×
20.02.2019
219.016.c297

ФОСФОЛИПИДНЫЕ КОМПЛЕКСЫ КУРКУМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ УЛУЧШЕННОЙ БИОДОСТУПНОСТЬЮ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002450818
Дата охранного документа
20.05.2012
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к новым фосфолипидным комплексам куркумина или содержащим его экстрактам, обладающим улучшенной биодоступностью. Фосфолипидный комплекс куркумина или экстракт, содержащий его, в котором фосфолипидом является фосфолипид сои и соотношение фосфолипида к куркумину находится в определенном диапазоне. Способ получения фосфолипидного комплекса. Фосфолипидный комплекс куркумина или экстракт, содержащий его, полученный вышеописанным способом. Фармацевтическая композиция, содержащая фосфолпидный комплекс, обладающая химиопрофилактической активностью. Применение фосфолипидного комплекса для получения химиопрофилактических лекарственных средств. Вышеописанные фосфолипидные комплексы обладают улучшенной биодоступностью. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к новым фосфолипидным комплексам куркумина или содержащим его экстрактам, обладающим улучшенной биодоступностью.

Уровень техники

Куркумин,[1,7-бис(4-гидроксил-3-метоксифенил)-1,6-гептадиен-3,5-дион], представляет собой главный компонент пряности куркумы, добываемой из корневища Curcuma longa Linn. Куркумин является полифенолом, который обладает сильной антиоксидантной активностью и ингибирует экспрессию фермента циклооксигеназы-2 (Cox 2), по меньшей мере, частично, посредством препятствия активации транскрипции фактора NFkB [2, 14]. In vitro куркумин ингибирует рост опухолевых клеток со значением IC50 20-75 мкM [6, 16]. На моделях грызунов показано, что куркумин предотвращает рак толстой кишки, кожи, желудка, двенадцатиперстной кишки, мягкого неба, языка, сальных желез и молочных желез [9, 10, 15]. Таким образом, куркумин может быть рассмотрен как представляющее интерес эффективное и безопасное противоопухолевое химиопрофилактическое средство [18]. Фактически, клинические пилотные исследования связывают потребление куркумина с регрессией предраковых повреждений мочевого пузыря, мягкого неба, желудка, шейки матки и кожи [1, 11].

Тем не менее, концентрации куркумина в плазме и тканях-мишенях низки, вероятно, по меньшей мере, частично, благодаря его экстенсивному метаболизму за счет конъюгации (глюкуронидации и сульфатирования) и редукции метаболических путей [4, 5, 7, 8].

В доклинических и клинических пилотных исследованиях на стадии I концентрации куркумина в экспериментальных плазме и моче у пациентов, которые принимали 3600 мг куркумина перорально, составляли 11,1 нмоль/л и 1,3 мкмоль/л, соответственно [17]. В другом исследовании максимальные концентрации в плазме спустя 1-2 ч после перорального введения достигли 0,41-1,75 мкМ у пациентов, принимавших от 4 до 8 г куркумина [1]. Увеличение вышеупомянутой пероральной дозы куркумина выше той, что уже исследовалась, является ни практичным, ни желательным.

Следовательно, очень необходимо найти новые производные куркумина, обладающие улучшенной биодоступностью.

Комплексные соединения растительных экстрактов или их очищенные компоненты с натуральными, синтетическими или полусинтетическими фосфолипидами, были раскрыты, например, в патентах EP 209038, EP 275005, EP 283713, EP 1 035 859 и EP 1140115. Указанные комплексы улучшают биодоступность экстракта или очищенного компонента в плазме, благодаря своей липофильности. Патент EP 1 140 115 в общем упоминает этанол среди различных растворителей, который можно использовать при получении указанных комплексов, но не приводит примеры получения, в которых используют этанол в качестве растворителя. Кроме того, раскрытые комплексы являются фосфолипидными комплексами проантоцианидина А2, которые довольно сильно отличаются по химической структуре по сравнению с фосфолипидными комплексами куркумина по настоящему изобретению.

Раскрытие изобретения

В настоящее время обнаружено, что фосфолипидные комплексы куркумина, обеспечивающие более высокие общие уровни исходного вещества, чем некомплексный куркумин, могут быть получены в протонных растворителях.

