×
01.03.2019
219.016.cef5

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФОРМАМИДО-3,5-ДИМЕТИЛАДАМАНТАНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002455281
Дата охранного документа
10.07.2012
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения 1-амино-3,5-диметиладамантана, включающий взаимодействие 1,3-диметиладамантана с формамидом в концентрированных кислотах с получением 1-формамидо-3,5-диметиладамантана, при условии, что не используются ни SO-содержащая серная кислота, ни 100%-ная азотная кислота, причем концентрированные кислоты представляют собой 30-70% азотную кислоту и 90-100% серную кислоту и дальнейшее превращение 1-формамидо-3,5-диметиладамантана в 1-амино-3,5-диметиладамантан посредством гидролиза с помощью водной соляной кислоты. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к способу получения 1-формамидо-3,5-диметиладамантана, который является важным промежуточным продуктом для приготовления 1-амино-3,5-диметиладамантана, который применяется для лечения болезни Альцгеймера и который известен как средство под названием мемантин. Он продается в Европе (и во многих неевропейских странах) под торговыми наименованиями Axura® и Ebixa® и под названием Namenda® в США.

Получение 1-формамидо-3,5-диметиладамантана, исходя из 1-бром-3,5-диметиладамантана и формамида, уже известно как таковое.

1-Амино-3,5-диметиладамантан как вещество уже известен из патента DE 2 318 461 А1. Его применение для предотвращения и лечения церебральной ишемии описано в патенте ЕР 0 392 059 В1. Соответственно этому синтез 1-формамидо-3,5-диметиладамантана, который применяется для его производства, до сих пор проводится путем галогенирования 1,3-диметиладамантана и последующего формамидирования. После этого 1-формамидо-3,5-диметиладамантан гидролизуют до амина с помощью разбавленной соляной кислоты.

Однако, исходя из 1,3-диметиладамантана, этот способ синтеза требует проведения трех стадий синтеза, чтобы получить мемантин: галогенирования, формамидирования и кислотного гидролиза. Тем самым требуется использование токсичного элементарного хлора или брома в избытке; это обусловливает дополнительные затраты на утилизацию отходов и может вести к образованию нежелательных побочных продуктов.

Таким образом, задачей изобретения является разработка способа формамидирования 1,3-диметиладамантана, который является более простым и который может быть проведен с использованием менее ядовитых или дорогостоящих реагентов.

В международной патентной заявке WO 2006/010362 А1 уже был описан способ получения производных 3,5-замещенного 1-аминоадамантана, в котором производное 1,3-дизамещенного адамантана суспендируют в HNO3 и H2SO4, и которое реагирует с нитрилом после добавления олеума. Напротив, в способе согласно изобретению получение 1-формамидо-3,5-диметиладамантана проходит только в две реакционных стадии путем прямого формамидирования 1,3-диметиладамантана формамидом в концентрированных кислотах.

Предпочтительными являются 30-70%-ная, в особенности 65%-ная азотная кислота, и 90-100%-ная, однако в особенности 95-98%-ная серная кислота. Однако могут быть использованы также 85-100%-ная фосфорная кислота, перхлорная кислота, дисерная кислота или хлорсульфоновая кислота. В общем, реакция протекает при температурах от -40°С до 50°С, однако предпочтительно при 0°С. В способе согласно изобретению достигаются выходы главным образом 40-95%.

Названный способ не только характеризуется исключением использования галогенов, но и имеет также более преимущественный профиль примесей, поскольку он реализуется с высокими выходами и лишь с небольшим количеством побочных продуктов, и тем самым является нечувствительным даже к примесям в исходных материалах. Согласно данным метода газовой хроматографии-масс-спектрометрии (GC-MS) при формамидировании в качестве побочных продуктов могут быть обнаружены только непрореагировавшее исходное вещество, а также 3,5-диметиладамантан-1-ол.

