Результат интеллектуальной деятельности: РАСТВОР ДЛЯ ИНФУЗИЙ БРАВИНТОН ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины и касается создания инфузионного раствора для улучшения мозгового кровообращения на основе винпоцетина.

Известны жидкие формы алколоидов, сходных по структуре с винпоцетином (патент US 4923876).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является изобретение по патенту ЕР 305181/1994 г., в котором описан фармацевтический состав, содержащий в качестве активного ингредиента винпоцетин и вспомогательные вещества. Состав выполнен в виде таблеток. Однако в описании к патенту перечислены различные наполнители для жидких лекарственных форм.

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного 0,5%-ного раствора для инфузий на основе винпоцетина.

Для решения поставленной задачи предложен инфузионный раствор, названный БРАВИНТОН, содержащий винпоцетин, кислоту аскорбиновую, спирт бензиловый, натрий сернистокислый, пиро, сорбитол, кислоту винную и воду для инъекций.

Раствор содержит указанные ингредиенты в следующих соотношениях, мас.%:
Винпоцетин - 0,4-0,6
Кислота аскорбиновая - 0,04-0,06
Спирт бензиловый - 0,9-1,1
Натрий сернистокислый, пиро - 0,09-0,11
Сорбитол - 7,0-9,0
Кислота винная - 0,4-0,6
Вода для инъекций - Остальное
Приготовление 0,5%-ного раствора "Бравинтон" осуществляют следующим образом. Для приготовления 300 л раствора "Бравинтон" используют:
Винпоцетин (в пересчете на 100% вещество) - 1,5 кг
Кислота аскорбиновая - 0,15 г
Спирт бензиловый - 3,0 кг
Натрий сернистокислый, пиро - 0,3 кг
Сорбитол - 24,0 кг
Кислота винная - 1,5 кг
1 М раствор натрия гидроокиси - до рН 3,5
Вода для инъекций - До 300,0 л
Изобретение иллюстрируется следующим примером.

В реактор вместимостью 300 л наливают 200 л воды для инъекций с температурой (20±2)^oС, включают мешалку (частота вращения от 1,67 до 2,50 с^-1) (от 100 до 150 об/мин), открывают вентиль подачи в реактор стерильного азота и барботируют воду для инъекций азотом в течение 30 мин. Затем последовательно при постоянно работающей мешалке загружают в реактор взвешенные количества сорбитола, винной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензилового спирта и натрия сернистокислого пиро. Ингредиенты вносят в реактор с интервалом по времени, достаточном для полного растворения предыдущего компонента.

Раствор перемешивают в течение 5 мин. Добавляют расчетное количество винпоцетина. Снова перемешивают раствор в течение 10 мин, измеряют рН приготовленного раствора. Используя 1 М раствор гидроокиси натрия, доводят рН приготовленного раствора до значения ~ 3,5.

Водой для инъекций с температурой (20±2)^oС доводят объем раствора в реакторе до 300,0 л, перемешивают в течение 3 мин.

Проводят стерилизующую фильтрацию. Розлив раствора проводят в токе азота. Запаянные ампулы отправляют на стадию "Упаковки" и "Маркировки" готовой продукции.

Действующим веществом предложенного средства "Бравинтон" в виде 0,5%-ного раствора для инфузий является винпоцетин.

В клинической практике винпоцетин применяют уже около 20 лет. На первых же этапах исследования этого биологически активного соединения (Kakihana М. 1990, Kiss В., Karpati E. 1996, Bereczki D. 1999) было выявлено пять основных его действий:
1) избирательное увеличение мозгового кровообращения с одновременным повышением утилизации кислорода тканью мозга,
2) возрастание толерантности ткани головного мозга к ишемии и гипоксии,
3) противосудорожная активность,
4) ингибирующий эффект на фосфодиэстеразу,
5) ингибитор агрегации тромбоцитов.

В настоящее время в экспериментальной и клинической практике полностью доказано воздействие винпоцетина на такие "узловые звенья" цереброваскулярной активности, как
- метаболическая,
- вазоактивная,
- ангиопротективная,
- антиагрегатная,
- мембранотропная,
- антиоксидантная,
- ноотропная.

