Результат интеллектуальной деятельности: Композиции, содержащие экстракты Curcuma Longa и Echinacea angustifolia, которые являются полезными для уменьшения периферического воспаления и боли

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим в качестве их единственных активных ингредиентов, экстракт Curcuma spp, возможно в виде куркумина в форме комплекса с фосфолипидами, и экстракт, выбранный из экстракта Echinacea spp или липофильного экстракта Zanthoxylum spp, которые являются полезными в местном и системном лечении периферической боли и поверхностных, и глубоких воспалительных, и болезненных состояний. Композиции по изобретению особенно эффективны в лечении остеоартрита и ревматоидного артрита у пациентов, не способных переносить длительное лечение нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) или стероидами.

Предшествующий уровень техники

Остеоартрит является одной из основных причин физической инвалидности у людей пожилого возраста. Кроме снижения качества жизни миллионов людей по всему миру он также вызывает финансовые потери как в семьях, так и в обществе, поскольку стоимость требуемой помощи является очень высокой.

Традиционные способы лечения остеоартрита включают симптоматическое лечение анальгетиками и терапевтическое лечение нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают серьезные побочные эффекты, которые часто приводят к прекращению лечения. Сходные соображения также применимы к ревматоидному артриту. По этим причинам исследования также были сфокусированы на фитотерапевтических лекарственных средствах и природных растительных средствах в целом.

Липофильные экстракты и спиртовые экстракты Echinacea spp. обладают и местной, и системной противовоспалительной активностью, обусловленной содержанием в них изобутиламида, где изобутиламиды являются лигандами СВ1 и СВ2 каннабиноидных рецепторов и ванилоидного рецептора TRPV1. Липофильные экстракты Echinacea angustifolia, описанные в ЕР 0464298, являются особенно эффективными в этом отношении вследствие высокого содержания в них изобутиламида.

Корни и корневища куркумы (Curcuma) использовали в качестве приправ в Индии с незапамятных времен, и также их используют во многих промышленно развитых странах сегодня. Активным компонентом куркумы является куркумин, желтое соединение, которое составляет главный ингредиент карри и других традиционных индийских блюд. Применения, описанные в традиционной медицине, включают лечение расстройства пищеварения, метеоризма и диареи, и особенно, воспалительных состояний и суставной боли после длительного лечения. Многие их этих традиционных применений были подтверждены биохимическими тестами in vitro или фармакологией.

В настоящее время куркумин является одной из молекул, наиболее часто исследуемых с биохимической точки зрения, и в последние годы помимо многочисленных публикаций сомнительной научной ценности также проводили контролируемые двойные слепые клинические испытания согласно протоколам современной клинической фармакологии. Предварительные клинические испытания показали низкую биодоступность молекулы, которая является нестабильной при кишечном рН (период полувыведения при рН 7<10 мин), и ее низкое всасывание при пероральном введении, что ограничивает многие из применений, показанных в тестах in vitro. Сообщается о концентрациях в плазме 50 нг после введения 12 г соединения, причем также измеряли вторичные метаболиты, глюкурониды и сульфаты.

Как и большинство полифенолов куркумин плохо растворим в воде и жирах. Поэтому заявитель подал заявку на патент WO 2007101551, в которой описано комплексообразование куркумина с фосфолипидами для улучшения его биодоступности. Куркумин в форме комплекса с фосфолипидами дает улучшенное системное и местное всасывание, что позволяет вводить его людям.

Клинические испытания, проведенные на пациентах с остеоартритом, показали, что длительное лечение куркумином в комплексе с фосфолипидами (Belcaro et al, Alternative Medicine Review, 4, 338, 2010) дает благоприятные, но все же недостаточные результаты вследствие низкого уровня снижения боли, что вынуждает пациентов принимать NSAID.

Однако значительные улучшения были получены только по прошествии 8 месяцев лечения, и многие пациенты были вынуждены применять NSAID или другие анальгетики для облегчения боли.

