×
10.04.2019
219.017.0779

6-(2'-АМИНО-2'-КАРБОКСИЭТИЛТИО)-2-МЕТИЛТИО-4-ПИВАЛОИЛОКСИМЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c]1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОН

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Описывается новое соединение - 6-(2'-Амино-2'-карбоксиэтилтио)-2-метилтио-4-пивалоилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7(4Н)-он формулы (2) обладающее противовирусным действием и низкой токсичностью. Данное соединение может найти применение в медицине. 1 пр., 3 ил.
Реферат Свернуть Развернуть

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается 6-(2'-амино-2'-карбоксиэтилтио)-2-метилтио-4-пивалоилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7(4Н)-она, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики вирусных инфекционных заболеваний животных и человека. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.

2. Уровень техники

Имеются данные о противогерпетическом действии 6-фенил-4-гидроксибутил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она (В.Л. Русинов, О.Н.Чупахин, Е.Н.Уломский и др., патент РФ №2345080 от 27.01.2009), а также 4-((Z)-4'-Гидроксибутен-2'-ил)-2-R-6-фенил-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов (О.Н.Чупахин, В.Л.Русинов, Е.Н.Уломский и др., патент РФ №2376307 от 20.12.2009 г.). Противовирусным действием в отношении вирусов гриппа типов А и В обладают 2-R-6-нитро-4-аллилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-оны, R=Н, CH3, SCH3 (В.Л.Русинов, Е.Н.Уломский, С.Л.Деев. И др., патент РФ №2340614 от 10.12.2008; В.Л.Русинов, О.Н.Чупахин, С.Л.Деев, Т.С.Шестакова, Е.Н.Уломский, Л.И.Русинова, О.И.Киселев, Э.Г.Деева. Синтез и противовирусная активность аналогов нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[3,2-с][1,2,4]триазин-7(4Н)-онов. Известия АН, Серия химическая, 2010, №1, с.135-142). Наиболее близкое по структуре к заявляемому соединению из этой серии 2-метильтио-6-нитро-4-аллилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-он (1) можно рассматривать в качестве прототипа. При использовании соединения (1) в концентрации 40 мкг/мл в опытах in vitro инфекционный титр вируса гриппа A/H3N2 А/Гонконг/1/68 и вируса гриппа A/H5N1 A/Duck/Singapore R/F119-3/97 снижается на 0,5-3,0 lg. Однако данное соединение при повышении концентрации проявляло цитотоксичность. Концентрация, при которой гибнут 50% клеток (CC50), составляет 80 мкг/мл.

3. Сущность изобретения

Сущность изобретения составляет 6-(2'-амино-2'-карбоксиэтилтио)-2-метилтио-4-пивалоилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7(4Н)-он формулы (2)

обладающий противовирусным действием.

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

4.1. Синтез 6-(2'-амино-2'-карбоксиэтилтио)-2-метилтио-4-пивалоилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7(4Н)-она

Пример 1. К 2-метилтио-6-нитро-4-пивалоилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7(4Н)-ону, полученному из 0,05 моль натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7-она, дигидрата действием 0,05 моль хлорметилпивалата с использованием диметилформамида в качестве растворителя, прибавляют раствор 1 эквивалента цистеина в этаноле. По окончании реакции растворитель удаляют в вакууме, а полученный осадок очищают с помощью хроматографической колонки (элюент - ацетонитрил: вода = 8:1).

Выход соединения (2) составляет 51%.

Химическая схема синтеза заявляемого соединения 6-(2'-амино-2'-карбоксиэтилтио)-2-метилтио-4-пивалоилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7(4Н)-он (2) имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл=204°C; 1H ЯМР спектр в D2O δ, м.д.: 5,18 (д., 1H, CH2), 5,13 (д, 1H, СН2), 4,19 (м., 1H, CH), 3,91 (м., 1H, SCH2), 3,39 (м, 1Н, SCH2), 2,69 (с., 3H, CH3), 1,18 (д., 9H, C(CH3)3). Найдено: С - 40,56, H - 4,77, N - 20,32. Брутто-формула - C14H20N6O5S2. Вычислено: C - 40,38, H - 4,84, N - 20,18%.

Заявляемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, метаноле, диметилсульфоксиде, нерастворимое в бензоле, эфире и большинстве других растворителей.