Исходя из вышесказанного, настоящее изобретение относится к новым фосфолипидным комплексам куркумина, обладающим улучшенной биодоступностью.

Согласно изобретению могут быть использованы фосфолипиды или растительного или синтетического происхождения, в особенности предпочтительными являются фосфолипиды сои, такие как фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин.

Согласно изобретению комплексы получали путем добавления фосфолипида к куркумину, растворенному в протонном растворителе, более конкретно, путем добавления фосфолипида к этанольному раствору водно-спиртового экстракта корневищ куркумы, при кипячении с обратным холодильником и перемешивании. Полученную суспензию концентрировали при пониженном давлении до осадка, который сушили в печи. Соотношение фосфолипида к куркумину находится в диапазоне от 10 до 1 в весовом соотношении, более предпочтительно, молярное соотношение составляет 5:1.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного элемента один из фосфолипидных комплексов куркумина, согласно изобретению, в смеси с подходящим фармацевтическим носителем.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к применению фосфолипидных комплексов куркумина по изобретению для получения лекарственных средств, обладающих химиопрофилактическим действием.

Нижеследующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.

Пример 1 - Получение экстракта с низким содержанием куркумина.

Измельченные высушенные корневища куркумы (1000 г) экстрагировали в смеси этанол-вода 9:1 (6680 мл). Полученный водно-спиртовой раствор концентрировали при пониженном давлении, а сушку завершали в печи при 60°С под вакуумом с получением 69,3 г пасты оранжевого цвета с содержанием куркумина 17,4% в весовом соотношении и общим содержанием производных куркумина 29,2% в весовом соотношении.

Пример 2 - Получение экстракта с высоким содержанием куркумина.

Измельченные высушенные корневища куркумы (1000 г) обезжиривали с помощью гексана (2500 мл) перед тем, как экстрагировали в смеси этанол-вода 95:5 (7500 мл). Затем производные куркумина кристаллизовали постепенным добавлением гексана (500 мл) к водно-спиртовому раствору и давали полученной смеси настояться 24 часа. Микрокристаллическое твердое соединение оранжевого цвета отфильтровывали и высушивали при 60ºС под вакуумом с получением 36,7 г экстракта, содержащего 71,74% куркумина и с общим содержанием производных куркумина 93,8% в весовом соотношении.

Пример 3 - Получение комплекса из экстракта с низким содержанием вещества.

20 г продукта из Примера 1 растворяли в этаноле (400 мл), а раствор кипятили с обратным холодильником. 30 г фосфолипидов сои медленно добавляли порциями при кипячении с обратным холодильником и перемешивании. Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа, затем выпаривали при пониженном давлении и, в конечном итоге, сушили в печи. Получали 46,7 г восковидного продукта оранжевого цвета с содержанием куркумина 7,54% и общим количеством производных куркумина 12,1% в весовом соотношении.

В то время как начальный экстракт нерастворим в хлорированном растворителе, полученный продукт растворим в СНСl3 в 4% в/о концентрации, таким образом подтверждая комплексообразование экстракта с помощью фосфолипида и образование молекулярного комплекса.

Спектр 1H-ЯМР комплексных соединений в хлороформе показывает основные сигналы фосфолипидов, присущие фосфолипидным комплексам. С другой стороны, спектр 1H-ЯМР в диметилсульфоксиде-d 6 (ДМСО-d 6), который является растворителем, предотвращающим агрегацию комплекса, показывает сигналы несвязанного начального экстракта также хорошо, как сигналы фосфолипидов.

В спектре 31P-ЯМР сигнал 31P в CDCl3 находится при 1,06 м.д. и имеет ширину 35,3 Гц, что характерно для фосфолипидных комплексов. Комплекс разрушается в ДМСО-d 6, что подтверждается сигналом 31P при 0,12 м.д. с шириной 3,80 Гц, характерном для несвязанных фосфолипидов.

Пример 4 - Получение комплекса из экстракта с высоким содержанием вещества.