Описание изобретения

Было неожиданно обнаружено, что композиции, содержащие в качестве единственных активных ингредиентов экстракт Curcuma spp и экстракт, выбранный из экстракта Echinacea spp или липофильного экстракта Zanthoxylum spp, обладают мощной обезболивающей и противовоспалительной активностью, которая превосходит активность, обнаруженную при использовании этих экстрактов раздельно.

Особенно благоприятные результаты наблюдали с композициями, содержащими куркумин в комплексе с фосфолипидами и липофильные экстракты Echinacea angustifolia.

Хорошие результаты также были получены при замене экстрактов Echinacea экстрактами других растений, имеющих высокое содержание изобутиламида, особенно липофильным экстрактом Zanthoxylum spp.

Таким образом, объектом изобретения являются композиции, по существу состоящие из экстракта Curcuma spp или куркумина и экстракта, выбранного из экстракта Echinacea angustifolia или липофильного экстракта Zanthoxylum bungeanum, смешанных с приемлемыми эксципиентами.

В частности, изобретение относится к композициям, по существу состоящим из экстракта Curcuma spp или куркумина и экстракта, выбранного из экстракта Echinacea angustifolia или липофильного экстракта Zanthoxylum bungeanum, смешанных с приемлемыми эксципиентами.

Композиции по изобретению могут быть введены перорально или местно.

Согласно предпочтительному аспекту композиции для перорального введения будут содержать куркумин в комплексе с фосфолипидами в количествах, находящихся в диапазоне от 100 до 1000 мг, и экстракт Echinacea в количествах, находящихся в диапазоне от 1 до 200 мг, или, альтернативно, липофильный экстракт Zanthoxylum spp. в количествах, находящихся в диапазоне от 5 до 25 мг на пероральную стандартную дозу. Согласно особенно предпочтительному аспекту композиции для перорального введения будут содержать 500 мг куркумина в комплексе с фосфолипидами и 5 мг экстракта Echinacea, или, альтернативно, 10 мг липофильного экстракта Zanthoxylum spp., на пероральную стандартную дозу.

Согласно предпочтительному аспекту композиции для местного введения будут содержать куркумин в комплексе с фосфолипидами в количествах, находящихся в диапазоне от 0,1 до 0,5% по массе, и экстракт Echinacea в количествах, находящихся в диапазоне от 0,05 до 0,5% по массе, или, альтернативно, липофильный экстракт Zanthoxylum spp в количествах, находящихся в диапазоне от 0,1 до 1% по массе. Согласно особенно предпочтительному аспекту композиции для местного введения будут содержать 0,2% по массе куркумина в комплексе с фосфолипидами и 0,2% по массе экстракта Echinacea, или, альтернативно, 0,5% по массе липофильного экстракта Zanthoxylum spp.

Композиции по изобретению могут быть использованы для лечения периферической боли всех видов, от диабетической нейропатии до суставной и мышечной боли различного происхождения. Особенно важно, что композиции по изобретению не вызывают побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте, что позволяет применять их у пациентов с проблемами с желудком, которые не способны переносить NSAID.

Липофильные экстракты Echinacea spp могут быть получены путем экстракции из корней или корневищ спиртами, кетонами или алифатическими простыми эфирами или, предпочтительно, диоксидом углерода в сверхкритических условиях в соответствии с ЕР 464298.

Спиртовые экстракты Echinacea spp, все же содержащие фармакологически активное количество изобутиламидов, доказали свою эффективность при условии, что пациенту вводят по меньшей мере минимальную дозу в 1 мг комплекса изобутиламина. Активные клинические дозы варьируют от 0,5 мг до 10 мг, предпочтительно 5 мг для средней массы тела 70 кг.

Липофильный экстракт Zanthoxylum spp может быть получен в соответствии с WO 00/02570.

Однако композиции по изобретению дают практически немедленное облегчение симптомов пациентов без необходимости использования других лекарственных средств. Пациенты с гастроэзофагеальным рефлюксом и на предъязвенной стадии также могут принимать композиции по изобретению.