Одним из определяющих факторов биологической активности винпоцетина является его способность ингибировать фосфодиэстеразу, в результате чего в клетках ткани мозга, тромбоцитах и гладкомышечных элементах сосудов происходит увеличение концентрации циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Сосудорасширяющее действие винпоцетина связано с прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Вазодилятирующее действие винпоцетина в определенной степени связано с блокадой кальциевых каналов в мембранах гладкомышечных клеток.

Положительный эффект от применения винпоцетина в острейшей фазе нарушения мозгового кровообращения в определенной степени связан со способностью препарата противодействовать усилению гемостатической активации, стимулируемой, с одной стороны, сдвиговыми напряжениями потока крови, особенно при наличии патологических изменений в стенках артерий и, с другой стороны, прокоаугулянтной направленностью дисбаланса факторов гуморальной регуляции, липидного состава и антиоксидантной системы крови, а также мощным выбросом тромбопластических соединений из поврежденных тканей мозга.

Благодаря уменьшению распада углеводов, повышению концентрации циклоаденозинмонофосфата (ц-АМФ), аденозинтрифосфата (АТФ), нейромедиаторов - серотонина, норадреналина и дофамина в ткани мозга, а также улучшению кровообращения винпоцетин оказывает положительное ноотропное воздействие (Pepeu G. 1985, Nicholson С. 1989, Kakihana et al. 1990, Stole S. 1999).

Накопление ц-АМФ приводит к расширению сосудов, усилению кровотока, улучшению кровоснабжения в тканях (Hidaka H. et al. 1990). Особенно эффективно влияет на сосуды мозга, где он усиливает снабжение кислородом, улучшает утилизацию глюкозы, повышает концентрацию АТФ, способствует повышению содержания катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) в тканях головного мозга (Kanareikin К.). Кроме того, винпоцетин оказывает выраженное влияние на гемостаз - уменьшает агрегацию тромбоцитов, увеличивает простациклин-тромбоксановое соотношение. В результате сосудорасширяющего действия периферических сосудов крови винпоцетин вызывает небольшое понижение или нормализацию системного артериального давления. Винпоцетин благотворно действует на ткани глаза, способствуя более легкому и быстрому протеканию заболеваний, связанных с частичными тромбозами сосудов. Показано также, что винпоцетин останавливает падение слуха сосудистого и токсического генезиса.

Винпоцетин назначают для лечения неврологических и психических нарушений, связанных с расстройствами мозгового кровообращения: в острейшем периоде ишемического инсульта (на 1-3 день от развития заболевания), в раннем восстановительном периоде после ишемического и геморрагического инсультов, при расстройствах памяти, головокружениях, афазии, гипертонической энцефалопатии, при вазовегетативных симптомах, в климактерическом периоде. В офтальмологии винпоцетин применяют при атеросклеротических и ангиоспастических изменениях сетчатой и сосудистой оболочек, при дегенеративных изменениях желтого пятна, при вторичной глаукоме, связанной с частичными тромбозами сосудов. Винпоцетин применяют при понижении слуха сосудистого или токсического происхождения и при головокружениях лабиринтного происхождения.

Препарат противопоказан при тяжелых ишемических заболеваниях сердца, аритмиях, при беременности и лактации. Инъекционный раствор несовместим с гепарином. Нельзя вводить препарат под кожу и внутримышечно.

Побочные действия препарата - снижение артериального давления, тошнота, головокружение, реже - тахикардия.

Была проанализирована эффективность терапии нарушений мозгового кровообращения у 4766 больных (2309 мужчин и 2457 женщин) в возрасте от 40 до 65 лет, из них 1350 больных НПНКМ, 2476 - ДЭ, 659 - ишемическим инсультом (ИИ), в том числе 196 малым инсультом, 281 - геморрагическим инсультом (ГИ). Группу сравнения составили 200 больных, получавших терапию другими вазодилятаторами.