20 г экстракта корневищ куркумы, содержащих общее количество производных куркумина, равное 93,8% в весовом соотношении, растворяли в этаноле (800 мл), и раствор кипятили с обратным холодильником. 80 г фосфолипидов сои медленно добавляли порциями при кипячении с обратным холодильником и перемешивании. Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 часа, затем выпаривали при пониженном давлении и, наконец, сушили в печи. Получали 97,6 г восковидного продукта оранжевого цвета с содержанием куркумина 13,2% и общим содержанием производных куркумина 16,9% в весовом соотношении.

Растворимость продукта в CНCl3 при концентрации 4% в/о и спектр ЯМР аналогичны полученным в примере 3, что подтверждает образование комплекса.

Экспериментальная часть.

Эксперименты проводили для сопоставления биодоступности куркумина, обеспечиваемой фосфолипидными комплексами согласно изобретению, и экстрактов, содержащих несвязанный куркумин.

Материалы и методы.

Самцы крыс линии Вистер (250 г) голодали всю ночь и получали пероральным путем в качестве принудительного питания либо экстракт, полученный в примере 2, либо комплекс, полученный в примере 4 в дозе 340 мг/кг в пересчете на куркумин.

Крыс умерщвляли на 15, 30, 60 и 120 минуте. Цельную кровь собирали в гепаринизированные пробирки, незамедлительно центрифугировали при 7000×g в течение 15 минут, затем плазму переливали в другой сосуд и хранили при температуре -80° до проведения анализа.

Наличие куркумина и метаболитов подтверждали с помощью жидкостной хроматографии с электрораспылением отрицательно заряженных ионов/тандемной масс-спектрометрией, как описано ранее (4, 5, 7).

Фармакокинетическое исследование

Максимум уровня плазмы и значения площади под кривой «концентрация плазмы - время» (AUC) для исходного куркумина после введения комплексов куркумина с фосфолипидами, как описано в примере 4, были в пять раз выше, чем эквивалентные значения, наблюдаемые после обработки экстрактом из примера 2 (некомплексный куркумин) (Таблица 1).

Таблица 1.
Определенные значения Cmax, T max и AUC, вычисленные для несвязанного и связанного куркумина.
Cmax (нМ) T max (мин) AUC
(мкг. мин/мл)*
Экстракт из примера 2
Куркумин 6,5 ± 4,5 30 4,8
Глюкуронид куркумина 225 ± 0,6 30 200,7
Сульфат куркумина 7,0 ± 11,5 60 15,5
Комплекс примера 4
Куркумин 33,4 ± 7,1 15 26,7
Глюкуронид куркумина 4420 ± 292 30 4764,7
Сульфат куркумина 21,2 ± 3,9 60 24,8
* AUC рассчитывали с использованием программы WinNonLin и применением модели без компартментализации.

Результаты.

Результаты показывают, что фосфолипидные комплексы куркумина по настоящему изобретению обеспечивают более высокие общие уровни исходного вещества, чем некомплексный куркумин.

Улучшенная биодоступность фосфолипидных комплексов куркумина расширяет потенциальные границы применения куркумина в медицине в качестве химиопрофилактического средства.

Список литературы

1. Cheng AL, et al., Anticancer Res 21: 2895-2900.

2. Duvoix A, et al., Cancer Lett 223: 181- 190.

3. Fagerholm U, et al., J Pharm Pharmacol 50: 467-443.

4. Garcea G, et al., Br J Cancer 90: 1011-1015.

5. Garcea G, et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14: 120-125.

6. Goel A, et al., Cancer Letters 172: 111-118.

7. Ireson C, et al., Cancer Res 61: 1058-1064.

8. Ireson C, et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers & Prev 11: 97-104.

9. Kawamori T, et al., Cancer Res 59: 597-601.

10. Kelloff GJ, et al., J Cell Biochem 63: 54-71.

11. Kuttan R, et al., Tumors 3: 29-31.

12. Li, L., et al., Cancer 104: 1322-1331.

13. Mourao SC, et al., Int J Pharmaceut 295: 157-162.

14. Plummer SM., et al., Oncogene 18: 6013-6020.

15. Rao CV, et al., Cancer Res 55: 259-266.

16. Shao Z-M, et al., Int J Cancer 98: 234-240.

17. Sharma RA, et al., Clin Cancer Res 10: 6847-6854.

18. Surh YJ Nature Rev Cancer 3: 768-780.

19. Workman P, et al., Brit J Cancer 77: 1-10.

Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 62 items.
10.04.2013
№216.012.3227

