Результат интеллектуальной деятельности: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИНКОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ В КАЧЕСТВЕ КАТАЛИЗАТОРОВ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ ЦИКЛИЧЕСКИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

За последние двадцать лет биологически разлагаемые полимеры подверглись значительному усовершенствованию. В частности, сложные полиэфиры, такие как поли-ε-капролактоны, полилактиды и полигликолиды были хорошо адаптированы для ряда промышленных применений (в качестве упаковочных материалов, продуктов домашнего обихода и т.п.), для фармацевтических целей (в системах регулируемого и пролонгированного высвобождения лекарственного средства) и для медицинских целей (в качестве элементов швов, протезов и т.п.). Эти полимеры, в основном, получают путем полимеризации посредством реакции размыкания кольца с использованием производных, содержащих металлы, а в частности алюминий, олово и цинк (Kuran Prog. Polym. Sci. 1998, 23, 919). Такую полимеризацию, в большинстве случаев, осуществляют в гетерогенной среде, что приводит к довольно широкому массовому распределению.

Среди существующих сложных полиэфиров сополимеры выступают в качестве макромолекул, изготовленных с заданными свойствами. В зависимости от преследуемых целей их свойства могут быть реально скорректированы путем воздействия на различные параметры (длину цепи и массовое распределение, на природу, состав и образование цепи мономеров, а также на природу концевых групп цепи). Поэтому необходимо разработать новые методы гомогенной полимеризации, которые позволили бы регулировать все указанные параметры.

За последние несколько лет в этой области были проведены исследования, направленные, главным образом, на разработку новых более или менее модернизированных каталитических систем, таких как системы порфириновых лигандов [Inoue Acc. Chem. Res. (1996), 29, 39], диамидо-амин [Bertrand J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 5822; Organometallics (1998), 17, 3599], а также β-дииминат [Coates J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 11583; Polym. Prep. (1999) 40, 542].

Настоящее изобретение относится к способу (со)полимеризации циклических сложных эфиров, который является простым и эффективным способом и имеет ряд преимуществ, в частности:

- используемые цинксодержащие катализаторы (со)полимеризации являются легкодоступными и недорогими; они нетоксичны или имеют лишь слабую токсичность. Такие катализаторы представляют собой хорошо охарактеризованные соединения (которые существуют в мономерной и/или в димерной форме);

- указанная (со)полимеризация может быть реально осуществлена в гомогенной среде, так чтобы массовое распределение полученных (со)полимеров было ограниченным; такой способ является наиболее подходящим для получения блок-сополимеров. В частности, последовательное добавление мономеров дает возможность получать блок-сополимеры. И наконец, указанный способ позволяет полностью контролировать природу концевых групп (со)полимеров.

Поэтому, целью настоящего изобретения является использование цинковых производных общей формулы (1)

где:

L₁ представляет группу формулы -Е₁₄(R₁₄)(R₁₄')(R₁₄"),

-Е₁₅(R₁₅)(R₁₅') или -Е₁₆(R₁₆);

Е представляет атом группы 15;

L₂ и L₃ независимо представляют группу формулы -Е₁₄(R₁₄)(R₁₄')(R₁₄"), -Е₁₅(R₁₅)(R₁₅') или -Е₁₆(R₁₆) либо, взятые вместе, они образуют цепь формулы -L₂'-A-L₃'-;

А представляет насыщенную или ненасыщенную цепь, включающую один, два или три элемента группы 14, каждый из которых необязательно и независимо замещен одним из нижеследующих замещенных (одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями) или незамещенных радикалов: алкилом, циклоалкилом, арилом, где указанный заместитель представляет собой атом галогена, алкильный, арильный, нитро- или цианорадикал;

L₂' и L₃' независимо представляют группу формулы -Е₁₄(R₁₄)(R₁₄'), -Е₁₅(R₁₅) или -Е₁₆-;

Е₁₄ представляет элемент группы 14;

Е₁₅ представляет элемент группы 15;

Е₁₆ представляет элемент группы 16;

R₁₄, R₁₄', R₁₄", R₁₅, R₁₅' и R₁₆ независимо представляют атом водорода; один из нижеследующих замещенных (одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями) или незамещенных радикалов: алкил, циклоалкил или арил, где указанный заместитель представляет собой атом галогена, алкильный, циклоалкильный, арильный, нитро- или цианорадикал; радикал формулы -Е₁₄'RR'R";

Е₁₄' представляет элемент группы 14;

R, R' и R" независимо представляют атом водорода или один из нижеследующих замещенных (одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями) или незамещенных радикалов: алкила, циклоалкила, арила, где указанный заместитель представляет собой атом галогена, алкильный, арильный, нитро- или цианорадикал;

в качестве катализаторов (со)полимеризации циклических сложных эфиров.

