Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИПСИХОТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения психотических расстройств, содержащей в качестве действующего вещества метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина.

Класс нейролептиков с самого начала своего возникновения был предназначен для лечения психотических расстройств, при этом действие родоначальников класса -типичных нейролептиков - оказалось направленным в основном на ослабление проявлений группы позитивных симптомов. Что касается негативного симптомокомплекса, типичные нейролептики его не облегчали, а проявления когнитивной недостаточности даже усугубляли. Появление класса атипичных нейролептиков, лишенных, прежде всего, таких побочных эффектов, как экстрапирамидные расстройства, тардивная дискенезия, седация, миорелаксация, явилось важным этапом в лечении психотических нарушений. Атипичные нейролептики, в отличие от типичных, не усугубляли когнитивных нарушений, а снятие других проявлений негативной симптоматики, в том числе эмоционального дефицита, могло опосредовать определенную степень нормализации когнитивных функций (Справочник по психиатрии / Под ред. А.В. Снежневского, 2-е изд., перераб. и доп. - М., Медицина, 1985. - 416 с.)

В последнее время нашли применение атипичные нейролептики нового поколения (клозапин, кветианин, респиридон), которые обладают иным механизмом действия и способны снижать интенсивность отдельных негативных симптомов (Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепции позитивных и негативных расстройств. - М., ЗАО «Новый цвет», 2001, 238 с.), однако это не решило целиком проблему купирования психотических нарушений при сенильной патологии. Недостатками перечисленных атипичных нейролептиков являются их малая эффективность, медленное проявление действия, наличие побочных эффектов, таких как экстрапирамидальные расстройства, каталепсия, злокачественный нейролептический синдром, гиперпролактинемия, обострение гипертонической болезни, увеличение массы тела, диабет и углубление когнитивного дефицита (Козлова И.А., Масихина С.Н., Савостьянова О.Л. «Опыт применения препарата сероквель (кветинин) в лечении шизофрении детского возраста». Психиатрия и психофармакотерапия, 2003, прил. №2, с.19-27; Keks N.A., Minimizing the non-extrapyramidal side-effects of antipsychotics. Acta Psychiatr. Scan. 1996, v.94, p.18-24).

Совокупность изложенных фактов делает актуальным создание нейролептика, не угнетающего когнитивные функции или даже улучшающего их, иными словами - нейролептика с ноотропными свойствами.

В течение последних двух десятилетий в НИИ фармакологии им В.В.Закусова РАМН развивается направление поиска психотропных препаратов, которое можно охарактеризовать как создание эффективных олигопептидных препаратов на основании имитации структуры непептидных нейротропных средств. Исследования привели к созданию соединения - метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (Дилепт), который проявляет наибольшую активность в ряду трипептоидных аналогов нейротензина и лишен каталептогенного, миорелаксантного и седативного действия (патент РФ №2091390, «Замещенные пролилтирозины, обладающие психотропной активностью», Середенин С.Б., Воронина Т.А. и соавторы. Бюллетень изобрет. №27, 1997 г.). Преимущество нового антипсихотика перед пептидным прототипом, нейротензином, состоит в большей стабильности и способности проникать в мозг даже при условии системного, т.е. внемозгового, введения.

При изучении участия медиаторных систем в реализации эффекта метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина были получены данные о том, что препарат (наряду с дофамин-негативным эффектом) обладает глютамат-позитивной и холино-позитивной активностью. Последняя из них является принципиальным отличием нового препарата от известных нейролептиков. Итак, благодаря нейромедиаторному спектру действия, препарат проявляет антипсихотическую активность, оказывает благоприятное действие на когнитивные функции и устраняет амнестический эффект (Островская Р.У. и соавт. «Трипептоидный аналог нейротензина, дилепт, сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием», Экспер. и клин. фармакол., 2005, №1. - С.3-6).

Сущность настоящего изобретения заключается в создании фармацевтических композиций с антипсихотическим действием, действующим веществом которых является метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина, а также разработке на основе этих композиций твердых дозированных форм для перорального применения, обладающих высокой биологической доступностью и отвечающих требованиям Государственной фармакопеи (табл. 1, 2).

Фармацевтическая композиция с антипсихотическим действием, выполненная в твердой форме, содержащая в качестве действующего вещества метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина в терапевтически эффективном количестве, 0,005-0,100 г. Действующее вещество обладает неудовлетворительными сыпучестью и прессуемостью (табл.1) для изготовления твердых дозированных лекарственных форм, отвечающих требованиям Государственной фармакопеи. Фармацевтическая композиция с антипсихотическим действием, выполненная в твердой форме, содержащая в качестве действующего вещества метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина в терапевтически эффективном количестве, заключенном в пределах 0,005-0,100 г, а также в качестве вспомогательных веществ, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей: крахмал, лактозу и вспомогательные вещества, полученные на ее основе, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил, лудипресс, кальция фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит, стеариновую кислоту и/или ее соли и другие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению.

