ПУТЬ СИНТЕЗИРОВАНИЯ 2'-ДЕЗОКСИ-2'2'-ДИФТОРТЕТРАГИДРОУРИДИНОВ

[0001] В данной заявке заявлен приоритет предварительной заявки США, серийный номер 61/896703, поданной 29 октября 2013 г., полное содержание которой включено в данный документ путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Данное изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для синтеза 2'-дезокси-2',2'-дифторотетрагидроуридиновых соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Несколько важных химиотерапевтических соединений являются аналогами нуклеотида цитидина, включая децитабин, гемцитабин, 5-азацитидин, аra-C, тезацитабин, 5-фтор-2'-дезоксицитидин и цитохлор. В качестве аналогов цитидина, соединения подвержены разложению под действием фермента цитидиндеаминазы (CDA), который разлагает соединения на неактивные метаболиты. Наличие CDA ограничивает эффективность аналогов цитидина, требуя введения более высоких и/или более частых доз аналогов для достижения терапевтического эффекта.

[0004] Одним из подходов для преодоления этой проблемы является совместное введение ингибитора CDA с аналогом цитидина, тем самым блокируя распад аналога. Одним классом ингибиторов CDA являются 2'-дезокси-2',2'-дифтортетрагидроуридиновые соединения. В патенте США № 8268800, включенном в данный документ в качестве ссылки во всей его полноте, раскрыты соединения в данном классе, в том числе соединение 1:

[0005] Существует потребность в более эффективных способах получения CDA ингибиторов, таких как 2'-дезокси-2',2'-дифтортетрагидроуридин, для использования в способах лечения рака и других расстройств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Данное изобретение относится к разработке более эффективного способа синтеза 2'-дезокси-2',2'-дифтортетрагидроуридиновыъ соединений и промежуточных соединений, участвующих в синтезе. Предыдущие способы синтеза были неудобны в связи с требованием высокого давления гидрирования и использования препаративной ВЭЖХ для выделения целевого соединения. Улучшенная эффективность данного способа может быть достигнута в результате любого из следующих аспектов: (i) это уменьшает количество примесей в целевом соединении, что означает, что (ii) целевое соединение может быть очищено путем осаждения или кристаллизации, например, индуцированного кристаллизацией диастереоселективного преобразования (CIDT), что преобразует смесь эпимеров в желаемое соединение, и, следовательно, (iii) приводит к повышению выхода целевого эпимера.

[0007] Поэтому, один аспект данного изобретения относится к соединению Формулы I:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу; R₁ представляет собой H, гидроксильную защитную группу, или отсутствует;

----- представляет собой связь или отсутствует; и

----- отсутствует, если R1 представляет собой H или гидроксильную защитную группу;

или его соли, или энантиомеру, или диастереомеру.

[0008] В некоторых вариантах реализации изобретения соединение Формулы I имеет структуру Формулы II:

или его соли, или энантиомера, или диастереомера.

[0009] В некоторых вариантах реализации изобретения соединение Формулы I имеет структуру Формулы III:

или его соли, или энантиомера, или диастереомера.

[0010] Дополнительный аспект данного изобретения относится к способу получения соединения 1 (под названием (4R)-1-[(2R_,4R,5R)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидрокси- метил)тетрагидрофуран-2-ил]-4-гидрокситетрагидропиримидин-2(lН)он)):

или его соли;

включающему осаждение или кристаллизацию соединения 1 из раствора соединения 2:

в присутствии катализатора.

[0011] Другой аспект данного изобретения относится к способу получения соединения 1:

или его соли; включающему стадии:

(a) гидрирования исходного соединения Формулы IV:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу, с получением соединения Формулы IIa:

(b) восстановления соединения Формулы IIa с получением соединения Формулы IIIa:

(c) снятия защитной группы с соединения Формулы IIIa с получением соединения 2:

(d) осаждения или кристаллизации соединения 2 в присутствии катализатора с получением соединения 1:

или его соли.

[0012] Дополнительный аспект данного изобретения относится к высокочистому соединению 1 (например, соединению 1, имеющему чистоту по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, или 99,9%):

или его соли; полученными способами в соответствии с данным изобретением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013] Данное изобретение будет описано ниже со ссылкой на прилагаемые примеры, в которых показаны варианты реализации данного изобретения. Данное изобретение, однако, может быть реализовано во многих различных формах и не должно быть истолковано как ограниченное вариантами реализации изобретения, изложенными в данном документе.

[0014] Если не определено иным образом, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимает специалист в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Терминология, используемая в описании данного изобретения в данном документе, предназначена для целей описания конкретных вариантов исполнения изобретения и не предназначена для ограничения данного изобретения.

[0015] Если в контексте не указано иное, то специально предназначено, что различные признаки данного изобретения, описанные в данном документе, могут быть использованы в любой комбинации. Дополнительно, данное изобретение также предполагает, что в некоторых вариантах реализации данного изобретения, любой признак или комбинация признаков, изложенных в данном документе, могут быть исключены или быть пропущены. В качестве иллюстрации, если данное описание указывает, что композиция содержит компоненты А, В и С, то специально предназначено, что любой из А, В или С, или их комбинация, могут быть пропущены и отклонены по отдельности или в любой комбинации.

[0016] Для целей данного изобретения, если существует какая-либо неясность между письменным химическим названием и начерченной химической структурой, начерченная химическая структура будет превалировать.