Комбинации вазоактивных веществ с эстрогенами и их применение для лечения сексуальных дисфункций у женщин

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для лечения сексуальных дисфункций у женщин. Композиция для лечения сексуальных дисфункций у женщин, содержащая вазокинетические природные кумарины или содержащие их экстракты; антифосфодиэстеразные агенты,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478382
Дата охранного документа: 10.04.2013
27.04.2013
№216.012.3940

Применение производных изотиоцианата в качестве противомиеломных средств

Предложено применение глюкоморингина и его дезтиогликозида формул (I, II), соответственно, для получения лекарственного средства для лечения миеломы. Показана высокая цитотоксическая активность GMG, GMG-ITC против опухоли миеломы по сравнению с клеточными линиями другого типа опухолей, также...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480217
Дата охранного документа: 27.04.2013
27.04.2013
№216.012.394c

Комбинации вазоактивных веществ и их применение в лечении сексуальных дисфункций

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для местного лечения сексуальных дисфункций. Композиция для местного применения для лечения сексуальных дисфункций, содержащая виснадин, очищенный экстракт Coleus forskolii, этиловый эфир ксимениновой кислоты,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480229
Дата охранного документа: 27.04.2013
20.05.2013
№216.012.3f9a

Комбинации вазоактивных агентов, их применение в фармацевтической и косметической отраслях и содержащие их композиции

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции и комбинации для лечения панникулопатии и проблем, связанных с венозной недостаточностью нижних конечностей. Композиция для лечения панникулопатии и проблем, связанных с венозной недостаточностью нижних...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002481852
Дата охранного документа: 20.05.2013
10.07.2013
№216.012.532f

Составы с сангвинарином, хелеритрином или хелидонином для лечения бородавок, папиллом и псориатических бляшек

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к составу для лечения обычных кожных бородавок и папиллом, анальных и вульварных бородавок и псориатических бляшек. Состав для лечения обычных кожных бородавок и папиллом, анальных и вульварных бородавок и псориатических...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486898
Дата охранного документа: 10.07.2013
27.07.2013
№216.012.59b5

Твердые формы ортатаксела

Настоящее изобретение относится к твердым формам 1,14-карбонат 13-(N-Boc-β-изобутилсеринил)-14-в-гидроксибаккатина III (Ортатаксела)фомулы Представлены аморфная Форма A, кристаллическая Форма B, их смеси и способы их получения. Аморфную Форму A получают путем быстрого осаждения Ортатаксела из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488586
Дата охранного документа: 27.07.2013
27.07.2013
№216.012.59b8

Способ гликозидирования колхицина и тиоколхицина

В настоящем изобретении раскрыт способ получения соединений, имеющих формулу I, в которой R является метокси или метилтиогруппой; R является О-гликозилокси остатком. Соединения формулы I получают посредством взаимодействия перацетилированной гликозы с соединением, имеющим формулу II, с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488589
Дата охранного документа: 27.07.2013
20.08.2013
№216.012.5ed3

Комбинации вазопротекторных агентов и препаративные формы, содержащие такие комбинации

Изобретение относится к фармацевтической композиции и к применению комбинации, содержащей один или несколько поликозанолов, токотриенол и/или ликопен, один или несколько олигомеров процианидола и растительное масло, обогащенное ω-3, ω-6 ненасыщенными жирными кислотами для приготовления таких...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489907
Дата охранного документа: 20.08.2013
20.09.2013
№216.012.6a4b

Противоопухолевые средства с бензофенантридиновой структурой и содержащие их препараты

Предложены: применение солей бензофенантридиновых алкалоидов для получения лекарственных средств для лечения опухолей, где алкалоид находится в форме соли лютеовой, гиалуроновой или фосфатидной кислоты, соль бензофенантридиновых алкалоидов с фосфатидной кислотой или гиалуроновой кислотой и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492862
Дата охранного документа: 20.09.2013
20.01.2014
№216.012.9717

Композиции для лечения и предупреждения инфекций полости рта

Изобретение относится к композиции для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами или осложнениями после хирургических операций полости рта. Указанная композиция содержит бензофенантридиновые алкалоиды,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002504378
Дата охранного документа: 20.01.2014
Showing 1-10 of 14 items.
20.01.2014
№216.012.9717