У больных инсультом лечение винпоцетином начинали в острейшем периоде на 1-3 день от развития заболевания с внутривенного капельного введения препарата в дозе 10 мг, при хорошей переносимости дозу увеличивали до 20-60 мг в сутки. Курс составлял 12-16 введений, затем пациенты продолжали пероральный прием препарата в дозе 10 мг три раза в день в течение месяца. В раннем восстановительном периоде проводилось поддерживающее лечение в дозе 5 мг трижды в день.

Средние дозы винпоцетина при лечении больных декомпрессированной ДЭ составили 20-30 мг, препарат вводили внутривенно, капельно на 200-600 мл физиологического раствора в течение 10-12 дней, с последующим переходом на пероральный прием препарата по 5-10 мг 3 раза в день в течение 4-6 недель.

В лечении дольных НПНКМ использовали лишь пероральный прием винпоцетина в дозе 5-10 мг в день в течение 6-8 недель.

В результате курсового лечения винпоцетином 4766 больных обнаружено, что у 4038 больных (84%) отмечен хороший результат в виде субъективного улучшения состояния, регресса очаговых неврологических нарушений и сдвига в сторону нормализации показателей дополнительных обследований (артериальное давление, показатели коагулограммы, РЭГ, ЭЭГ, психологические тесты). У 677 больных (15%) отмечено значительное состояния или отсутствие эффекта, в 51 случае (1%) лечение было прервано вследствие проявления выраженных побочных эффектов.

Наилучший клинический результат зафиксирован у больных НПНКМ и ДЭ I стадии, у которых по данным клинического и лабораторного обследования после месячного курса монотерапии винпоцетином наступала полная нормализация показателей гемодинамики. Высокоэффективным оказалось лечение больных ДЭ II стадии, ПНМК, с ишемическим и геморрагическим инсультом при относительно легком и среднетяжелом течении заболевания. Не получено положительного результата или зарегистрировано незначительное улучшение у больных ДЭ III стадии, у больных с тяжелым течением геморрагического и ишемического инсультов и выраженными очаговыми поражениями головного мозга, что нашло свое подтверждение в процессе проведения компьютерной и магниторезонансной томографии.

По данным, полученным в клиниках московской области, наибольший клинический эффект достигался при внутривенном капельном введении препарата с последующим переходом на его пероральный прием. В случае появления побочных эффектов целесообразным является переход к приему препаратов реr-os, что приводит к улучшению самочувствия больных. Это свидетельствует о необходимости индивидуального подхода к назначению препарата больным с исходной артериальной гипертонией и пациентам старших возрастных групп с выраженной кардиальной патологией.

Механизм клинического действия винпоцетина основан на перестройке структуры системной гемодинамики в сторону нормокинезии, улучшении мозгового кровотока в сосудах крупного и среднего диаметра, а также в зоне артериовенозного перетока, нормализации реологических и свертывающих свойств крови.

Исследования, проведенные у больных основной группы и группы сравнения, получавших лечение другими сосудистыми препаратами, выявили большую эффективность терапии винпоцетином по сравнению с другими лекарственными препаратами в отношении мозговой и системной гемодинамики, свертываемости крови и клинического результата.

Катамнестическое наблюдение за больными основной группы и группы сравнения выявило достоверное снижение числа больных с прогрессирующим течением цереброваскулярного заболевания в группе, получавших лечение винпоцетином, по сравнению с группой больных, получавших другие препараты. Протективное действие винпоцетина на мозговую гемодинамику в сочетании с хорошей переносимостью и отсутствием каких-либо побочных действий при пероральном приеме позволяет рекомендовать препарат и для массовой профилактики цереброваскулярных заболеваний.

Ультрафиолетовый (УФ) спектр раствора винпоцетина должен иметь два четко выраженных максимума при 268 нм и 313 нм и два четких минимума поглощения при 243 нм и 291 нм.

Для регистрации УФ-спектра был использован спектрофотометр "U1-trospec-II" производства LKB Biochrom. Для регистрации спектров поглощения лекарственную форму разводили в соотношении 1:900.