Определения

[0017] Как используют в данной заявке, формы единственного числа могут означать один или более чем один. Например, "соединение" может означать одно соединение или множество соединений.

[0018] Также, как используют в данной заявке, "и/или" относится к и охватывает любые и все возможные комбинации одного или более связанных перечисленных элементов, а также отсутствие комбинаций при интерпретации в качестве альтернативы ("или").

[0019] Термин "около," как используют в данной заявке при ссылке на измеримую величину, такую как количество дозы (например, количество соединения) и т.п., предназначен для охватывания вариаций ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0,5%, или даже +0,1% указанного количества.

[0020] Термины "содержать," "содержит," и "содержащий", как используют в данной заявке, указывает на присутствие указанных признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов и/или компонентов, но не исключает присутствие или добавление одного или более других признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов, компонентов, и/или их групп.

[0021] Как используют в данной заявке, переходная фраза "состоящий по существу из" означает, что объем формулы должен быть интерпретирован для охвата указанных материалов или стадий, указанных в формуле «и тех, которые не влияют существенно на основную и новую характеристику (характеристики)» заявленного изобретения. См., Jn re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976) (выделено в оригинале); см. также MPEP 2111.03. Таким образом, термин «состоящий по существу из» при использовании в формуле или описании данного изобретения, не предназначен для интерпретации в качестве эквивалента термину "содержащий."

[0022] Как используют в данной заявке, термины "увеличивать," "увеличивается," "увеличенный," "увеличение," и подобные термины, указывают на повышение на по меньшей мере около 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% или более.

[0023] Как используют в данной заявке, термины "уменьшать," "уменьшает," "уменьшенный," "уменьшение", и подобные термины, указывают на уменьшение на по меньшей мере около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% или более. В конкретных вариантах реализации изобретения, уменьшение приводит к отсутствию или по существу отсутствию (т.e., незначительному количеству, например, менее чем около 10% или даже 5%) детектируемой активности или количества.

[0024] Термин "соль" включает фармацевтически приемлемые соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает нетоксичные соли соединений, используемых в данном изобретении, которые обычно получают путем реакции свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием или свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются приведенным, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальций, кальций эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калий, салицилат, натрий, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

[0025] Термин "основание Бренстеда-Лоури", как используется в данном документе, относится к видам со способностью принимать протоны.

[0026] Термин "гидроксильная защитная группа", используемый в данном документе, может быть любой подходящей гидроксильной защитной группой, то есть лабильным химическим фрагментом, который, как известно в данной области техники, защищает гидроксильную группу против нежелательных реакций в процессах синтеза. После проведения указанного процесса (процессов) синтеза блокирующая группа, как описано в данном документе, может быть селективно удалена. См., например, A. Isidro-Llobet et al, Amino Acid-Protecting Groups, Chem. Rev. 109:2455-2504 (2009) and T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3d Ed. 1999). В некоторых вариантах реализации изобретения гидроксильная защитная группа представляет собой кислотно-стабильную гидроксильную защитную группу. Примеры гидроксильных защитных групп включают, но не ограничиваются приведенным, алкил, циклоалкил, арилалкил, арил, простые эфиры, сложные эфиры, циклические простые эфиры, циклические сложные эфиры, ацеталь, циклический ацеталь, кеталь и циклические кетальные группы и тому подобное, которые могут быть удалены в кислотных или основных условиях таким образом, чтобы защитная группа была удалена и замещена атомом водорода. Конкретные гидроксильные защитные группы включают, но не ограничиваются приведенным, метил, этил, ацетат, пропионат, этилацетат, этиленгликоль, пропиленгликоль, 4-метоксибензил, бензил, тритил, триметилсилил, тетрагидропиранил и бензоил. Другие гидроксильные защитные группы включают, но не ограничиваются приведенным, метксилметил (MOM), метилтиометил (МТМ), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил) метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (BOM), п- метоксибензилоксиметил (PMBM), (4-метоксифенокси)метил (п-АОМ), гуайякольметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (РОМ), силоксиметил, 2- метоксиэтоксиметил (МЕМ), 2,2,2-трихлороэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (ТНР), 3- бромотетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4- метокситетрагидропиранил (MTHP), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4- метокситетрагидротиопиранил-S,S-диоксид, 1-[(2-хлоро-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил (CTMP), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3а,4,5,6,7,7a- октегидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлороэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фтороэтил, 2,2,2-трихлороэтил, 2-триметилсилиэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорофенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галобензил, 2,6-дихлоробензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколилхлорид, 3-метил-2-пиколил N-оксидо, дифенилметил, п,п'-динитробензидрил, 5-дибензосуберил трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди (п-метоксифенил)фенилметил, три (п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромофенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4',4"-трис(4,5- дихлорофталимидофенил)метил, 4,4',4"-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4', 4"- трис (бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-ил)бис(4',4"-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10- оксо)антрил-1,-3-бензодитиолан-2-ил, дигидропиридин-S,S-диоксидо, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES) триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилчилил (DEIPS), диметилтексилсилил, трет-бутилдиметилсилил (ТВDMS), трет- бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилаллил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорофенкосиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, р-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), алкил метил карбонат, 9-флуоренилметил карбонат (Fmoc ), алкил, этилкарбонат, алкил-2,2,2-трихлорэтил карбонат (Troc), 2-(триметилсилил) этил карбонат (TMSEC), 2-(фенилсульфонил)этил карбонат (Psec); 2-(трифенилфосфонио) этил карбонат (Peoc), алкил изобутил карбонат, алкил винил карбонат, алкил аллил карбонат, алкил-п-нитрофенил, алкил бензил карбонат, алкил-п-метоксибензил карбонат, алкил 3,4-диметоксибензил карбонат, алкил орто-нитробензил карбонат, алкил-п-нитробензил карбонат, алкил S-бензил тиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил карбонат, метил дитиокарбонат, 2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, О- (дибромометил) бензоат, 2 - формилбензолсульфнат, 2-(метилтиометокси) этил, 4- (метилтиометокси) бутират, 2- (метилтиометоксиметил) бензоат, 2,6-дихлоро-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлоро-4-(1,1,3,3 -тетраметилбутил) феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил) феноксиацетат, хлородифенилацтетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат, о- (метоксикарбонил) бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, алкил N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотионил, алкил 2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бунзилсульфонат и тозилат (Ts). Методы защиты и снятия защитных гидроксильных групп хорошо известны и, например, могут быть найдены в Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).