Композиции для лечения и предупреждения инфекций полости рта

Изобретение относится к композиции для гигиены полости рта и для лечения и предупреждения патологических состояний, связанных с зубочелюстной системой, имплантатами или осложнениями после хирургических операций полости рта. Указанная композиция содержит бензофенантридиновые алкалоиды,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002504378
Дата охранного документа: 20.01.2014
20.01.2014
№216.012.9718

Композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением

Изобретение относится к композиции для местного применения для лечения вагинита различного происхождения и связанных с этим воспалительных осложнений. Указанная композиция содержит бензофенантридиновые алкалоиды, соединения бензофурана и необязательно экстракт Zanthoxylum bungeanum или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002504379
Дата охранного документа: 20.01.2014
27.04.2014
№216.012.bf25

Способ удаления пестицидов из экстрактов ginkgo biloba и экстракты, получаемые упомянутым способом

Изобретение относится к способу удаления пестицидов из экстрактов Ginkgo biloba. Способ включает подвергание экстракта, полученного экстрагированием листьев Ginkgo biloba гексаном, следующим стадиям: а) жидкостно-жидкостной экстракции c получением фракции средней полярности, содержащей терпены...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002514673
Дата охранного документа: 27.04.2014
10.09.2015
№216.013.790f

Полисахарид семян для применения в лечении воспалительных заболеваний

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению в качестве противовоспалительного средства полисахарида семян тамаринда (TSP). Применение полисахарида семян тамаринда для местного лечения воспалительных заболеваний кожи. Противовоспалительная...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002562580
Дата охранного документа: 10.09.2015
27.09.2015
№216.013.7ef0

Композиции, содержащие экстракты andrographis paniculata и ginkgo biloba в комплексе с фосфолипидами

Изобретение относится к композиции для лечения нейродегенеративных заболеваний. Указанная композиция включает экстракт Andrographis paniculata, содержащий 35% андрографолидов, и экстракт Ginkgo biloba в комплексе с фосфолипидами, где экстракт Ginkgo biloba содержит от 20% до 30%...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564093
Дата охранного документа: 27.09.2015
20.12.2015
№216.013.9a0e

Полисахарид семени тамаринда для применения в лечении микробных инфекций

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для предотвращения и/или лечения микробных инфекций. Средство для предотвращения и/или лечения микробных инфекций, содержащее полисахарид семени тамаринда и экстракт Helichrysum italicum, Echinacea spp.,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002571063
Дата охранного документа: 20.12.2015
11.03.2019
№219.016.dbd1

Композиции, содержащие экстракты cynara scolymus и phaseolus vulgaris, которые полезны для лечения ожирения

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, обладающей гипогликемическим действием и активностью против ожирения. Композиция, обладающая гипогликемическим действием и активностью против ожирения, содержащая экстракт Cynara scolymus и экстракт Phaseolus...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002453323
Дата охранного документа: 20.06.2012
20.03.2019
№219.016.e6a5

Способ получения томатных экстрактов с высоким содержанием ликопена

Изобретение относится к способу получения томатных экстрактов с высоким содержанием ликопена. Томаты предварительно обрабатывают, концентрируют под действием тепла и экстрагируют насыщенным водой этилацетатом, далее осуществляют обратную промывку экстракта водой и концентрируют досуха при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002304886
Дата охранного документа: 27.08.2007
10.04.2019
№219.017.084e

Фосфолипидные комплексы из экстрактов листьев или плодов маслины, обладающие улучшенной биодоступностью

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к комплексам, обладающим повышенной биодоступностью. Комплексы экстракта листьев или плодов маслины с фосфолипидами, обладающие повышенной биодоступностью, с определенным отношением количества фосфолипида к экстракту листьев...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002432169
Дата охранного документа: 27.10.2011
09.06.2019
№219.017.7a03

Экстракты echinacea angustifolia

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется при лечении патологических состояний, при которых желательно укрепление иммунной системы. Экстракт корневищ Echinacea angustifolia для лечения патологических состояний, при которых желательно укреплять иммунную систему,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002317095
Дата охранного документа: 20.02.2008
+ добавить свой РИД