметил)-1,2,3,4,5-бензопентатиепин-6-амина 1 в 6 мл диэтилового эфира прибавили при перемешивании 0.540 г 10%-ного раствора HCl в абсолютном этаноле, перемешивали 1 ч при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром, получили 0.272 г (67%) гидрохлорида 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина (1·HCl). Т.пл. 90-92°C (с разложением). Найдено: m/z 318.8893 [M-HCl]+ C7H4NF3S5. Вычислено: M-HCl=318.8899. Найдено (%): C, 23.80; H, 1.39; Cl, 9.89; C7H4NF3S5·HCl. Вычислено (%) C 23.62; H, 1.42; Cl, 9.96. ЯМР 1H (ДМСО-d6): 7.14 (ш.д, J=2.0) и 7.17 (ш.д, J=2.0) - H-C(9) и H-C(11). ЯМР 13C (ДМСО-d6): 113.74 (д, 3J(C,F)=4.0, C(9)); 117.27 (д, 3J(C,F)=3.5, C(11)); 122.99 (к, 1J(C,F)=273.3, C(12)); 124.71 (с, С(7)); 131.15 (c, 2J(C,F)=32.3, C(10)); 146.21 (c, C(1)); 153.37 (c, C(8)).

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединений 1 и (1·HCl) в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемое соединение 1 в дозах 0.5, 1.0 и 10.0 мг/кг, а соединение (1·HCl) в дозе 10 мг/кг вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Полученные результаты приведены в табл.2.

Таблица 2
Анальгетическое действие соединений 1 и (1·HCl)
Группа/агент (доза) Уксусные корчи, количество (изменение количества корч по сравнению с контролем)
Контроль 13.9±0.6
1 (10 мг/кг) 9.9±0.6* (-29%)
Контроль 13.8±0.8
1 (1 мг/кг) 6.3±1.8* (-54%)
Контроль 12.6±1.3
1 (0.5 мг/кг) 6.3±1.7* (-50%)
Контроль 10.7±0.5
(1·HCl) (10 мг/кг) 5.9±0.7* (-45%)
* - Р<0.001; относительно контроля

Установлено, что соединения 1 и (1·HCl) проявляют достоверный анальгетический эффект на модели «уксусные корчи», ED50 соединения 1 составляет 0.9 мг/кг. Соединение 1 и его гидрохлорид блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Хим.-фарм. журн. 1986, Т.20, 33.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.

4. Хоменко Т.М., Корчагина Д.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Патент Ru 2341521. 20.12.2008.

5. Khomenko Т.М., Tolstikova T.G., Bolkunov A.V., Dolgikh M.P., Pavlova A.V., Korchagina D.V., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F. Letters in Drug Design & Discovery. 2009, Vol.6, 464.

6. Ягупольский Л.М., Моспан B.C. Украинский химический журнал, 1955, Т.21, 81.

7. Rasheed K., Warkentin J.D. J. Org. Chem. 1979, Vol.44, 267.

Применение 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина формулы 1: включая его фармацевтически приемлемые соли, в качестве анальгезирующего средства.
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-3 of 3 items.
27.01.2013
№216.012.1f71

16-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-15,16-эпоксилабданоиды, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека

Изобретение относится к органической химии, конкретно к 16-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-15,16-эпоксилабданоидам формулы (Ia-в) где R=Me (Ia), Ph (Iб), CHCl (Iв), обладающим способностью подавлять рост опухолевых клеток человека. Соединения получают из ламбертиановой кислоты, содержащейся в живице и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473550
Дата охранного документа: 27.01.2013
18.05.2019
№219.017.5b75

Средство для борьбы с болезнями пшеницы

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Средство содержит экстракт древесины лиственницы, полученный при экстракции опилок лиственницы смесью ацетона и этилового спирта (1:1 по объему), соль 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты с N,N'-тетраметилдиаминометаном и экстракт смеси лишайников рода...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002464785
Дата охранного документа: 27.10.2012
10.07.2019
№219.017.b184

Усниновая кислота и ее окисленное производное в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа

Изобретение относится к области фармацевтики и касается ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)v) представляющих собой (R)-усниновую кислоту (1) и окисленное производное (S)-усниновой кислоты (2): Ингибиторы обладают высокой ингибирующей активностью. 4 пр., 1...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002464033
Дата охранного документа: 20.10.2012
Showing 1-10 of 102 items.
20.02.2013
№216.012.25fb

Средство, обладающее антигипертензивной активностью

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства, представляющее собой 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазол формулы 1, обладающего антигипертензивной активностью, низкой токсичностью и не уступающего по активности эталонным препаратам с антигипертензивной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475243
Дата охранного документа: 20.02.2013
10.03.2013
№216.012.2d4c

Получение квартернизованных производных усниновой кислоты и их биологические свойства

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста патогенных грамположительных микроорганизмов, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащих квартернизованный атом азота. Ингибиторы обладают высокой биологической...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477127
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.03.2013
№216.012.2de8

4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4a,5,8,8a-гексагидро-2h-4,8-эпоксихромен, обладающий анальгезирующей активностью

Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к новому 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-4,8-эпоксихромену формулы 1, обладающему высокой анальгезирующей активностью, и может быть использовано в медицине. Соединение формулы 1 обладает низкой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477283
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.04.2013
№216.012.3317

(1-гидрокси-4,5-диметил-1н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим, проявляющий антиаритмические свойства

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к (1-гидрокси-4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксиму формулы (1). Технический результат: получено новое соединение формулы (1), проявляющее антиаритмическую активность и обладающее низкой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478622
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.06.2013
№216.012.46de

Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащих тиазольный цикл. Ингибиторы обладают высокой бактерицидной активностью. 2 табл., 4 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002483722
Дата охранного документа: 10.06.2013
20.06.2013
№216.012.4c2f

Способ получения стирола

Изобретение относится к способу получения стирола каталитическим превращением соответствующего ацетофенона в реакторе проточного типа. Способ характеризуется тем, что процесс осуществляют в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе с использованием гетерогенного гранулированного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485085
Дата охранного документа: 20.06.2013
20.07.2013
№216.012.56ec

Способ получения 1-фенилэтанола и паразамещенных 1-фенилэтанола

Изобретение относится к способу получения 1-фенилэтанола или пара-замещенного 1-фенилэтанола, который применяют в качестве промежуточных соединений в различных областях органической химии. Способ заключается в каталитическом восстановлении замещенных ацетофенонов в реакторе проточного типа в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487860
Дата охранного документа: 20.07.2013
20.07.2013
№216.012.5704

Средство, обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной, гиполипидемической, гипохолестеринемической, гипогликемической, гепатопротекторной, иммуносупрессорной активностями

Изобретение относится к области медицины. Описано эффективное низкотоксичное средство, представляющее собой метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксо-18βН-олеан-1(2),11(9)-диен-30-овой кислоты формулы (I): обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной, гиполипидемической,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487884
Дата охранного документа: 20.07.2013
10.12.2013
№216.012.88b1

Средство для ингибирования фермента поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека

Изобретение относится к средству для ингибирования фермента поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека, представляющее собой 6-ацетил-7,9-дигидрокси-8,9b-диметил-2-етилид-2,11-ен-1,9b,2,3-тетрагидро-11-N-карбоксифенилметиламино-1,3-диоксодибензофуран общей формулы (I): Данное средство оказывает...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500675
Дата охранного документа: 10.12.2013
10.02.2014
№216.012.9db3

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола формулы 1 в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью и низкой токсичностью. 4 табл., 6 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002506079
Дата охранного документа: 10.02.2014
+ добавить свой РИД