Результат интеллектуальной деятельности: СРЕДСТВО "ПАТРИМИН", ОБЛАДАЮЩЕЕ СЕДАТИВНЫМ, ГИПОТЕНЗИВНЫМ, АНТИКОАГУЛЯНТНЫМ, АНТИАГРЕГАЦИОННЫМ И ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию фармакологических средств растительного происхождения, которые в дальнейшем используются в качестве седативных, гипотензивных, антикоагулянтных, антиагрегационных и гиполипидемических средств, для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы (неврозов и невроподобных состояний), сопровождающихся повышенной возбудимостю, нарушениями сна, а также гипертонической болезнью, тромботическими и атеросклеротическими осложнениями.

Известен оригинальный препарат экстракт валерианы масляный (ВАЛЕРАН), обладающий седативным и регулирующим ЦНС действием (1).

Недостатком валерана является отсутствие у него выраженного гипотензивного действия, а также антикоагулянтных, антиагрегационных и гиполипидемических свойств.

Наиболее близким по составу и активности к предлагаемому средству является оригинальный препарат "Патрин", обладающий седативными и гипотензивными свойствами (2, 3).

Недостатком указанного препарата является его невысокая фармакологическая активность и узкий спектр лечебного действия. Кроме того не было получено разрешения Фармакологического комитета МЗ СССР на промышленный выпуск препарата из-за отсутствия необходимой нормативно-технической документации на сырье и субстанцию.

Задачей настоящего изобретения является повышение биологической ценности, улучшение лечебных свойств и расширение спектра фармакологической активности за счет проявления антикоагулянтной, антиагрегационной и гиполипидемической активности.

Предложен препарат, одновременно сочетающий в себе седативные, гипотензивные, противосвертывающие и гиполипидемические свойства, позволяющие применять его для профилактики и лечения заболеваний нервной, сердечно-сосудистой систем и системы гемостаза.

Новый отечественный препарат, названный ПАТРИМИНОМ и относящийся к тритерпеновым гликозидам, представляет собой очищенный сухой экстракт тритерпеновых гликозидов, полученных из корней патринии средней Patrinia intermedia (Horn.) Roem et Schult. - семейства валериановых Valerianaceae. Название препарата образовано из родового названия растения, являющегося источником получения препарата.

Основными компонентами препарата являются гликозиды олеаноловой кислоты - патринозиды В, С, Д, среди которых патринозид Д доминирующий.

Качество субстанции патримина оценивается по процентному содержанию олеаноловой кислоты, полученной при гидролизе входящих в состав патримина патринозидов и определенной неводным потенциометрическим титрованием раствором едкого натра в смеси метилового спирта и бензола.

Содержание олеаноловой кислоты в препарате на абсолютно сухой продукт должно быть 10-19%. Содержание олеаноловой кислоты в препарате зависит от качества заготовленного сырья.

Патринозид Д
М.ч. (С₇₀Н₁₁₄O₃₅•2Н₂О)=1551,7

28-О-β-D - глюкопиранозид (1-->2)-β-D-глюкофуранозид (1-->4)-β-D-глюкопиранозид олеаноловой кислоты.

Патринозид С
М.ч. (С₆₅Н₁₀₆О₃₁•Н₂О)=1401,6
3-О[β-D-ксилопиранозид (1-->2)-β-D-глюкофуранозид (1-3)-β-D рамнопиранозид] ; 28-О-β-D-глюкопиранозид (1-->2)-β-D- глюкофуранозид 1-->4)-β-D-глюкопиранозид олеаноловой кислоты.

Патринозид В является О- ацилгликозидом олеаноловой кислоты. Установлен качественный состав и порядок присоединения сахаров углеводной цепи по 3-му положению генина.

Препарат ПАТРИМИН представляет собой порошок от светло-желтого до темно-желтого цвета с сероватым или кремоватым оттенком, гигроскопичен.

Легко растворим в воде (допускается легкая муть); мало растворим в 95% этиловом спирте, практически нерастворим в хлороформе.

Лекарственная форма препарата - таблетки по 0,1 г.

Патримин назначают внутрь по 0,1 г 2-3 раза в день после еды в течение 2-3 недель. Повторный курс лечения патримином проводят в тех же дозах после 2-3-недельного перерыва в течение 10-14 дней.

Для нормализации сна препарат рекомендуется принимать по 0,1-0,2 г за час до сна в течение 2-х недель.

Способ получения патримина заключается в следующем: измельченное растительное сырье экстрагируют 80% этиловым спиртом при соотношении сырья и растворителя 1: 7, причем первую экстракцию проводят три часа, а вторую и третью 1 час, объединенные водно-спиртовые экстракты упаривают, водный остаток очищают от малополярных балластных веществ смесью хлороформ-спирт этиловый при соотношении 4,7: 1 и хлороформом, далее тритерпеновые гликозиды извлекают н-бутанолом, насыщенным водой, затем объединенные бутанольные извлечения промывают водой, упаривают, растирают и сушат при температуре 80^oС. Очищенное бутанольное извлечение упаривают досуха, тщательно растирают, сушат при 80^oС, получают готовый продукт. Выход составляет не менее 10% от веса сырья.