[0027] Связь, которая идентифицируется по " " присутствует либо отсутствует.

[0028] Связь, которая идентифицируются по "" является содержащей смесь стереохимий.

[0029] Термин "энантиомеры" относится к стереоизомерам соединения, которые являются зеркальными отражениями друг друга, которые не совмещаются. В заявке, если иное не оговорено или не указано особо, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм.

[0030] Термин "диастереомеры" относится к стереоизомерам соединения, которые имеют различные конфигурации на одном или более стереоцентров, но не являются зеркальными отражениями друг друга (и, следовательно, не являются энантиомерами).

[0031] Термин "эпимеры" относится к двум диастереомерам, которые отличаются друг от друга только на одном хиральном центре.

[0032] Термин "алкил" означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-12 атомов углерода, например 1-6 или 1-4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т.п..

[0033] Термин "арил" относится к ароматической 5-8-членной моноциклической или 8-12-членной бициклической кольцевой системе. Термин также включает ароматические бициклические кольцевые системы, в которых атом водорода добавлен к одному, двум или трем кольцевых атомов углерода в одном из колец (например, частично насыщенном кольце). Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и тому подобное.

[0034] Термин "ацил" обозначает алкильную или арильную группу, присоединенную к карбонильной группе. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропионил, акрилил, бензоил и тому подобное.

[0035] Термин "бензоил", используемый в данной заявке, относится к ацилу бензойной кислоты (присоединенной через карбонильный углерод) и имеет следующую структуру.

Соединения

[0036] Один аспект данного изобретения относится к промежуточным соединениям, полезным для синтеза 2'-дезокси-2',2 '-дифтор-тетрагидроуридиновых соединений.

[0037] В одном аспекте, данное изобретение относится к соединению Формулы I:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу; R₁ представляет собой H гидроксильную защитную группу, или отсутствует; и

---- представляет собой связь или отсутствует; и

---- отсутствует, если R₁ представляет собой H или гидроксильную защитную группу;

или его соли, или энантиомеру, или диастереомеру.

В определенных вариантах реализации изобретения, R представляет собой бензоил. В других вариантах реализации изобретения, R представляет собой бензоил или TBDMS. В определенных вариантах реализации изобретения, R₁ представляет собой H или отсутствует.

[0038] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы I имеет структуру Формулы la:

или его соли, или энантиомера, или диастереомера. В определенных вариантах реализации изобретения, R₁ представляет собой H или отсутствует.

[0039] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы I имеет структуру Формулы II:

или его соли, или энантиомера, или диастереомера. В определенных вариантах реализации изобретения, R представляет собой бензоил.

[0040] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы I имеет структуру Формулы IIa;

или его соли.

[0041] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы I имеет структуру Формулы III:

или его соли, или энантиомера, или диастереомера. В определенных вариантах реализации изобретения, R представляет собой бензоил.

[0042] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы I имеет структуру Формулы IIIa:

или его соли.

[0043] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы I представляет собой соединение 3:

или его соли, где Bz представляет собой бензоил.

[0044] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы I представляет собой соединение 4:

или его соли, где Bz представляет собой бензоил.

[0045] В одном аспекте, данное изобретение относится к соединению Формулы V:

где R и R₁ независимо представляют собой гидроксильные защитные группы;

или его соли, или энантиомера, или диастереомера. В некоторых вариантах реализации изобретения, R₁ представляет собой алкильную или ацильную группу. В некоторых вариантах реализации изобретения, R₁ представляет собой C_1-12 алкильную группу, например, C_1-6 алкильную группу, например, C_1-4 алкильную группу. В некоторых вариантах реализации изобретения, R₁ представляет собой C_1-12 ацильную группу, например, C_1-6 ацильную группу, например, C_1-4 ацильную группу.

[0046] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы V имеет структуру Формулы Va:

где R и R₁ независимо представляют собой гидроксильные защитные группы; или его соли, или энантиомера, или диастереомера.

[0047] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы V имеет структуру Формулы Vb:

где Bz представляет собой бензоил и R₁ представляет собой гидроксильную защитную группу; или его соли, или энантиомера, или диастереомера.