Масса для твердых лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки, может быть получена из композиций данного изобретения любым подходящим способом, например методом влажного гранулирования, прямого смешения и др. Первый вариант фармацевтической композиции с антипсихотическим действием содержит терапевтически эффективное количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина и вспомогательные вещества, в качестве которых используют по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей лактозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, кальция фосфат двузамещенный, стеариновую кислоту и/или ее соли, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Крахмал предпочтительно используют картофельный и/или кукурузный, а в качестве соли стеариновой кислоты - преимущественно стеарат магния.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблеток или капсул, содержащей 0,005-0,100 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина. Таблетную или капсульную массу получают способом влажного гранулирования.

Второй вариант фармацевтической композиции с антипсихотическим действием содержит терапевтически эффективное количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина и вспомогательные вещества, в качестве которых используют лудипресс, лактозу, таблеттозу 80, микроцелак 100, микрокристаллическую целлюлозу, капсулак 60, целлактозу 80, призмалак 40, старкап 1500, аэросил, стеариновую кислоту и/или ее соли, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки или капсулы, содержащей 0,005-0,100 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина. Массу для таблетирования или капсулирования получают методом прямого прессования, предварительно смешивая все компоненты в подходящем смесителе.

Следующие примеры иллюстрируют варианты фармацевтической композиции.

Пример 1. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г лактозы (50 мас.%) и 30,0 г микрокристаллической целлюлозы (15 мас.%) смешивают в смесителе. Увлажняют массу клейстером крахмальным 8,0%. Увлажненная масса не должна иметь вкраплений от плохого распределения увлажнителя и должна хорошо комковаться. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40±5°С или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2-3%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе с размером отверстий 1,0-1,5 мм. Гранулят собирают, добавляют остаток крахмала картофельного (18 г). Массу сухого гранулята опудривают стеариновой кислотой, в количестве 2 г (1 мас.%). Гранулят прессуют на таблеточном прессе. При внешнем осмотре поверхность таблеток должна быть ровной и однородной, таблетки не должны крошиться. Полученные таблетки содержат действующего вещества 0,05 г, имеют среднюю массу 0,20 г, распадаемость - 6-7 минут. Полученные таблетки отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицы 1, 2).

Пример 2. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г лактозы (50 мас.%) смешивают в смесителе. Увлажняют массу клейстером крахмальным 8,0%, добавляя его по частям. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40±5°С или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2-3%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе с размером отверстий 1,0-1,5 мм. Гранулят собирают, добавляют 30,0 г микрокристаллической целлюлозы (15 мас.%) и остаток крахмала картофельного (18 г). Массу сухого гранулята опудривают стеариновой кислотой, в количестве 2 г (1 мас.%). Гранулят прессуют и получают таблетки с содержанием действующего вещества 0,05 г. Распадаемость - 6-7 минут. Полученные таблетки отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 3. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г лактозы (50 мас.%) и 30,0 г микрокристаллической целлюлозы (15 мас.%) и крахмал картофельный (18 г) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 2 г (1,0 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 4. Предварительно отвешенные просеянные 200,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (41,67 мас.%), 140,0 г лактозы (29,17 мас.%) и 44,0 г микрокристаллической целлюлозы (9,17 мас.%) смешивают в смесителе. Увлажняют массу клейстером крахмальным 8,0%. Увлажненная масса не должна иметь вкраплений от плохого распределения увлажнителя и должна хорошо комковаться. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40±5°С или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2-3%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе с размером отверстий 1,0-1,5 мм. Гранулят собирают, добавляют остаток крахмала картофельного (82,4 г). Массу сухого гранулята опудривают стеариновой кислотой, в количестве 3,7 г (0,83 мас.%). Гранулят прессуют на таблеточном прессе. При внешнем осмотре поверхность таблеток должна быть ровной и однородной, таблетки не должны крошиться. Полученные таблетки содержат действующего вещества 0,05 г, имеют среднюю массу 0,120 г, распадаемость - 6-7 минут. Полученные таблетки отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 5. Получение твердой дозированной лекарственной формы метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина осуществляют по примеру 1, исходя из 20,0 г (10,0 мас.%) метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, 88,0 г (44,0 мас.%) лактозы, 20,0 г (10,0 мас.%) крахмала картофельного, 70,0 г (35,0 мас.%) микрокристаллической целлюлозы и 2,0 г (1,0 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,02 г, отвечающие всем нормативным требованиям (см. таблицу 1).

Пример 6. Получение таблеток метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина осуществляют по примеру 1, исходя из 40,0 г (20,0 мас.%) метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, 100,6 г (50,3 мас.%) лактозы, 38,8 г (19,4 мас.%) крахмала картофельного, 18 г (9,0 мас.%) микрокристаллической целлюлозы и 2,6 г (1,3 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки с содержанием действующего вещества 0,10 г и распадаемостью 6-8 мин, отвечающие всем нормативным требованиям (см. таблицу 1).

