Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КЕРАТЭКТАЗИЙ МЕТОДОМ ИМПУЛЬСНОГО АКСЕЛЕРИРОВАННОГО УЛЬТРАФИОЛЕТОВОГО КРОССЛИНКИНГА РОГОВИЦЫ

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения ранних стадий прогрессирующих кератэктазий.

Известен способ стандартного ультрафиолетового (УФ) кросслинкинга (сшивания) роговицы, который обеспечивает укрепление оптической оболочки глаза за счет фотополимеризации коллагеновых волокон стромы вследствие комбинированного воздействия фотосенсибилизатора (рибофлавин) и ультрафиолетового (УФ) излучения длиной волны 370 нм [Wollensak G., Spoerl Е., Seiler Т. Riboflavin/ultraviolet-A induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus // Am. J. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 135. - N 5. - P. 620-627]. При этом продолжительность и мощность УФ облучения роговицы составляют 30 минут и 3 мВт/см², соответственно.

К настоящему времени появилось несколько модификаций УФ сшивания роговицы - трансэпителиальное [Bikbova G., Bikbov М. Transepithelial corneal collagen cross-linking by iontophoresis of riboflavin // Acta Ophthalmol. - 2014. - Vol. 92. - N 1. - P. 30-34] или кросслинкинг тонких роговиц и др. [Kaya V., Utine С.А., Yilmaz O.F. Intraoperative corneal thickness measurements during corneal collagen cross-linking with hypoosmolar riboflavin solution in thin corneas // Cornea. - 2012. - Vol. 31. - N 5. - P. 486-490].

Наиболее близким аналогом изобретения является способ акселерированного (ускоренного) ультрафиолетового кросслинкинга роговицы, включающий насыщение стромы роговицы 0,1% водным раствором рибофлавина и УФ облучение, причем длительность облучения сокращается пропорционально увеличению мощности излучения - 10 минут и 9 мВт/см² или 5 минут и 18 мВт/см², а в процессе облучения проводят инсталляции 0,1% рибофлавина [Alnawaiseh М., Rosentreter А., Bohm M.R., Eveslage М., Eter N., Zumhagen L. Accelerated (18 mW/cm²) corneal collagen cross-linking for progressive keratoconus // Cornea. - 2015. - Vol. 34. - N 11. - P. 1427-1431].

Однако описанные выше способы УФ кросслинкинга роговицы не лишены определенных недостатков. В первом случае - это продолжительность процедуры, которая может занимать более 1 часа (деэпителизация, 30 минут насыщение и 30 минут облучение). Учитывая, что УФ кросслинкинг проводится под местной анестезией, данное обстоятельство представляет существенное неудобство для пациентов. При этом отмечается значительный расход раствора рибофлавина, необходимый для постоянного орошения поверхности роговицы. И стандартная, и акселерированные техники, как правило, вызывают развитие кросслинкингиндуцированных осложнений, таких как, роговичный синдром и хейз (помутнение) роговицы, вследствие отека стромы и гибели кератоцитов [Бикбов М.М., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2016. - Т. 71. - №3. - С. 224-232]. Кроме этого отмечается повышенный расход фотосенсибилизатора.

В свою очередь, применяемый способ неинвазивного трансэпителиального УФ сшивания роговицы оказывает благоприятный терапевтический эффект у пациентов с кератэктазиями, однако специалистами ставится под сомнение его эквивалентная эффективность стандартной процедуре [Райскуп Ф., Фурашова О., Шпорль Э. Кросслинкинг роговичного коллагена при кератоконусе: Epi-on или Epi-off // Российский офтальмологический журнал. - 2015. - Т. 8. - №4. - С. 96-100]. В сравнении с традиционной (стандартной) методикой недостаточно результативной считается также техника акселерированного УФ кросслинкинга. Это связано с недостатком на корнеальной поверхности и в передних слоях стромы, образующихся в процессе ультрафиолетового воздействия активных форм кислорода, которые индуцируют сшивание коллагеновых фибрилл роговицы [Wernli J., Schumacher S., Spoerl E., Mrochen M. The efficacy of corneal cross-linking shows a sudden decrease with very high intensity UV light and short treatment time // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54. - N2. - P. 1176-1780].

Поэтому, несмотря на определенные недостатки, наиболее распространенной процедурой лечения кератэктазий в настоящее время является стандартная техника УФ кросслинкинга.

Задачей изобретения является усовершенствование метода акселерированного ультрафиолетового кросслинкинга роговицы, применяемого в лечении прогрессирующих кератэктазий.

Техническим результатом изобретения является снижение кросслинкингиндуцированных осложнений в послеоперационном периоде за счет использования импульсного режима облучения роговицы, экономия лекарственного средства вследствие снижения частоты инсталляций.

Предлагаемый способ лечения прогрессирующих кератэктазий осуществляется следующим образом.