[0048] Некоторые из соединений, описанных в данном документе, содержат один или несколько хиральных центров, или в противном случае могут быть способны существовать в виде нескольких стереоизомеров. Объем данного изобретения включает чистые стереоизомеры, а также смеси стереоизомеров, такие как очищенные энантиомеры/диастереомеры/эпимеры энантиомерно/диастереомерно/эпимерно обогащенные смеси или рацематы. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения имеют стереохимическую чистоту по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, или более.

[0049] Соединения данного изобретения могут также существовать в виде таутомерных изомеров, например, амид/иминотаутомеров, в некоторых случаях. Хотя только одна делокализованная резонансная структура может быть описана, все такие формы включены в объем данного изобретения.

[0050] Соединения, описанные в данном документе, могут, как было отмечено выше, получают в виде их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, которые сохраняют желательную биологическую активность исходного соединения и не придают нежелательных токсикологических эффектов. Примерами таких солей являются (а) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и тому подобное; и соли, образованные органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглютаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, полигалактуроновая кислота, и тому подобное; (b) соли, образованные из анионов элементов, таких как хлор, бром и йод, и (с) соли, полученные из оснований, таких как соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, а также соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин и N-метил-D-глюкамин. В одном варианте реализации изобретения соединения, раскрытые в данном документе, получают в виде свободного основания.

[0051] Следует также понимать, что композиции в соответствии с данным изобретением включают соединения и их комбинации со стехиометрическими или нестехиометрическими количествами воды, как в гидратах, или другими компонентами, как в сольватах.

[0052] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения данного изобретения имеют чистоту по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, или более. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения данного изобретения содержат менее чем около20%, например, менее чем около15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, или 0,1% примесей, побочных продуктов реакций и/или продуктов разложения.

[0053] Один аспект данного изобретения относится к соединению 1 (или его соли), полученному способами в соответствии с данным изобретением, в частности к соединению 1 в форме свободного основания, имеющего высокую степень чистоты (например эпимерную чистоту или малые количества примесей, растворителей, побочных продуктов реакции и/или продуктов разложения). Еще один аспект данного изобретения относится к соединению 1, имеющему чистоту по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, или на 99,9%, или более. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение 1 содержит менее чем около 20%, например, менее чем около 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, или 0,1% примесей, растворителей, побочных продуктов реакции и/или продуктов разложения. Еще один аспект данного изобретения относится к соединению 1, имеющему молярное соотношение желаемого эпимера (соединение 1) и другого эпимера (соединение 6) по меньшей мере около 60:40, например, по меньшей мере около 70:30, 80: 20, 90:10, 95: 5, 96: 4, 97: 3, 98: 2, 99: 1 или более, например, эпимерную чистоту по меньшей мере около 60%, например, по меньшей мере около 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, или более, например, 99,5% или 99,9%.

Синтетические методы

[0054] Дополнительный аспект данного изобретения относится к способу получения соединения 1:

или его соли;

включающему осаждение или кристаллизацию соединения 1 из раствора соединения 2:

в присутствии катализатора. В одном варианте реализации изобретения, способ приводит к получению соединения 1.

[0055] Метод использует преимущества кристаллизационно-индуцированного диастереоселективного превращения (CIDR), чтобы обеспечить повышенное производство желаемого эпимера (соединение 1). Любой подходящий катализатор может быть использован в данном методе. Термин "катализатор", используемый в данном документе по отношению к стадии осаждения или кристаллизации, относится к соединению, которое, когда присутствует в суб-стехиометрических количествах по отношению к соединению 2, способствует уравновешиванию между соединением 6 и соединением 1. Без ограничения механизма, полагают, что соединение 1 и его эпимерное соединение 6 находятся в равновесии с открытой альдегидной структурой соединения, в качестве промежуточного продукта. Катализатор, как полагают, действует путем содействия открытию соединения 6 в альдегидной форме, увеличивая тем самым превращение одного эпимера в другой и уравновешивая количество соединения 1 и соединения 6 в растворе по мере того как, при использовании соответствующего растворителя, соединение 1 преимущественно выпадает в осадок или кристаллизуется из раствора. Катализатор присутствует в каталитически эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации изобретения, катализатор может быть кислотой, например, неорганической кислотой, например, органической кислоты, например, уксусной кислотой или трифторуксусной кислотой. В других вариантах реализации изобретения катализатор может быть основанием, например, основанием Бренстеда-Лоури, например, слабым основанием (которое не ионизируется полностью в водном растворе). В других вариантах реализации изобретения катализатор может быть диизопропилэтиламином или гидроксидом аммония. В некоторых вариантах реализации изобретения, основание имеет основность 10 или более в растворителе. В некоторых вариантах реализации изобретения, основание имеет рКа 10 или более в растворителе, например, ДМСО, например, как сообщалось в Bordwell, Acc. Chem. Res. 21:456 1988); Crampton_, J: Chem. Res. (S) 22 (1997); Kaliurand et al, J. Org. Chem. 65(19):6202 (2000); Kaljurand et al, J. Org. Chem. 70(3):1019 (2005). В некоторых вариантах реализации изобретения, катализатор является сильным основанием. В некоторых вариантах реализации изобретения, катализатор является сильным основанием, таким как стерически затрудненное сильное основание, например, сильное основание, которое является бедным нуклеофилом. В некоторых вариантах реализации изобретения, катализатор представляет собой 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU). DBU может присутствовать в любом количестве, которое является эффективным, например, от около 1 мол% до около 20 мол%, например, от около 2 мол% до около 15 мол%, например, от около 5 мол% до 10 мол%, например, от около 5 мол%, или например, от около 10 мол%, например, от около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, или 20 мол%. В некоторых вариантах реализации изобретения, DBU может присутствовать при от 1 мол% до 20 мол%, например, от 2 мол% до 15 мол%, например, от 5 мол% до 10 мол%, например, от 5 мол%, или например, 10 мол%, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13,14,15, 16,17,18,19, или 20мол%.