В вышеуказанных определениях термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или иода, а предпочтительно, атом хлора. Термин "алкил", предпочтительно, означает прямой или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, а в частности алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный радикалы.

Циклоалкильные радикалы выбирают из насыщенных или ненасыщенных моноциклических циклоалкилов. Насыщенные моноциклические циклоалкильные радикалы могут быть выбраны из радикалов, имеющих от 3 до 7 атомов углерода, таких как циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный или циклогептильный радикалы. Ненасыщенные циклоалкильные радикалы могут быть выбраны из циклобутеновых, циклопентеновых, циклогексеновых, циклопентадиеновых и циклогексадиеновых радикалов.

Арильные радикалы могут быть моно- или полициклического типа. Моноциклические арильные радикалы могут быть выбраны из фенильных радикалов, необязательно замещенных одним или несколькими алкильными радикалами, как например, толил, ксилил, мезитил, куменил. Полициклические арильные радикалы могут быть выбраны из нафтильных, антрильных и фенантрильных радикалов.

Соединения формулы (1) могут присутствовать в циклической мономерной и/или димерной форме:

Соединения формулы (1) могут включать одну или несколько молекул растворителя [цинковые комплексы с одной или двумя молекулами тетрагидрофурана были выделены и полностью охарактеризованы: K.G.Caulton et al., Inorg. Chem. (1986) 25, 1803; D.J. Darensbourg et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121, 107] или альтернативно один или несколько фосфинов [цинковые комплексы с одной или двумя молекулами фосфина были выделены и полностью охарактеризованы: D.J.Darensbourg et al., Inorg. Chem. (1998) 37, 2852 и там же, (2000) 39, 1578]. Термин "растворитель" означает ароматический углеводород, такой как бензол, толуол; циклический или ациклический диалкиловый эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, этил-трет-тиобутиловый эфир; хлорированный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ; алифатический или ароматический нитрил, такой как ацетонитрил, бензонитрил; алифатический или ароматический циклический или ациклический кетон, такой как ацетон, ацетофенон, циклогексанон; алифатическое или ароматическое, циклическое или ациклическое производное карбоновой кислоты, такое как этилацетат, диметилформамид. Термин "фосфин" означает ароматический и/или алифатический третичный фосфин, такой как трифенилфосфин, дифенилметилфосфин, диметилфенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин.

Более конкретной целью настоящего изобретения является использование в качестве катализаторов (со)полимеризации циклических сложных эфиров соединений общей формулы (1), определенных выше и отличающихся тем, что в них:

Е представляет атом азота или фосфора;

Е₁₄ представляет атом углерода или кремния;

Е₁₅ представляет атом азота или фосфора;

Е₁₆ представляет атом кислорода или серы;

А представляет насыщенную или ненасыщенную цепь, включающую один, два или три элемента группы 14, каждый из которых необязательно и независимо замещен алкильным или арильным радикалом;

R₁₄, R₁₄', R₁₄", R₁₅, R₁₅' и R₁₆ независимо представляют атом водорода, алкильный радикал, арильный радикал или радикал формулы -Е₁₄'RR'R";

Е₁₄' представляет атом углерода или кремния; R, R' и R" независимо представляют атом водорода или алкильный радикал, а предпочтительно,

Е представляет атом азота;

Е₁₄ представляет атом углерода;

Е₁₅ представляет атом азота;

Е₁₆ представляет атом кислорода или серы;

R₁₄, R₁₄', R₁₄", R₁₅ и R₁₅' независимо представляют алкильный радикал или радикал формулы -Е₁₄'RR'R";

R₁₆ представляет алкильный или арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкильных радикалов и галогена;

Е₁₄' представляет атом кремния;

R, R' и R" независимо представляют атом водорода или метильный, этильный, пропильный или изопропильный радикал.