Пример 7. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянные порошки метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина 10,0 г (10,0 мас.%), 89,0 г лудипресса и 1,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Массу перемешивают и прессуют в таблетки с содержанием действующего вещества 0,01 г. Распадаемость полученных таблеток - 3-4 минуты, что отвечает нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 8. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянные порошки метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина 20,0 г (20,0 мас.%), 79,0 г лудипресса и 1,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Массу перемешивают и прессуют в таблетки или помещают в капсулы с содержанием действующего вещества 0,02 г.

Пример 9. Получение таблеток осуществляют по примеру 7, исходя из 40,0 г (20,0 мас.%) метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, 158,0 г лудипресса и 2,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Получают таблетки с содержанием действующего вещества 0,04 г, распадаемостью 3-4 минуты, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 10. Получение таблеток осуществляют по примеру 7, исходя из 50,0 г (25,0 мас.%) метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, 148,0 г лудипресса и 2,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Получают таблетки с содержанием действующего вещества 0,05 г, распадаемостью 3-4 минуты, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 11. Получение таблеток осуществляют по примеру 7, исходя из 80,0 г (40,0 мас.%) метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, 118,0 г лудипресса и 2,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Получают таблетки с содержанием действующего вещества 0,10 г, распадаемостью 3-4 минуты, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 12. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянный порошок 20 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (20,0 мас.%), 178,0 г таблеттозы 80 и 2,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Массу перемешивают и прессуют в таблетки или помещают в капсулы. Получают лекарственную форму с содержанием действующего вещества 0,02 г, отвечающую требованиям нормативной документации (см. таблицу 2).

Пример 13. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянный порошок 20 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (20,0 мас.%), 178,0 г капсулака 60 и 2,0 г магния стеарата. Массу перемешивают и помещают в капсулы, получают лекарственную форму с содержанием действующего вещества 0,02 г, отвечающую нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 14. Получение капсул осуществляют по примеру 13, исходя из 20,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина и 178,0 г сашелака 80 и 2,0 г магния стеарата. Получают капсулы с содержанием действующего вещества 0,02 г, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 15. Получение капсул осуществляют по примеру 13, исходя из 20,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина и 178,0 г призмалака 40 и 2,0 г магния стеарата. Получают капсулы с содержанием действующего вещества 0,02 г, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 16. Получение капсул осуществляют по примеру 13, исходя из 20,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (6,67 мас.%), 113,5 г капсулака 60 (75,7 мас.%), 15 г крахмала прежелатинизированного (старкап 1500) (10 мас.%), 1,5 г магния стеарата (1,0 мас.%). Получают капсулы с содержанием действующего вещества 0,02 г, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 17. Получение капсул осуществляют по примеру 13, исходя из 20,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (6,67 мас.%), 30 г капсулака (2,0 мас.%), 15 г лудипресса (1,0 мас.%), 15 г таблеттозы 80 (1,0 мас.%), 15 г сашелака 80 (1,0 мас.%), 23,5 г призмалака (35,25 мас.%), 15 г крахмала прежелатинизированного (старкап 1500) (10 мас.%), 1,5 г магния стеарата (1,0 мас.%). Получают капсулы с содержанием действующего вещества 0,02 г, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 18. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г лактозы (50 мас.%) и 30,0 г микрокристаллической целлюлозы (15 мас.%) и крахмал картофельный (18 г) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 1 г (0,5 мас.%) магния стеарата и 1 г (0,5 мас.%) стеариновой кислоты. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 19. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г лактозы (50 мас.%) и 30,0 г кальция фосфата двузамещенного (15 мас.%) и крахмал картофельный (18 г) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 2 г (1,0 мас.%) смеси магния стеарата и стеариновой кислоты (1:1). Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 20. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г лактозы (50 мас.%) и 30,0 г кальция фосфата двузамещенного (15 мас.%) и крахмал картофельный (18 г) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 2 г (1,0 мас.%) смеси кальция стеарата и стеариновой кислоты (1:1). Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 21. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г лактозы (50 мас.%) и 30,0 г кальция фосфата двузамещенного (15 мас.%) и крахмал картофельный (18 г) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 2 г (1,0 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 22. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г кальция фосфата двузамещенного (50 мас.%) и 30,0 г поливинилпирролидона (15 мас.%) и крахмал картофельный (18 г) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 2 г (1,0 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 23. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 50,0 г лактозы (25 мас.%), 50,0 г МКЦ (25 мас.%), 30,0 г кальция фосфата двузамещенного (15 мас.%), крахмал картофельный (12 г) и 6 г (3 мас.%) аэросила тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 2 г (1,0 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 24. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г лактозы (50 мас.%) и 30,0 г кальция фосфата двузамещенного (15 мас.%), крахмал картофельный (10 г) и 6 г (3 мас.%) маннита тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 2 г (1,0 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 25. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (25 мас.%), 100,0 г МКЦ (50 мас.%) и 30,0 г кальция фосфата двузамещенного (15 мас.%), крахмал картофельный (10 г) и 6 г (3 мас.%) маннита тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 2 г (1,0 мас.%) смеси стеариновой кислоты и магния стеарата (1:1). Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).