[0056] Любой растворитель или комбинация растворителей могут быть использованы, что приводит к преимущественному осаждению или кристаллизации соединения 1 над соединением 6. В одном варианте реализации изобретения растворитель представляет собой растворитель, в котором соединение 6 обладает более высокой растворимостью, чем соединение 1. В некоторых вариантах реализации изобретения раствор, используемый для образования раствора соединения 2, содержит, по существу состоит из, или состоит из органического растворителя. В некоторых вариантах реализации изобретения, раствор содержит, состоит по существу из, или состоит из воды или водного растворителя. В некоторых вариантах реализации изобретения, растворитель представляет собой протонный растворитель. В некоторых вариантах реализации изобретения растворителем является тот, который смешивается с водой. В конкретных вариантах реализации изобретения, раствор представляет собой ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, или метанол. В конкретных вариантах реализации изобретения, раствор представляет собой водный ацетонитрил, водный ацетон, водный тетрагидрофуран, водный диметилсульфоксид, или водный метанол. В конкретном варианте реализации изобретения раствор представляет собой водный ацетонитрил.

[0057] Осаждение или кристаллизация могут быть осуществлены в течение промежутка времени, достаточного для образования подходящего количества соединения 1, например, от около 0,5 до 14 дней, например, около 1-4 дней, например, около 2-3 дней, например, около 3-10 дней, например, около 4-6 дней. Осаждение или кристаллизация могут осуществляться при любой подходящей температуре, например, около при комнатной температуре. После того завершения осаждения или кристаллизации, осадок может быть собран, например, путем фильтрации, и промыт, например, с помощью водного раствора ацетонитрила и/или ацетонитрила. Ход реакции можно контролировать, например, путем отбора проб надосадочной жидкости реакционной смеси и определения соотношения соединения 1 и соединения 6. О завершении реакции свидетельствует наличие смеси 50:50 соединения 1 и соединения 6 в надосадочной жидкости. Если это соотношение не было достигнуто, может быть добавлено дополнительное количество катализатора и реакцию продолжают до полного завершения.

[0058] После осаждения или кристаллизации, соединение 1 необязательно дополнительно очищают перекристаллизацией или суспендированием, например, из водного ацетонитрила, необязательно с добавлением кислоты, например, трифторуксусной кислоты. Например, осадок может быть повторно суспендирован в воде:ацетонитриле в соотношении от около 1: 2 до 1:10 (об/об), нагревают до температуры 35-45°С, затем охлаждают до температуры около 0°С. Полученный осадок можно промыть в воде:ацетонитриле в соотношении от около 1: 2 до около 1:10 (об/об) и затем в ацетонитриле. В определенных вариантах реализации изобретения, соединение 1, необязательно дополнительно очищают другими способами, известными в данной области техники способами, такими как ВЭЖХ.

[0059] Молярное отношение желаемого эпимера (соединение 1) к другому эпимеру (соединение 6) после осаждения или кристаллизации может составлять по меньшей мере около 60:40, например, по меньшей мере около 70:30, 80:20, или 90:10 или более. Молярное соотношение желаемого эпимера (соединение 1) к другому эпимеру (соединение 6) после второй стадии очистки (например, перекристаллизацией или суспендированием) может составлять по меньшей мере около 80:20, например, по меньшей мере около 90:10, 95:5, или 98:2 или более. Чистота соединения 1 может быть увеличена путем уменьшения размера частиц. Размер частиц соединения 1 может быть уменьшен, например, с помощью ручных средств, таких, как ступка и пестик или с помощью механических средств, таких как фрезерование. Это обеспечивает эффективное высвобождение избыточного растворителя (например, ацетонитрила). Эффективность размола в качестве средства для удаления растворителя больше, когда давление мельницы установлено на более высоких уровнях, чтобы учесть уменьшение размера частиц (D90) до около 50 мкм или менее, например, около 25 мкм или менее, в частности, около 10 мкм или менее (например, между 0,1-10 мкм, 1-10 мкм, 1-25 мкм или 1-50 мкм). Процесс размалывания на воздушно-струйной мельнице материала механическим способом позволяет высвобождение растворителя без повторного суспендирования. Тем не менее, необязательное повторное суспендирование растворителя также может быть выполнено в дальнейшем, например, путем повторного суспендирования материала в этилацетате.

[0060] Другой аспект данного изобретения относится к способу получения соединения 1:

или его соли;

включающему стадии:

(a) гидрирования исходного соединения Формулы IV:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу, с получением соединения Формулы IIa:

(b) восстановления соединения Формулы IIa с получением соединения Формулы IIIa:

(c) снятия защитной группы с соединения Формулы IIIa с получением соединения 2:

(d) осаждения или кристаллизации соединения 2 в присутствии катализатора с получением соединения 1:

или его соли.