Более конкретной целью настоящего изобретения является использование в качестве катализаторов (со)полимеризации циклических сложных эфиров соединений общей формулы (1), определенных выше и отличающихся тем, что в них:

L₁ представляет группу формулы -Е₁₅(R₁₅)(R₁₅');

L₂ и L₃ независимо представляют группу формулы -Е₁₄(R₁₄)(R₁₄')(R₁₄"), а предпочтительно,

Е представляет атом азота;

Е₁₅ представляет атом азота;

R₁₄, R₁₄', R₁₄", R₁₅ и R₁₅' независимо представляют алкильный радикал или радикал формулы -Е₁₄'RR'R";

R, R' и R" независимо представляют необязательно замещенный алкильный радикал. Наиболее предпочтительно, чтобы соединение формулы (1), определенное выше, соответствовало формуле: [(Ме₃Si)₂N]₂Zn.

Некоторые из соединений формулы (1) являются известными продуктами, то есть их синтез и характерные свойства были описаны в литературе [H. Bürger, W. Sawodny, U. Wannagat, J. Organometal. Chem. (1965) 3, 113; K. Hedberg et al., Inorg Chem. (1984) 23, 1972; P. P. Power et al., Inorg. Chem. (1991) 30, 5013; H. Schumann et al., Z. Anorg. Allg. Chem. (1997) 623, 1881 and ibid (2000) 626, 747]. Поэтому новые соединения формулы (1) могут быть получены по аналогии с уже описанными способами синтеза.

Настоящее изобретение относится к использованию продуктов формулы (1), определенных выше, в качестве катализаторов для осуществления (со)полимеризации циклических сложных эфиров, т.е. полимеризации или сополимеризации циклических сложных эфиров. В процессе осуществления таких реакций (со)полимеризации соединения настоящего изобретения играют роль инициаторов и/или регуляторов роста цепи.

По своему размеру циклические сложные эфиры могут варьироваться и иметь от четырех до восьми членов. В качестве примеров циклических сложных эфиров, соответствующих вышеуказанному определению, могут быть упомянуты ε-капролактон и циклические сложные полиэфиры молочной и/или гликолевой кислоты. В зависимости от того, вводятся ли мономеры вместе в начале реакции или последовательно в процессе реакции могут быть получены статистические сополимеры или блок-сополимеры.

Настоящее изобретение также относится к способу получения статистических или блок-полимеров или сополимеров, предусматривающему одновременное введение одного или нескольких мономеров, инициатора роста цепи, катализатора полимеризации, и, необязательно, добавок, где указанный способ отличается тем, что в нем инициатор роста цепи и катализатор полимеризации представлены тем же самым соединением, которое было выбрано из соединений формулы (1), определенных выше.

Термин "добавка" означает любой протонный реагент, такой как вода, сероводород, аммиак, алифатический или ароматический спирт, алифатический или ароматический тиол, первичный или вторичный алифатический или ароматический, циклический или ациклический амин. Этот реагент способен заменять один из заместителей продукта формулы (1), который позволяет регулировать природу одной из концевых групп цепи.

(Со)полимеризация может быть осуществлена либо в растворе, либо в сверхрасплаве. Если (со)полимеризацию осуществляют в растворе, то реакционным растворителем может быть один из субстратов, используемых в каталитической реакции. Также подходящими являются растворители, которые сами по себе не влияют на каталитическую реакцию. В качестве примеров таких растворителей могут быть упомянуты насыщенные или ароматические углеводороды, простые эфиры и алифатические или ароматические галогениды.

Эти реакции осуществляют при температурах в пределах от комнатной температуры до температуры приблизительно 250°С; было подтверждено, что наиболее предпочтительной является температура в пределах от 20 до 180°С. Время реакции составляет в пределах от нескольких минут до 300 часов, а предпочтительно от 5 минут до 72 часов.

Способ (со)полимеризации является наиболее подходящим для получения (со)полимеров циклических сложных эфиров, а в частности полимеров циклических сложных эфиров молочной и/или гликолевой кислоты. Полученные продукты, такие как сополимеры гликолевой и молочной кислот, являются биологически разлагаемыми и используются преимущественно в качестве носителя в терапевтических композициях пролонгированного высвобождения.