4.2. Противовирусные свойства 6(2'-амино-2'-карбоксиэтилтио)-2-метилтио-4-пивалоилоксиметил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7-она (2)

Пример 2. Определение токсичности и противовирусной активности соединений в отношении вируса гриппа

Клетки. Использовали односуточную монослойную эпителиальную культуру клеток MDCK (почка собаки).

Вирусы. Для оценки противовирусной активности использовали эталонный вирус A/Puerto Rico/8/34, а также пандемический вирус гриппа H1N1v А/Санкт-Петербург/2/09 (подобный так называемому вирусу «свиного гриппа» A/California/7/09).

Максимальные переносимые концентрации соединений определяли с помощью МТТ-теста в культуре клеток MDCK.

Проверка токсичности осуществлялась по следующей схеме: навеска весом 5 мг отвешивалась в стерильную пробирку объемом 5 мл и разводилась ростовой средой для клеток MDCK (α-МЕМ, Биолот, Санкт-Петербург) до концентрации 1 мг/мл, получая таким образом базовый раствор. Далее этой же средой делали 8 последовательных двоичных разведении (500; 250; 125; 62,5; 31,25; 15,13; 7,56 и 3,78 мкг/мл соответственно), которые и использовали для проверки токсичности. Опыт ставили в 4 параллелях для каждой концентрации. Односуточную культуру клеток MDCK, выращенных на 96-луночных планшетах (Costar), проверяли визуально в инвертированном микроскопе на целостность монослоя. Планшеты дважды отмывали средой, не содержащей сыворотки, после чего вносили испытуемое соединение в соответствующей концентрации в объеме 100 мкл в каждую лунку. Планшеты инкубировали 72 часа при 37°C в присутствии 5% CO2, после чего регистрировали результаты опыта визуально, оценивая целостность монослоя по сравнению с контролем клеток, и методом МТТ (количественно оценивающем жизнеспособность клеток) с использованием планшетного ридера Hydex Chameleon. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0.

Оценку противовирусной активности проводили для 2 концентраций: максимальной концентрации (из двоичных разведении), при которой выживало 100% клеток монослоя, и концентрации, равной половине предыдущей. Для оценки противовирусной активности использовали эталонный вирус A/Puerto Rico/8/34. Односуточную культуру клеток MDCK, выращенных на 96-луночных планшетах (Costar), проверяли визуально в инвертированном микроскопе на целостность монослоя. Далее готовили десятикратные вирусные разведения на поддерживающей ростовой среде с добавлением трипсина (с -1 по -6). Планшеты с монослоем клеток дважды отмывали средой, не содержащей сыворотки, после чего вносили вирусные разведения в соответствующие лунки планшета в объеме 50 мкл. Контрольные лунки заполняли ростовой средой в равном объеме. Планшеты инкубировали 60 мин при 37°C в присутствии 5% CO2, после чего отмывали средой для того, чтобы удалить не связывающиеся с клетками вирусные частицы. Далее вносили препарат в лунки с вирусными разведениями по 100 мкл в соответствующей концентрации. Каждая концентрация исследуемого соединения была поставлена в четырех параллелях для каждого вирусного разведения. Контрольные лунки заполняли ростовой средой в том же объеме. Также оставляли лунки для повторной проверки токсичности используемых концентраций. Планшеты инкубировали 72 часа при 37°C, после чего регистрировали результаты опыта визуально, оценивая целостность монослоя по сравнению с контролем клеток и степень цитопатического действия вируса на культуру клеток, ставили реакцию гемагглютинации и использовали метод МТТ для количественной оценки жизнеспособности клеток с использованием планшетного ридера Hydex Chameleon.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0 [Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. - М., 1997. - С.33-34], применяя регрессионный анализ [Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. - Минск, 1967. - С.155]. Результаты представлены с помощью графиков, полученных на основе уравнения линейной регрессии, имеющего общий вид y=k+b*x, в котором переменная у выражена через константу k и угловой коэффициент b, умноженный на переменную х. При этом на графике указывается коэффициент детерминации, обозначенный как r2 и выражающий разброс значений около линии регрессии по отношению к общему разбросу значений. Чем ближе значение r2 к 1, тем лучше данная модель объясняет изменчивость соответствующих переменных. Доверительный интервал для всех регрессионных уравнений был равен 95%.