[0061] Исходное соединение формулы IV может быть получено коммерчески, например, от Aurora Fine Chemicals (San Diego, CA), или синтезировано известными способами, например, как описано в Wheeler et al, J. Labeled Compounds Radiopharm. 29:583 (1991) и Chou el at.. Synthesis 6:565 (1992), включенных в данный документ в качестве ссылки во всей их полноте. Гидрирование соединения Формулы IV на стадии (а) с получением соединения Формулы IIa может быть осуществлено способами, известными в данной области техники. Например, стадия может быть проведена в условиях каталитического гидрирования с переносом водорода, например, в присутствии 5% палладия-на-угле. Гидрирование может иметь место при нагревании соединения Формулы IV до дефлегмации, например, с муравьиной кислотой и соляной кислотой в растворителе, например, водном этилацетате. Гидрирование можно проводить при температуре от около до около 50°С до 80°С, например, при температуре около 68°С в течение 12-48 часов, например, около 24 часов. Реагенты, используемые для влияния на гидрирование (например, палладий и уголь), могут быть добавлены после того, как реакционную смесь доводят до повышенной температуры (например, от около 50°С до около 80°С, или, при температуре около 68°С). После завершения, катализатор может быть удален, например, путем фильтрации, и промыт, например, этилацетатом. После отделения органического слоя его можно промыть, например, с помощью водного раствора бикарбоната натрия и/или водным раствором NaCl.

[0062] Восстановление соединения Формулы IIa до соединения Формулы IIIa на стадии (b) может быть осуществлено способами, известными в данной области техники. Например, восстановление может быть осуществлено восстанавливающим агентом, таким борогидрид натрия, в органическом растворителе, например, смеси хлористого метилена и этанола. Восстановление можно проводить при любой подходящей температуре, например, от около -5°С до около 10°С, например, от около 0°С до около 5°С, в течение около от 0,5 до 3 часов, например, около 1,5 часов. Восстановление может быть необязательно проведено в присутствии трихлорида церия. В одном варианте реализации изобретения количество хлорида церия составляет около 50 моль% (например, 50 мол%). В другом варианте реализации изобретения количество хлорида церия составляет около 20 мол% или около 10 мол% (например, 20 мол% или 10 мол%). После восстановления, реакция может быть остановлена, например, с помощью ацетона, и полученный раствор нейтрализуют кислотой, например, соляной кислотой. Органический слой, содержащий соединение Формулы IIIa, можно отделить и промыть, например, водой.

[0063] Удаление защитной группы из соединения Формулы IIIА с получением соединения 2 на стадии (с) быть осуществлено способами, известными в данной области техники. Например, удаление защитной группы может быть осуществлено в присутствии слабого основания, например, гидроксида аммония, в растворителе, например, метаноле. Удаление защитной группы может быть осуществлено в течение 12-48 часов, например, около 24 часов. После удаления защитной группы, смесь может быть сконцентрирована, растворена в водном растворителе, например, воде, и промыта органическим растворителем, например, этилацетатом.

[0064] Осаждение или кристаллизацию соединения 2 с получением соединения 1 на стадии (d) можно проводить, как описано выше.

[0065] В определенных вариантах реализации изобретения, способ может быть модифицирован, чтобы включать стадию введения защитной гидроксильной группы в соединение Формулы IIIa с получением соединения формулы Va, например, как части стадии (b) выше, или в качестве стадии (b1) после стадии (b). В одном примере способ включает стадию защиты соединения IIIa Формулы, с получением соединения формулы Va:

где R и R₁ каждый независимо представляет собой гидроксильную защитную группу;

или его соли.

[0066] В некоторых вариантах реализации изобретения, способ может дополнительно включать стадию снятия защитной группы с соединения Формулы Va путем удаления R₁ гидроксильной защитной группы с получением соединения Формулы IIIa, например, как части стадии (b) выше или как части (b2) после стадий (b) и (b). В других вариантах реализации изобретения, способ может дополнительно включать стадию снятия защитной группы с соединения Формулы Va, удаляя все из гидроксильных защитных групп с получением соединения 2, например, в качестве альтернативной стадии (с) или в качестве стадии (b2) после стадий (b) и (b1).

[0067] Защита соединения Формулы IIIА с получением cоединения Формулы Va может быть осуществлено способами, известными в данной области техники. Например, гидроксильная группа может быть защищена как простой эфир. Защита гидроксильной группы как алкилового эфира (например, метилового эфира) может быть осуществлена при помощи алкилирующего агента (например, агента метилирования, такого как диметил сульфат) в присутствии, например, тетрабутиламмоний йодида в двухфазной системе, например, смеси гексана и 50% водного раствора гидроксида натрия. Реакцию можно проводить при любой подходящей температуре, например, от около 5°С до около 45°С, например, от около 30°С до около 45°С, в течение около от 0,5 до 6 часов, например, около 3 часов. Альтернативно, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Защита гидроксильной группы в виде сложного эфира может быть осуществлена с помощью ацилирующего агента, такого как уксусный ангидрид, в органическом растворителе, например, пиридине. Ацилирование может быть осуществлено при любой подходящей температуре, например, от около 0°С до около 40°С, например, от около 15°С до около 25°С, в течение около от 8 до 24 часов, например, около 12 часов.