И наконец, настоящее изобретение относится к полимерам или сополимерам, которые могут быть получены способом, описанным выше.

Если это не оговорено особо, то все технические и научные термины, используемые в описании настоящего изобретения, имеют свои обычные значения, понятные каждому специалисту в области, к которой относится данное изобретение. Аналогично, все публикации, патентные заявки и все другие работы, упомянутые в настоящей заявке, вводятся в настоящее описание посредством ссылки.

Нижеследующие примеры приводятся в целях иллюстрации вышеописанных процедур и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

Пример 1: Получение олигомера с регулируемыми концевыми группами (амидоспирт)H₂N-(D,L-лактид)_n-Н

0,2 г (0,52 ммоль) [(Ме₃Si)₂N]₂Zn и 10 мл дихлорметана последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. К полученному раствору добавляли 0,6 г (4,16 ммоль) D,L-лактида в растворе в 30 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляли при перемешивании на 20 часов при 40°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты показал, что превращение D,L-лактида составляло более чем 95%. К предыдущему раствору добавляли 0,5 мл метанола и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Выпаривание растворителя с последующей экстракцией ацетонитрила позволяло выделить олигомер в виде белого твердого вещества. Природу концевых групп цепи этого олигомера определяли с помощью масс-спектрометрии (ионизация электрораспылением, детектирование путем регистрации положительных ионов, образец, растворенный в ацетонитриле со следовыми количествами гидроксида аммония).

Пример 2: Получение олигомера с регулируемыми концевыми группами (эфироспирт)-изо-PrO-(D,L-лактид)_n-Н

0,2 г (0,52 ммоль) [(Ме₃Si)₂N]₂Zn, 40 мкл (0,52 ммоль) изопропанола и 10 мл дихлорметана последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. Реакционную смесь оставляли при перемешивании на 10 минут при комнатной температуре. После добавления 0,6 г (4,16 ммоль) D,L-лактида в растворе в 20 мл дихлорметана реакционную смесь оставляли при перемешивании на 60 часов при комнатной температуре. Протонный ЯМР-анализ аликвоты показал, что превращение D,L-лактида составляло более чем 95%. К предыдущему раствору добавляли 0,5 мл метанола и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Выпаривание растворителя с последующей экстракцией ацетонитрила позволяло выделить олигомер в виде белой пасты. Природу концевых групп цепи этого олигомера определяли с помощью протонного ЯМР и масс-спектрометрии (ионизация электрораспылением, детектирование путем регистрации положительных ионов, образец, растворенный в ацетонитриле со следовыми количествами гидроксида аммония).

Пример 3: Получение олигомера с регулируемыми концевыми группами (эфироангидрид)-изо-PrO-(D,L-лактид)_n-СОСН₃

0,2 г (0,52 ммоль) [(Ме₃Si)₂N]₂Zn, 40 мкл (0,52 ммоль) изопропанола и 10 мл дихлорметана последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. Реакционную смесь оставляли при перемешивании на 10 минут при комнатной температуре. После добавления 0,6 г (4,16 ммоль) D,L-лактида в растворе в 20 мл дихлорметана реакционную смесь оставляли при перемешивании на 24 часа при комнатной температуре. Протонный ЯМР-анализ аликвоты показал, что превращение D,L-лактида составляло более чем 95%. К предыдущему раствору добавляли 0,2 мл уксусного ангидрида и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Выпаривание растворителя с последующей экстракцией ацетонитрила позволяло выделить олигомер в виде белой пасты. Природу концевых групп цепи этого олигомера определяли с помощью протонного ЯМР и масс-спектрометрии (ионизация электрораспылением, детектирование путем регистрации положительных ионов, образец, растворенный в ацетонитриле со следовыми количествами гидроксида аммония).