Оценка токсичности заявляемого соединения

Оценка токсичности, как и оценка противовирусного действия препаратов, производилась тремя методами:

1) Наблюдение и оценка целостности монослоя клеток под инвертированным микроскопом. Подразумевает сравнение морфологии клеток контрольных лунок с опытными и регистрацию изменений под воздействием агента (препарата, вируса и т.д.). Изменение морфологии может включать нарушение целостности монослоя, изменения формы клеток, проявление цитопатического действия при вирусной инфекции.

2) Регистрация присутствия вируса в реакции гемагглютинации со взвесью куриных эритроцитов (0,75%). Реакция гемагглютинации (РГА) позволяет оценить качественное присутствие вируса в пробе.

3) Метод МТТ. Метод, используемый при оценке лекарственной чувствительности, основанный на способности дегидрогеназ живых клеток восстанавливать неокрашенные формы 3-4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтераразола (МТТ-реагента) до голубого кристаллического фармазана, растворимого в диметилсульфоксиде или 96% спирте. Насыщенность окраски свидетельствует об интенсивности метаболических процессов в клетках, т.е. о нормальном уровне жизнеспособности. Интенсивность окраски фиксируется с помощью спектрофотометра, и получаемые значения оптической плотности могут быть использованы для статистической обработки данных.

Установлено, что концентрация препарата при которой гибнет 50% клеток монослоя в условиях тестирования на клетках MDCK, составила 177 мкг/мл. Концентрация препарата, при которой выживают все клетки монослоя, составила 62,5 мкг/мл, которая и была использована для проверки антивирусной активности препарата.

В условиях данного тестирования жизнеспособность клеток в контроле составила 0,571±0,044. Таким образом, значение оптической плотности, при которой выживает 50% клеточного монослоя, составляет 0,286. Если отложить данное значение на оси ординат графика, представленного на рис.1, провести через него прямую, параллельную оси абсцисс, а затем из точки пересечения этой прямой с графиком жизнеспособности провести перпендикуляр на ось абсцисс, то мы получим значение, соответствующее концентрации заявляемого соединения, при котором гибнет 50% клеток монослоя (см. рис.2).

Оценка противовирусной активности

Заявляемое соединение по всем трем методам оценки (концентрация = 62,5 мкг/мл) обладало выраженной противовирусной активностью, снижая вирусные титры на 3 lg относительно контроля инфекционной активности вируса.

При построении графика, соответствующего действию заявляемого соединения, коэффициент детерминации r2 был равен 0,86, что говорит о том, что данная модель хорошо объясняет изменчивость тестируемых переменных, а именно эффект тестируемого соединения на клетки, инфицированные вирусом гриппа. При построении перпендикуляров через точки, соответствующие оптической плотности, при которой выживают 50% клеток монослоя, на оси ординат и через точку пересечения данного перпендикуляра с прямой, соответствующей жизнеспособности клеток в условиях применения препарата, имеем следующий график, представленный на рис.3.

Из рисунка 3 следует, что точка пересечения перпендикуляра с осью абсцисс соответствует значению lg вирусного разведения, равного -3,5. С учетом того, что вирус в отсутствии препарата инфицирует клеточный монослой до значения, равного

10-6,5 (инфекционная активность вируса, выясненная в отдельном тестировании при проверке биологических свойств вируса A/PR/8/34), можно говорить о том, что применение данного препарата в условиях in vitro снижает инфекционную активность вируса на 3lg.

Из данных, приведенных выше, видно, что соединение-прототип (1) более токсично, чем заявляемое соединение (для соединения (1) СС50=80 мкг/мл, а для заявляемого соединения CC50=177 мкг/мл). Соединение (1) практически не активно в отношении пандемического вируса гриппа A/H1N1v, штамм - А/Санкт-Петербург/2/09 (A/California/7/09-подобный). В то же время заявляемое соединение (2) в значительно меньших концентрациях, в сравнении с токсическими, обладает выраженной противовирусной активностью, снижая титры вирусов A/Puerto Rico/8/34 и вируса пандемического гриппа H1N1v А/Санкт-Петербург/2/09 (A/California/7/09-подобный) на 3,0 lg в концентрациях 62,5 и 125 мкг/мл соответственно, то есть является более активным противовирусным соединением по сравнению с соединением-прототипом.