Импульсный акселерированный ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы проводят в условиях операционной. После местной инсталляционной анестезии устанавливают векорасширитель, под операционным микроскопом с помощью микрохирургического шпателя производят механическое удаление эпителия роговицы диаметром около 9 мм. Выполняют насыщение стромы раствором, содержащим, мас. %: рибофлавина-мононуклеотид 0,14-0,15; декстран 18,0-22,0; трис-(гидроксиметил)-метиламин 0,08-0,12; нипагин 0,0075-0,0125; трилон Б 0,005-0,01; натрия хлорид 0,8-0,9 и воду дистиллированную очищенную до 100 мл (защищен патентом РФ №2412707, выпускается под товарным знаком «Декстралинк» по свидетельству №437819) в течение 30 минут. Состоятельность пропитывания стромы рибофлавином оценивают по люминесценции при биомикроскопии на щелевой лампе с кобальтовым (синим) светофильтром. По завершении насыщения проводят УФ облучение роговой оболочки глаза в импульсном режиме (1 секунда засвет / 1 секунда пауза): с плотностью мощности 18 мВт/см², продолжительностью 10 минут. В процессе облучения производят периодические (1 капля / 1 мин) инсталляции этого же раствора (Декстралинк). После операции на роговицу может быть наложена мягкая бандажная контактная линза сроком на 3-4 дня до полного восстановления целостности эпителия. Проводят инсталляции антибактериальных и противовоспалительных глазных капель.

Особенностью импульсного акселерированного ультрафиолетового кросслинкинга роговицы является поддержание высокой мощности УФ облучения в пульсирующем режиме (с равными по длительности, чередующимися засветами и паузами). Это позволяет повысить эффективность УФ сшивания коллагена стромы и снизить традиционные кросслинкингассоциированные осложнения. В сравнении со стандартной техникой дает возможность сократить продолжительность процедуры, снизить расход фотосенсибилизатора за счет использования полимера декстран в качестве основы раствора и снижения частоты инсталляций.

Одним из основных критериев эффективности УФ сшивания роговицы является повышение ее биомеханических свойств. Исследование биомеханических показателей роговицы в эксперименте выполняли после УФ сшивания свиных роговичных полос и дисков с последующим их тестированием на разрывной испытательной машине МТ-140 («Метротекс», Россия). Прочность роговиц оценивали по величине модуля продольной упругости Юнга:

m - масса образца (кг),

g - ускорение свободного падения (m/c²),

l₀ - длина образца до растяжения (мм),

S - площадь поперечного сечения образца (мм),

Δl₀ - приращение длины образца (мм).

Экспериментальные исследования проведены в 4-х группах. Одна контрольная (интактные роговицы) и три опытные группы, в которых проводился УФ кросслинкинг свиных роговиц ex vivo с помощью устройства «УФалинк» и 0,1% рибофлавина с 20% декстраном (Декстралинк): во 2ой - стандартным способом (3 мВт/см² - 30 мин), в 3-й - акселерированным (18 мВт/см² - 5 мин), в 4-ой - импульсным акселерированным (18 мВт/см² - 10 мин, из которых 1 сек засвет / 1 сек пауза).

Во всех трех опытных группах отмечали достоверное увеличение модуля Юнга свиных роговичных полос и дисков, обработанных ультрафиолетом с рибофлавином, по сравнению с интактным контролем, соответственно на 170-211% и 111-134%). При этом достоверной разницы между опытными группами не установлено (таблица).

* р<0,05 ** р<0,01 - достоверность различий показателя при сравнении с контролем.

Однако имеющаяся разница показателей при различных способах сшивания роговицы говорит о преимущественной тенденции стандартного метода, как более эффективного в обеспечении прочностных свойств корнеальной ткани. В тоже время абсолютные значения модуля Юнга импульсной техники превышают показатели акселерированной методики кросслинкинга.

В клинические наблюдения включены 24 пациента (24 глаза) с кератоконусом I-II стадии по классификации Амслер (1961) в возрасте 22-36 лет. У 10 пациентов (10 глаз) был проведен стандартный ультрафиолетовый кросслинкинга роговицы, у 14 пациентов (14 глаз) - импульсный акселерированный ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы.

Клинический пример УФ сшивания роговицы стандартным способом. Больной X., 30 лет. Находился на стационарном лечении с диагнозом - кератоконус обоих глаз II стадии.

Данные обследования OD: острота зрения - 0,2. Максимальная преломляющая сила роговицы - 52,5 дптр, минимальная преломляющая сила роговицы - 46,2 дптр, величина роговичного астигматизма - 6,3 дптр, толщина роговицы в самой тонкой точке - 438 мкм по данным оптикокогерентной томографии (ОКТ).