Пример 4: Получение статистического сополимера (D,L-лактида/гликолида), имеющего массу 15000 и соотношение лактид/гликолид, близкое к 50/50

3,92 г (27,3 ммоль) D,L-лактида, 3,11 г (27,3 ммоль) гликолида и 12 мл мезитилена последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном, а затем вводили раствор 0,07 г (0,18 ммоль) [(Ме₃Si)₂N]₂Zn в 1 мл мезитилена при 180°С. Реакционную смесь оставляли при перемешивании на 2 часа при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил, что превращение лактида составляло 94%, а гликолида - 100%. Отношение суммарных сигналов, соответствующих полилактидной части (5,20 м.д.) и полигликолидной части (4,85 м.д.), подтвердило, что данный сополимер состоит на 50% из лактида и на 50% из гликолида. С помощью ГПХ-анализа (ГПХ=гельпроникающая хроматография), проведенного с использованием калибрования, осуществляемого, исходя из ПС-стандартов масс 761-400000, было установлено, что этот сополимер представляет собой смесь макромолекул (Mw/Mn=1,98) с довольно низкими массами (Mw=15000 Дальтон).

Пример 5: Получение статистического сополимера (D,L-лактида/ гликолида), имеющего массу 35000 и соотношение лактид/гликолид примерно 50/50

7,84 г (54,6 ммоль) D,L-лактида, 6,22 г (54,6 ммоль) гликолида и 12 мл мезитилена последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном, а затем вводили раствор 0,07 г (0,18 ммоль) [(Ме₃Si)₂N]₂Zn в 1 мл мезитилена при 180°С. Реакционную смесь оставляли при перемешивании на 2 часа при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил, что превращение лактида составляло 78%, а гликолида - 100%. Отношение суммарных сигналов, соответствующих полилактидной части (5,20 м.д.) и полигликолидной части (4,85 м.д.), подтвердило, что данный сополимер состоит на 47% из лактида и на 53% из гликолида. С помощью ГПХ-анализа, проведенного с использованием калибрования, осуществляемого, исходя из ПС-стандартов масс 761-400000, было установлено, что этот сополимер представляет собой смесь макромолекул (Mw/Mn=1,56) с довольно высокими массами (Mw=35000 Дальтон).

Пример 6: Получение статистического сополимера (D,L-лактида/гликолида), имеющего массу 35000 и соотношение лактид/гликолид примерно 50/50

3,92 г (27,2 ммоль) D,L-лактида, 3,11 г (27,2 ммоль) гликолида и 13 мл мезитилена последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. Затем добавляли раствор 70 мг (0,18 ммоль) [(Ме₃Si)₂N]₂Zn и 14 мкл (0,18 ммоль) изопропанола в 2 мл мезитилена при 180°С. Реакционную смесь оставляли при перемешивании на 2 часа при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил, что превращение лактида составляло 80%, а гликолида - 100%. Отношение суммарных сигналов, соответствующих полилактидной части (5,20 м.д.) и полигликолидной части (4,85 м.д.), подтвердило, что данный сополимер состоит на 44% из лактида и на 56% из гликолида. С помощью ГПХ-анализа, проведенного с использованием калибрования, осуществляемого, исходя из ПС-стандартов масс 761-400000, было установлено, что этот сополимер представляет собой смесь макромолекул (Mw/Mn=1,65) с довольно высокими массами (Mw=45000 Дальтон).

Пример 7: Получение блок-сополимера (D,L-лактида/гликолида)

4,7 г (33,5 ммоль) D,L-лактида и 15 мл мезитилена последовательно вводили в сосуд Шленка, снабженный магнитной мешалкой, и продували аргоном. Затем добавляли раствор 86 мг (0,22 ммоль) [(Ме₃Si)₂N]₂Zn и 17 мкл (0,22 ммоль) изопропанола в 3 мл мезитилена при 180°С. Реакционную смесь оставляли при перемешивании на 2 часа при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил полное превращение мономера. К предыдущему раствору добавляли 0,5 г (4,5 ммоль) гликолида, перемешивая при 180°С. Реакционную смесь оставляли при перемешивании на 1 час при 180°С. Протонный ЯМР-анализ аликвоты подтвердил полное превращение лактида и гликолида и образование сополимера. Отношение суммарных сигналов, соответствующих полилактидной части (5,20 м.д.) и полигликолидной части (4,85 м.д.), составляло 9/1. ГПХ-анализ показал, что этот сополимер представляет собой смесь макромолекул с низким показателем полидисперсности (Mw=20400 Дальтон, Mw/Mn=1,41).