6-(2'-Амино-2'-карбоксиэтилтио)-2-метилтио-4-пивалоилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7(4H)-он формулы (2)
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 31-40 of 108 items.
27.11.2014
№216.013.0c6e

Система аккумулирования возобновляемой энергии

Изобретение относится к получению спирта. Система аккумулирования возобновляемой энергии представляет собой блок источников возобновляемой энергии, подключенный к технологической схеме получения спирта. Блок источников возобновляемой энергии обеспечивает тепловую и электрическую энергию для...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002534590
Дата охранного документа: 27.11.2014
10.12.2014
№216.013.0e08

Способ совместного определения ионов cu(ii), pb(ii), fe(iii) и bi(iii) методом капиллярного зонного электрофореза

Изобретение относится к области аналитической химии и может быть использовано для одновременного определения содержания ионов Cu(II), Pb(II), Fe(III) и Bi(III) в различных матрицах. Техническим результатом изобретения является расширение перечня определяемых компонентов, разработка простого,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002535009
Дата охранного документа: 10.12.2014
10.12.2014
№216.013.0ef3

Имплантированная ионами олова пленка оксида кремния на кремниевой подложке

Изобретение относится к материаловедению. Пленка оксида кремния на кремниевой подложке, имплантированная ионами олова, включает нанокластеры альфа-олова. Толщина пленки составляет 80÷350 нм, средняя концентрация олова находится в пределах от 2,16 до 7,1 атомных процентов, нанокластеры...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002535244
Дата охранного документа: 10.12.2014
10.12.2014
№216.013.100c

Способ определения удельного электросопротивления расплавов и устройство для его осуществления

Группа изобретений относится к технической физике, а именно - к анализу материалов путем бесконтактного определения методом вращающегося магнитного поля электросопротивления образца в зависимости от температуры, в частности - к определению относительной электропроводности металлов и сплавов в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002535525
Дата охранного документа: 10.12.2014
10.01.2015
№216.013.177b

Устройство для монтажа плит и балок

Изобретение относится к области строительства, а именно к монтажу плит перекрытия (покрытия) и балок зданий вне зоны действия монтажного крана. Задача изобретения - обеспечение возможности монтажа плит и балок в зданиях различного назначения вне зоны действия монтажного крана, без использования...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537439
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1840

Устройство для получения гофрированных труб

Изобретение относится к области обработки металлов давлением, конкретно к трубопрофильному производству. Формующий узел содержит профилирующий элемент в виде мембраны и связанных с ней одного или нескольких профилирующих кольцевых выступов, причем мембрана установлена с возможностью изгибания...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537636
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1859

Аккумулятор тепловой энергии периодического действия

Изобретение относится к энергетике и может быть использовано в аккумуляторах тепловой энергии, произведенной за счет использования электрической энергии в периоды ее наименьшей стоимости по ночным тарифам. Сущность изобретения: аккумулятор тепловой энергии периодического действия, содержащий в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537661
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1990

Способ передачи данных в полосе частот аналогового тв

Изобретение относится к технике связи и может использоваться для передачи данных в полосе частот аналогового ТВ. Технический результат состоит в обеспечении магнитной совместимости телевизионных операторов в одной полосе частот. Для этого способ основан на выборе в полосе ТВ частотных окон,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537972
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1a45

Электрохимический способ иммуноанализа для определения микроорганизмов

Изобретение относится к биотехнологии, в частности к определению содержания микроорганизмов в различных объектах и средах. Способ предусматривает конъюгацию бактерий с электрохимической меткой, в качестве которой используют Fe, MgFeO или FeO, осуществляемую в водной среде при заданных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538153
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1df8

Биогазовая установка

Изобретение относится к области переработки и утилизации органических отходов путем сбраживания биомассы для получения биогаза и удобрения, в том числе в зонах с холодным климатом. Биогазовая установка содержит теплоизолированный метантенк, состоящий из экструдера-смесителя, электрических...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002539100
Дата охранного документа: 10.01.2015
Showing 31-40 of 118 items.
10.07.2015
№216.013.5b61