Возможно даже получение исходного материала in situ из дешевых предшественников, так что желаемый конечный продукт может быть получен “one-pot” методом (т.е. в одной колбе без выделения промежуточных продуктов). Тем самым 1,3-диметиладамантан, который должен реагировать с формамидом, может быть получен in situ из углеводорода, имеющего эмпирическую формулу С12Н20, путем катионной перегруппировки при сравнимых реакционных условиях, которые также применимы для реакции формамидирования. Например, получают предшественники с помощью полного гидрирования аценафтена, аценафталина или димера метилциклопентадиена. Затем проводят формамидирование образованного диметиладамантана в кислотных условиях в том же самом реакционном сосуде.

Обработка полностью гидрированного димера метилциклопентадиена концентрированными кислотами позволяет получить исходный материал, то есть 1,3-диметиладамантан, in situ перед формамидированием согласно следующей схеме реакции:

Способ, описанный в международной заявке PCT/DE2005/001304, основывается на генерировании в концентрированных кислотах карбокатионов, которые могут легко взаимодействовать с нуклеофилом, таким как нитрил, и которые превращаются в соответствующие производные 1-амидоадамантана при обработке водой согласно следующей схеме реакции:

Напротив, способ согласно изобретению для получения 1-формамидо-3,5-диметиладамантана позволяет применять более мягкие условия реакции с полным исключением употребления олеума или 100%-ной азотной кислоты. Далее, в качестве нуклеофила используется формамид, и тем самым в качестве реакционного продукта получается 1-формамидо-3,5-диметиладамантан, который может быть гидролизован при значительно более мягких условиях по сравнению с прочими амидами. Так, например, 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантан расщепляется при нагревании с NaOH в течение нескольких часов в водной или спиртовой среде или в концентрированной соляной кислоте (36-37%) до свободного 1-амино-3,5-диметиладамантана, тогда как расщепление формамида успешно проходит уже в разбавленной соляной кислоте в течение двух часов при 100°С.

Изобретение конкретизируется следующими примерами.

Пример 1 - Синтез 1-формамидо-3,5-диметиладамантана

К 6,572 г (40 ммоль) 1,3-диметиладамантана при температуре 0°С последовательно добавляют 4 мл 65%-ной технической азотной кислоты и затем в течение трех часов 50 мл 98%-ной технической серной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 0°С и затем выливают при температуре 0ºС в 100 мл формамида в круглодонной колбе, которая снабжена хлоркальциевой трубкой для предохранения от влаги воздуха. Эту смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0°С и в течение 90 минут при комнатной температуре и добавляют 200 мл дихлорметана и 200 мл воды. После разделения фаз органическую фазу промывают водой и 2%-ным раствором NaHCO3, высушивают над Na2SO4 и упаривают на роторном испарителе для удаления растворителей. Маслообразный остаток очищают с помощью хроматографии (SiO2, CHCl3/ацетон, (20:1), Rf=0,39). Получают 7,41 г (89,3%) формамида в виде почти бесцветного твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3, тетраметилсилан, 400,13 MГц):δ=0,87 ч./млн, с, 6 H; 1,15 ч./млн, с, 2H; 1,2-1,35 ч./млн, м, 4 Н; 1,35-1,55 ч./млн, м, 4 H; 1,65-1,78 ч./млн, м, 2 H; 2,10-2,27 ч./млн, м, 1 H; 5,90 и 7,21 ч./млн; каждый уш. с, 1 Н; 8,02, 8,20 и 8,27 ч./млн; каждый с, 1 H.

13C-ЯМР (CDCl3, тетраметилсилан, 100,61 MГц):δ=29,46, 30,01, 32,00, 40,21, 41,85, 47,63, 49,94, 51,83, 160,15/162,24 ч./млн.

Масс-спектр; м/ц=207 (М+), 192, 150, 136, 106, 91, 79.

Пример 2 - Гидролиз 1-формамидо-3,5-диметиладамантана до гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (Мемантина)

Смесь 0,02 ммоль 1-формамидо-3,5-диметиладамантана (4,14 г) и 100 мл 15%-ной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения осадок отфильтровывают, растворяют его в метаноле и осаждают добавлением этилацетата (выход 80%).

Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 16 items.
10.04.2013
№216.012.330c

Способ получения мемантина и промежуточного продукта

Изобретение относится к способу получения N-формил-1-амино-3,5-диметиладамантана - промежуточного продукта в полном способе получения 1-амино-3,5-диметиладамантан гидрохлорида (мемантина). Предложенный способ включает стадии: (а) взаимодействие 1,3-диметиладамантана со смесью кислот, содержащей...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478611
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.05.2013
№216.012.3cc1

Применение веществ для лечения потери зрения у людей с глаукомой и другими дегенеративными глазными заболеваниями

Группа изобретений относится к медицине и касается применения пептида D-Trp-Aib для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Аβ); также касается фармацевтической композиции для предупреждения или лечения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002481120
Дата охранного документа: 10.05.2013
27.06.2013
№216.012.4f94

Компартаментспецифическая комбинация растительных экстрактов из гинкго билоба и женьшеня, обладающая двойным действием

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к комбинации, обладающей двойной антиоксидантной защитой при профилактике или лечении умственной работоспособности. Обладающая двойной антиоксидантной защитой при профилактике или лечении умственной работоспособности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485965
Дата охранного документа: 27.06.2013
27.07.2014
№216.012.e50f

Клостридиальные нейротоксины с измененной персистентностью

Изобретение относится к области биохимии, в частности к клостридиальным нейротоксинам с измененной персистентностью. Заявлен полипептид, содержащий HC-домен, первый и, по меньшей мере, один дополнительный LC-домены с аминокислотными последовательностями, по меньшей мере на 90% идентичными...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524429
Дата охранного документа: 27.07.2014
10.04.2015
№216.013.3801

Система для определения непроцессированного и частично процессированного нейротоксина типа а

Группа изобретений относится к инструментам для контроля качества и безопасности в ходе производства нейротоксинов. В частности, группа изобретений относится к способу определения количества частично процессированного и/или непроцессированного нейротоксин А полипептида (BoNT/A) в растворе,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002545825
Дата охранного документа: 10.04.2015
27.09.2015
№216.013.7e82

Анализ для количественного определения клостридиального нейротоксина

Изобретение относится к области биохимии, а именно к способу определения неизвестной концентрации клостридиального нейротоксина в первом образце по отношению к известной концентрации клостридиального нейротоксина во втором образце и к способу определения относительной активности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002563983
Дата охранного документа: 27.09.2015
20.12.2015
№216.013.9aa3

Средства и способы получения высокоочищенного нейротоксина

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложено поликлональное или моноклональное антитело, которое специфически связывает эпитоп, состоящий из пептида TKSLDKGYNK нейротоксина Clostridium, и получено путем применения олигопептида с упомянутым эпитопом. Раскрыт способ получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002571212
Дата охранного документа: 20.12.2015
20.04.2016
№216.015.3303

Нейротоксины, проявляющие сокращенную биологическую активность

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к полинуклеотиду, который кодирует полипептидный клостридиальный нейротоксин, а также к векторам и клеткам-хозяевам, содержащим указанный полинуклеотид. Указанный полипептид содержит по меньшей мере один сигнал деградации в легкой цепи, где...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002582266
Дата охранного документа: 20.04.2016
20.01.2018
№218.016.1df3

Способ получения композиции на основе гиалуроновой кислоты

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой способ получения композиции для использования в качестве дерматологического наполнителя в косметических и медицинских применениях в форме геля, включающей сшитый первый полимер, необязательно второй полимер,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002640911
Дата охранного документа: 12.01.2018
04.04.2018
№218.016.3474

Нейротоксины, проявляющие укороченную биологическую активность

Изобретение относится к области биохимии. Описана группа изобретений, включающая полинуклеотид, кодирующий нейротоксический полипептид BoNT/E, вектор для экспрессии вышеуказанного полинуклеотида, клетку-хозяина для экспрессии полинуклеотида, нейротоксический полипептид BoNT/E, способ получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646110
Дата охранного документа: 01.03.2018
+ добавить свой РИД