На обзорных спектрах (фиг.1 и 2) представлены спектры поглощения препаратов "Бравинтон" (фиг. 1) и "Кавинтон" фирмы "Гедеон Рихтер" серии А98096 (фиг. 2) в интервале от 200 до 380 нм. Как следует из них, наиболее четко выражены максимумы поглощения в областях соответственно 260-280 нм и 305-325 нм и минимумы поглощения в интервалах 235-250 нм и 275-300 нм.

При более детальном изучении спектров поглощения в интервале 240-380 нм показало, что присутствуют два четких пика поглощения оптической плотности на длинах волн 265-270 нм и 310-315 нм и два минимума поглощения оптической плотности в интервалах 240-245 нм и 290-295 нм, как на препарате "Бравинтон" (фиг.3), так и "Кавинтон" фирмы "Гедеон Рихтер" (фиг.4).

Таким образом, показано, что спектрофотометрически раствор "Бравинтона" практически идентичен раствору "Кавинтон" производства "Гедеон Рихтер".

Острую токсичность препарата "Бравинтон" изучали на двух видах лабораторных животных: белых беспородных мышах весом 18-22 г и белых беспородных крысах весом 180-220 г. Препарат вводили внутривенно и внутрибрюшинно. Максимальную дозу вводимого препарата рассчитывали следующим образом.

Исходя из предельно допустимых объемов введения (табл.1) и концентрации препарата в готовой лекарственной форме 5 мг/мл, легко посчитать, что максимально достижимая однократная доза для мышей составляет 125 мг/кг при внутривенном и 250 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Для крыс соответственно 50 и 125 мг/кг (табл.2).

Таким образом, введение максимально достижимых доз препарата "Бравинтон" и препарата сравнения не приводило к летальному исходу в течение по крайней мере 14 суток. Учитывая, что терапевтическая доза равна 1 мг/кг, можно сделать вывод о низкой токсичности обоих препаратов.

Подострая токсичность препарата изучена на двух видах лабораторных животных: белых беспородных мышах весом 18-22 г и белых беспородных крысах весом 180-220 г. Препараты вводили внутривенно в объемах, указанных в табл.3. Исходя из того, что терапевтическая доза 1 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза 10 мг/кг, лабораторных животных разделяли на пять групп:
Крысы: Группа 1 - доза 10 мг/кг и Группа 2 - доза 1 мг/кг препарата "Бравинтон";
Группа 3 - доза 10 мг/кг и Группа 4 - доза 1 мг/кг препарата "Кавинтон" фирмы "Гедеон Рихтер";
Группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.

Мыши: Группа 1 - доза 10 мг/кг и Группа 2 - доза 1 мг/кг препарата "Бравинтон";
Группа 3 - доза 10 мг/кг и Группа 4 - доза 1 мг/кг препарата "Кавинтон" фирмы "Гедеон Рихтер";
Группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.

Длительность введения препаратов - 14-16 суток, после чего у животных определяли содержание общего белка, глюкозы, мочевины, активности аланинтрансферазы (АЛТ), аспарагинтрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрации гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов, а также проводилось паталогоанатомическое вскрытие с последующим приготовлением гистологических препаратов из следующих органов: печень, почки, тимус, головной мозг, селезенка.

В течение всего времени введения не отмечено ни одного летального случая. Оба препарата как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 10 мг/кг не вызывали видимых признаков интоксикации.

При сравнительном изучении подострой токсичности препарата "Бравинтон" (опытный препарат) и препарата "Кавинтон" производства фирмы "Гедеон Рихтер" (препарат сравнения) установлено, что такие биохимические и гематологические параметры крови, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины, активности аланин- (АЛТ) и аспартат- (ACT) трансаминаз, активности щелочной фосфатазы, концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов, статистически не отличаются в группе животных, получавших опытный препарат, от группы животных, получавших препарат сравнения, как в терапевтической дозе, так и в 10-кратной терапевтической дозе, на обоих видах экспериментальных животных. Кроме того, в эксперименте показано, что оба этих препарата не приводят к существенным изменениям этих параметров и по сравнению с контрольной группой лабораторных животных.