[0068] Удаление защитной группы из соединения Формулы Va, где гидроксильная группа защищена как простой эфир с получением соединения Формулы IIIa, может быть осуществлено способами, известными в данной области техники. Например, расщепление метилового эфира может быть осуществлено кислотой Льюиса, такой как трихлорид бора, в органическом растворителе, таком как дихлорметан. Реакцию можно осуществлять при любой подходящей температуре например, от около -78°С до около -65°С в течение около от 8 до 16 часов, например, около 12 часов.

[0069] Удаление защитной группы из соединения Формулы Va, когда гидроксильная группа защищена в виде сложного эфира с получением соединения 2, может быть осуществлено способами, известными в данной области техники. Например, удаление защитной группы может быть осуществлено в присутствии слабого основания, например, гидроксида аммония, в растворителе, например, метаноле. Удаление защитной группы может быть осуществлено в течение 12-48 часов, например, около 24 часов. После удаления защитной группы, смесь может быть сконцентрирована, растворена в водном растворителе, например, воде, и промыта органическим растворителем, например, этилацетатом.

Применения

[0070] Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, которые получают в соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы для ингибирования активности CDA. Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть в форме фармацевтической композиции, например, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в способе лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, в комбинации с препаратом субстрата CDA, например, препаратом субстрата CDA, который может быть использован для лечения рака. Примеры препаратов субстрата CDA включают, без ограничения, децитабин, 5-азацитидин, гемцитабин, аra-C, тезацитабин, 5-фтор-2'-дезоксицитидин и цитохлор. В некоторых вариантах реализации изобретения, рак может быть выбран из группы, состоящей из гематологических злокачественных новообразований и солидных раков. В определенных вариантах реализации изобретения, гематологический рак может быть миелодиспластическими синдромами или лейкемией, например, острым миелоидным лейкозом или хроническим миелоидным лейкозом. В определенных вариантах реализации изобретения, солидный рак может быть раком поджелудочной железы, раком яичника, перитонеальным раком, немелкоклеточным раком легкого, метастатическим раком молочной железы, раком мочевого пузыря, плоскоклеточным раком, переходно-клеточным раком, аденокарциномой, гинекологическим раком, раком маточных труб, раком печени, гепатоцеллюлярным раком, раком легких, раком шейки матки, раком мочеполового тракта, или желудочно-кишечным раком. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены по существу одновременно с препаратом субстрата CDA, перед введением препарата субстрата CDA или после введения препарата субстрата CDA, необязательно в одной стандартной лекарственной форме или в нескольких раздельных единичных стандартных лекарственных формах.

[0071] Варианты реализации данного изобретения описаны в неограничивающих примерах ниже.

Пример 1

Получение соединения 4 из соединения 3

[0072] Смесь соединения 3 (300 грамм, 636 ммоль), этилацетат (4,5 л), воды (720 мл) и 1 N HCl (25,5 мл, 0,040 эквив.) перемешивали в течение 5 минут и затем добавляли муравьиную кислоту (240 мл, 10,0 эквив.). После продувания газа азота в течение 5 мин, смесь нагревали до 68°С и обрабатывали Pd/C (120 грамм, 5% масс. в расчете на сухую массу, 50% масс., Degussa тип E107 MA/W, 0,044 эквив.). Перемешивание продолжали до 68-70°С в течение 24 часов. Смесь охлаждали до 30-35°C, фильтровали через фильтровальный слой Celite^® (300 грамм) и фильтровальный слой промывали этилацетатом (1500 мл). Органический слой отделяли от фильтрата, и трижды промывали 10% водным NaHCO₃ (1500 мл) и затем 27% водным NaCl (750 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 4 (290 грамм, 97% выход).

Пример 2

Получение соединения 5 из соединения 4

[0073] Соединение 4 (99,3 грамма, 209 ммоль) растворяли в хлористом метилене (1,1 л) и затем обрабатывали этанолом (0,73 л) и гептагидратом хлорида церия (III) (39 грамм, 105 ммоль, 0,50 эквив.). Смесь перемешивали в течение 5 минут и охлаждали до 3°С. Раствор борогидрида натрия (19,8 грамм, 523 ммоль, 2,5 эквив.) в воде (94 мл) добавляли в течение 30 минут, поддерживая температуру ниже 6°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь гасили ацетоном (42 мл, 565 ммоль, 2,7 эквив.) поддерживая температуру ниже 8°С. После перемешивания в течение 5 мин, смесь обрабатывали 0,2 M хлористого водорода (1,2 л, 1,18 эквив.) для регулирования pH до 7, поддерживая температуру ниже 8°С. Органический слой отделяли при 2-10°С, смешивали с 10% водным NaHCO₃ (0,44 л) и затем нагревали до 25°C. Органический слой отделяли, промывали водой (0,33 л), и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 5 (100.3 грамм).

Пример 3

Получение соединения 2 из соединения 5

[0074] Соединение 5 (90,4 грамм, 190 ммоль) обрабатывали аммонием (7,0 M в метаноле, 0,69 л, 25 эквив.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 27 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (570 мл) и дважды промывали этилацетатом (520 мл каждый). Водный слой концентрировали при пониженном давлении при температуре ниже 35°C с получением соединения 2 (48,5 грамм, 95% выход).