Иминопроизводные камфоры - эффективные ингибиторы репродукции вируса гриппа (штамм a/california/07/09 (h1n1)pdm09)

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым иминопроизводным камфоры общей формулы I, проявляющим свойства ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09). В формуле I n=2-4, R означает гидрокси, метокси, диметиламиногруппу или морфолинил. Данные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002554934
Дата охранного документа: 10.07.2015
10.08.2015
№216.013.6af0

Средство для фиксации съемных зубных протезов

Изобретение относится к области медицины, а именно к ортопедической стоматологии, и может быть использовано при протезировании больных для коррекции съемных зубных протезов в период адаптации, а также в процессе их постоянного использования. Предлагаемое средство для фиксации съемных зубных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002558934
Дата охранного документа: 10.08.2015
20.08.2015
№216.013.6fc2

N'-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразон в качестве стандартного образца состава для количественного определения фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом, способ его получения и промежуточное соединение

Изобретение относится к новому соединению - N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразону формулы (1), которое может найти применение в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560180
Дата охранного документа: 20.08.2015
20.08.2015
№216.013.71bc

Фармацевтическая композиция для лечения герпетических инфекций

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения герпетических инфекций. Указанная композиция включает в качестве активных компонентов триазавирин в количестве 1,5 - 2,0 мас.% и облепиховое масло в количестве 1,5 - 2,0 мас.%, а в качестве гелевой основы - кремнийорганический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560686
Дата охранного документа: 20.08.2015
27.09.2015
№216.013.7f94

Способ получения бис(2-гидроксифенил)ового эфира олигоэтиленгликоля в виде моногидрата

Изобретение относится к способу получения бис(2-гидрокси-фенил)ового эфира олигоэтиленгликоля в виде моногидрата - промежуточного продукта для синтеза симметричного и несимметричного дибензо-краун-эфиров, которые используют в качестве селективного экстрагента катионов различных металлов, в том...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564257
Дата охранного документа: 27.09.2015
27.09.2015
№216.013.7f95

Способ получения симметричного и несимметричного дибензо-краун-эфиров

Изобретение относится к способу получения симметричного и несимметричного дибензо-краун-эфиров, который заключается в том, что взаимодействие эквимолярных количеств бис(2-гидроксифенил)ового эфира олигоэтиленгликоля, дихлорзамещенного олигоэтиленгликоля и гидроксида натрия осуществляют в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564258
Дата охранного документа: 27.09.2015
20.10.2015
№216.013.82bd

8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8h-тиофен[2,3-b]индол замещенные2-цианоакриловые кислоты, способ их получения и используемые для этого новые промежуточные соединения

Изобретение относится к 8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8H-тиофен[2,3-6]индол замещенным 2-цианоакриловым кислотам формулы (I) которые могут быть использованы как перспективные красители для сенсибилизации неорганических полупроводников в составе цветосенсибилизированных солнечных батарей, способу их...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002565072
Дата охранного документа: 20.10.2015
20.11.2015
№216.013.9171

Средство, представляющее собой амид глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом, проявляющее противовирусную активность в отношении вируса гриппа a/h1n1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству, представляющему собой амид глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом формулы (1), проявляющему противовирусную активность в отношении вируса гриппа A/H1N1. Предлагаемое средство - амид ГК (1) является в 5 раз...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002568849
Дата охранного документа: 20.11.2015
10.12.2015
№216.013.965d

N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицин, обладающий противотуберкулезной активностью

Изобретение относится к новому N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицину указанной ниже формулы, обладающему противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии. 1...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002570113
Дата охранного документа: 10.12.2015
20.12.2015
№216.013.9971

1-[ω-арилоксиалкил(бензил)]замещенные 2-аминобензимидазолы, обладающие активностью в отношении вируса гриппа

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным бензимидазола формулы 1а-з, где а, б X=N, R=4-ClCHOCHCH, Hal отсутствует, a) R = 2-фуроил, б) R = 2-теноил; в-з Х=NCHR, R=Н, в) R=3,4-ClCHCH, R=CONH; Hal=Cl; г) R=4-FCHOCHCH, R=CONH; Hal=Cl; д) R=3,4-ClCHCH,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002570906
Дата охранного документа: 20.12.2015
+ добавить свой РИД