Стандартный УФ кросслинкинг роговицы правого глаза проведен в стерильных условиях в операционной под местной анестезией после инсталляции глазных капель 0,4% оксибупрокаина («Инокаин», Индия). Производили деэпителизацию роговицы диаметром около 9 мм. В течение 30 мин выполняли инсталляции раствора 0,1% рибофлавина с 20% декстраном (Декстралинк, Россия) из расчета 1 капля в минуту. Состоятельность насыщения стромы рибофлавином оценивали по фотолюминесценции при биомикроскопии с кобальтовым (синим) светофильтром. Для УФ облучения роговицы глаза использовали устройство офтальмологическое для УФО роговицы «УФалинк» (Россия). Стандартная мощность УФ облучения составила 3 мВт/см², продолжительность - 30 минут. В процессе УФ облучения производили инсталляции раствора Декстралинк из расчета 1 капля в 1 мин. По завершении облучения на роговицу накладывали мягкую контактную бандажную линзу.

В послеоперационном периоде в течение 4-х дней проводили инсталляции глазных капель 0,5% левофлоксацина («Белмедпрепараты», Беларусь). Полная эпителизация роговицы наступила на 5 день. Назначена местная стероидная терапия после эпителизации. Сохранялся легкий псевдохейз (помутнение) роговицы в течение 3 недель. К концу 1 месяца незначительный стромальный хейз сохранялся. Роговица прозрачная. По данным оптикокогерентной томографии в роговице на глубине 327 мкм визуализировалась демаркационная линия.

Результаты контрольного осмотра через 6 месяцев - глаз спокоен, незначительное повышение оптической плотности ткани в центральной зоне, выражающийся легким хейзом. Объективные данные: острота зрения - 0,1-0,2. Максимальная преломляющая сила роговицы - 51,3 дптр, минимальная преломляющая сила роговицы - 45,1 дптр, величина роговичного астигматизма - 6,2 дптр, толщина роговицы в самой тонкой точке - 406 мкм, по данным ОКТ. Демаркационная линия не визуализируется. Осложнения незначительный хейз роговицы после процедуры (3 глаза из общей когорты).

Предлагаемый способ лечения иллюстрируется следующим клиническим примером. Больной К., 35 лет. Находился на стационарном лечении с диагнозом - кератоконус обоих глаз II стадии.

Данные обследования OS: острота зрения - 0,3. Максимальная преломляющая сила роговицы - 52,0 дптр, минимальная преломляющая сила роговицы - 45,1 дптр, величина роговичного астигматизма - 6,9 дптр, толщина роговицы в самой тонкой точке - 452 мкм, по данным оптикокогерентной томографии (ОКТ).

Импульсный акселерированный УФ кросслинкинг роговицы левого глаза проведен в стерильных условиях в операционной. В качестве анестезии применяли инсталляции 0,4% оксибупрокаина («Инокаин», Индия). Затем устанавливали векорасширитель, производили деэпителизацию роговицы диаметром около 9 мм. Для насыщения стромы роговицы фотосенсибилизатором проводили инсталляции раствора Декстралинк (Россия) в течение 30 минут с частотой 1 капля в минуту. Исследовали эффективность пропитывания стромы рибофлавином по люминесценции при биомикроскопии с синим кобальтовым светофильтром. Для УФ облучения роговицы глаза применяли устройство офтальмологическое «УФалинк» (Россия) в импульсном режиме. Плотность мощности УФ облучения составила 18 мВт/см продолжительностью 10 минут, из которых 5 минут - облучение, 5 минут - пауза (с частотой 1 секунда засвет / 1 секунда пауза). В процессе УФ облучения закапывали раствор Декстралинк (1 капля в 1 минуту). По завершении процедуры на роговицу накладывали мягкую контактную бандажную линзу.

Клинически после кросслинкинга глаз умеренно раздражен,

Через 4 дня после процедуры наступила полная эпителизация роговицы, глаз спокойный, болевой синдром отсутствовал, острота зрения без коррекции - 0,2. Незначительный псевдохейз стромы роговицы наблюдали в течение 2-3 недель.

Через месяц отмечалась полная элиминация псевдохейза, увеличение остроты зрения до 0,3. Демаркационная линия по данным ОКТ визуализировалась на глубине 292 мкм. Через 6 месяцев острота зрения повысилась до 0,4. Максимальная преломляющая сила роговицы - 49,9 дптр, минимальная преломломляющая сила роговицы - 44,0 дптр, величина роговичного астигматизма - 5,9 дптр, толщина роговицы в самой тонкой точке - 439 мкм, по данным ОКТ. Демаркационная линия не визуализируется. Осложнения не наблюдались.

Таким образом, предлагаемый способ лечения импульсный акселерированный ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы применяемый в лечении эктазий роговицы обеспечивает эффективное и безопасное проведение процедуры, уменьшает в послеоперационном периоде последствия кросслинкингиндуцированных осложнений (хейза), сокращает продолжительность процедуры (с 30 до 10 минут), снижает затраты фотосенсибилизирующего раствора при инсталляциях.