Клинические и экспериментальные испытания представлены ниже.

Экспериментальное фармакологическое изучение патримина показало, что он обладает отчетливым седативным действием. Данный эффект установлен при введении препарата внутрь мышам в дозах 20, 50 и 100 мг/кг в процессе исследования его влияния на спонтанную двигательную активность мышей в актографе, координацию движений мышей на вращающемся стержне, эффекты снотворных и судорожных анализаторов. Так, под влиянием патримина наблюдалось снижение двигательной активности опытных животных на 21,6-32,1%%; угнетение координации движений и, соответственно, уменьшение времени удерживания опытных животных на вращающемся стержне на 21,1-34,1%%, увеличение длительности хлоралгидратного (на 26,8, 26,1 и 6,4%%) и барбитал-натриевого (на 56,0, 51.0 и 53.1%%) сна у мышей, удлинение латентных периодов коразоловых судорог на 25-30%% (10 мг/кг) и увеличение длительности судорожного периода стрихниновых судорог на 27,6% (20 мг/кг) и 16,9% (100 мг/кг) по сравнению с контролем.

Гипотензивные (антигипертензивные) свойства патримина были выявлены с использованием трех моделей гипертензий у крыс: реноваскулярной, неврогенной и ДОКА-солевой. Патримин при введении внутрь в дозах 20-100 мг/кг на 7 и 14 дни введения снижал исходно повышенное артериальное давление на 5,5-20,7%%, причем эффект сохранялся и через 7 дней после отмены препарата. На этих же моделях параллельно со снижением под влиянием патримина уровня АД наблюдалось урежение частоты сердечных сокращений опытных крыс по сравнению с контролем.

Антикоагулянтные свойства патримина были установлены в экспериментах in vitro и in vivo. Препарат в концентрациях 0,01-2,5 мг/мл цитратной крови кроликов по большинству изучавшихся параметров вызывал замедление свертывания крови в 1,1-2,1 раза по сравнению с исходным уровнем. При однократном внутривенном введении патримин в дозе 10 мг/кг снижал свертывющий потенциал крови кроликов максимально (на 20-80%%) через 30 мин после введения.

Антиагрегационные свойства патримина были установлены в экспериментах in vitro в сравнении с активностью аспирина (известный антиагрегант). Препарат в концентрациях 0,1-1,0 мг/мл плазмы крови ингибировал АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов кроликов, что проявлялось в снижении степени агрегации на 27-60%% и сокращении времени агрегации и дезагрегации по сравнению с контролем. Антиагрегационная активность патримина по характеру влияния на степень агрегации не уступала активности аспирина, а по выраженности влияния на процесс дезагрегации - существенно превосходила.

Гиполипидемическая активность патримина была обнаружена в экспериментах на нормо- и гиперлипидемических крысах при введении препарата внутрь в дозах 20-100 мг/кг. Девятидневное введение патримина нормолипидемическим крысам вызывало дозозависимое снижение концентрации холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) на 12-38%% по сравнению с контролем. У крыс с моделью углеводной гиперлипидемии патримин после 6-ти дней введения в дозе 100 мг/кг также вызывал достоверное снижение концентрации ХС и ТГ в сыворотке крови на 38 и 35%%.

Результаты клинических испытаний патримина, проведенных у 198 больных в 4-х специализированных клиниках г. Москвы, в основном подтвердили данные экспериментальных исследований. У больных с сосудистой патологией головного мозга (дисциркуляторные энцефалопатии, ишемические инсульты и др.), невротическими состояниями, обусловленными, преимущественно, органическими заболеваниями нервной системы, сердечно-сосудистой патологией (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца и др.) патримин (0,2-0,3 г/сутки, 2-3 недели) оказывал выраженное седативное действие примерно в 80% случаев. Отмечалась нормализация повышенного артериального давления, умеренное антикоагулянтное и антиагрегационное действие, отчетливый дезагрегирующий эффект. Влияние патримина на липиды крови больных не изучалось.

Учитывая его низкую токсичность и широкий диапазон активности, препарат будет иметь преимущества в медицинской практике по сравнению с узкопрофильными лекарственными средствами (настойки валерианы, пустырника и др.).

Список литературы
1. Авторское свидетельство 1179572.

2. Авторское свидетельство 568439 "Транквилизирующее и гипотензивное средство" Бюл. 30 от 15.08.77.

3. Авторское свидетельство 385584 "Способ получения патринозида".