[0075] Соединение 2 (164 грамм, 611,4 ммоль, содержащее 25 мл воды по данным KF анализа) суспендировали в смеси ацетонитрила (39,2 мл) и воды (40,7 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут с получением тонкодисперсной суспензии и обрабатывали 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (9,1 мл, 61,0 ммоль, 0,10 эквив.). Перемешивание продолжали при 25°С в течение 64 часов. Полученный в результате осадок фильтровали и промывали 1:7 (об/об) смесью воды и ацетонитрила (162 мл) и затем дважды ацетонитрилом (164 мл каждый). Осадок на фильтре высушивали с продувкой азотом с получением соединения 1 (113,1 грамм, 69% выход; соединение 1/соединение 6 (эпимер соединения 1)=90/10).

Пример 4

Получение соединения 1 из соединения 2 с использованием DBU

[0076] Часть соединения 1 (100 грамм, 372,8 ммоль) обрабатывали ацетонитрилом (320 мл) и водой (80 мл), и нагревали до 40°С в течение 1,5 часов. Смесь затем охлаждали до 0 ^оC в течение 4 часов и перемешивали при 0°С в течение 17 часов. Осадок фильтровали и промывали 1:6 (об/об) смесью воды и ацетонитрила (100 мл) и затем дважды ацетонитрилом (100 мл каждый). Осадок на фильтре высушивали с продувкой азотом с получением соединения 1 (86,1 грамм, 86,1% восстановление; соединение 1/соединение 6 (эпимер соединения 1)=95/5).

Пример 5

Получение соединения 1 из соединения 2 с использованием DBU

[0077] Дополнительную партию соединения 1 получали из соединения 2 с использованием DBU. Соединение 2 (5,69 кг на основании теоретических расчетов вещества, полученного существенно так, как описано в масштабной версии Примеров выше, 21,2 моль, содержащее 1,01 л воды по KF анализу) суспендировали в смеси ацетонитрила (19,4 л) и воды (1,51 л). Смесь перемешивали в течение 10 минут с получением тонкодисперсной суспензии и обрабатывали 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (150 грамм, 1,06 моль, 0,05 эквив.). Перемешивание продолжали при 25°С в течение 2 часов. Пробу надосадочной жидкости реакционной смеси анализировали при помощи ВЭЖХ для проверки, представлял ли собой раствор надосадочной жидкости 50/50 соединение 1/соединение 6. Надосадочная жидкость представляла собой 50/50 смесь соединения 1/соединения 6. Не было необходимости в дополнительном 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ене (150 грамм, 1,06 моль, 0,05 эквив.). Смесь затем перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Полученный в результате осадок фильтровали и промывали 1:7 (об/об) смесью воды и ацетонитрила (4,3 кг) и затем дважды ацетонитрилом (4,27 кг каждый). Осадок на фильтре высушивали с продувкой азотом с получением соединения 1 (3,53 кг, 59% выход; соединение 1/соединение 6=95/5).

[0078] Соединенную часть соединения 1 из партии выше и вторую партию, полученную существенно таким же образом (5,46 кг, 20.4 моль) обрабатывали ацетонитрилом (17,5 л) и водой (4,4 л), и нагревали до 40°С в течение 4 часов. Смесь затем охлаждали до 0°С в течение 4 часов и перемешивали при 0 ^оC в течение 12 часов. Осадок фильтровали и промывали 1:6 (об/об) смесью воды и ацетонитрила (4,5 кг) и затем дважды ацетонитрилом (4,3 кг каждый). Осадок на фильтре высушивали с продувкой азотом с получением соединения 1 (3,97 кг, 73% восстановление; соединение 1/соединение 6=98.6/1.4).

Пример 6

Получение соединения 1 из соединения 2 с использованием уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты

[0079] Соединение 2 (45,8 грамм, 171 ммоль) обрабатывали водой (24 мл) и ацетонитрилом (163 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут с получением тонкодисперсной суспензии. Смесь обрабатывали уксусной кислотой (0,96 мл, 0,05 эквив.) и перемешивали при 25°C в течение 5 дней. Полученный в результате осадок фильтровали и промывали 1:7 (об/об) смесью воды и ацетонитрила (10,9 мл) и затем дважды ацетонитрилом (16,4 мл каждый). Осадок на фильтре высушивали с продуванием азота с получением соединения 1 (27,3 грамма, 60% выход; соединение 1/соединение 6 (эпимер соединения 1)=93/7).

[0080] Соединение 2 (48,6 грамм, 181 ммоль) суспендировали в смеси ацетонитрила (84,0 мл) и воды (25,8 мл) и нагревали до 80°С в течение 5 минут. Полученную в результате смесь разбавляли ацетонитрилом (90,0 мл) и охлаждали до 30°С. Смесь обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,14 мл, 1,81 ммоль, 1,0 мол%) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Осадок фильтровали и промывали ацетонитрилом (25,0 мл) с получением соединения 1 (27,8 грамм, 57%, соединения 1/соединения 6 (эпимер соединения 1)=95/5).

[0081] Вышеизложенное является иллюстрацией настоящего изобретения и не должно быть истолковано как его ограничение. Данное изобретение определяется нижеследующей формулой изобретения, где эквиваленты формулы изобретения должны быть включены в нее.

[0082] Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, приведенные в данном документе, включены в качестве ссылки во всей их полноте для учений, имеющих отношение к предложению и/или абзацу, в котором представлена ссылка.