Фармакологические тесты

1. Тест отдергивания хвоста на крысах

Обезболивающую активность композиций по изобретению (комбинация куркумина в комплексе с фосфолипидами и экстракта Echinacea) сравнивали с обезболивающей активностью индивидуальных ингредиентов, вводимых крысам раздельно. Результаты демонстрировали явный синергизм между двумя ингредиентами композиций по изобретению, как показано в Таблице 1 ниже.

Обезболивающую активность оценивали в тесте на отдергивание хвоста у крыс. Перед обработкой осуществляли 3 базовых измерения на животных, чтобы убедиться, что они являются подходящими для обработки и используемого аппарата. Используемыми параметрами были 15В теплоты излучения и 15-секундная отсечка (для предотвращения необратимого вреда животным) с оценкой отдергивания хвоста. Животных обрабатывали 0,1 мл мази, содержащей композицию, описанной в примере 4, в 5 см от основания хвоста. Обезболивающий эффект измеряли через 15 и 30 минут после введения.

Два индивидуальных ингредиента композиции оценивали с использованием одинаковой экспериментальной модели в двух отдельных препаратах, которые содержали одинаковое количество одного из активных ингредиентов, как композиция, описанная в примере 4. Контрольных животных обрабатывали 0,1 мл масла, используемого для растворения указанных двух ингредиентов (носитель).

2. Обезболивающая активность у людей

40 пациентов, страдающих от заболеваний костей колена с постоянной болью рандомизировали и лечили двумя таблетками в сутки согласно Примеру 1, одной утром и одной вечером, или плацебо (состоящей только из носителя), или индивидуальными ингредиентами, добавленными к препарату плацебо в тех же концентрациях, что и в препарате, описанном в примере 1.

Эффективность измеряли в баллах по международной аналоговой шкале боли с баллами от 0 до 10, где 10 баллов означает максимальную боль, и 0 означает исчезновение боли. Эффект оценивали на вторые сутки после введения таблетки, по утрам через 60 и 120 минут после лечения.

Результаты приведены в Таблице 2 ниже.

3. Влияние на остеоартрит

В Таблице 3 показаны результаты, полученные после лечения в течение вплоть до трех месяцев композицией по изобретению, на глобальное влияние остеоартрита на привлеченных пациентов, согласно Karnofsky Scale for both selection and evaluation of efficacy (J. Clin. Oncology 1984; 2: 187-193).

Оценку осуществляли путем измерения расстояния, пройденного без боли и с различными степенями боли на беговой дорожке, установленной на 3 км/ч и уклон 10%. 80 пациентов, страдающих от остеоартрита колена, разделяли на две группы. После рандомизации одну группу лечили плацебо, а другую - композицией, описанной в примере 1. Боль оценивали еженедельно на протяжении лечения посредством индекса WOMAC (индекс выраженности остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера), и гуморальные параметры, которые составляют индексы воспалительных параметров, оценивали каждый месяц (Таблица 4).

хх пациенты, которые покидали испытания по этическим соображениям или их лечили другими лекарственными средствами

Фармацевтические композиции в форме гелей, кремов и мазей доказали особенную эффективность в местном лечении периферической боли и поверхностных и глубоких воспалительных и болезненных состояний. Комбинация может быть нанесена непосредственно на кожу в масле, в котором она солюбилизирована, или включена в кремы или мази, подходящие для введения. Лечение может быть осуществлено от одного до трех раз в сутки с нанесением дозы 0,5-5 г препарата для местного введения на часть тела, пораженную болезненным расстройством.

Согласно другому аспекту композиции по изобретению могут быть введены вместе с другими веществами, обладающими полезной или дополнительной активностью.

Композиции по изобретению будут изготовлены согласно традиционным методикам, таким как методики, описанные в "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA.

Примеры ниже дополнительно иллюстрируют изобретение.

Пример 1 - Таблетки, содержащие куркумин в комплексе с фосфолипидами и липофильный экстракт Echinacea

Пример 2 - Мягкие желатиновые капсулы

Пример 3 - Таблетки, содержащие куркумин в комплексе с фосфолипидами и спиртовой экстракт Echinacea

Пример 4 - Мазь, содержащая куркумин в комплексе с фосфолипидами и липофильный экстракт Echinacea angustifolia

q.s. - в достаточном количестве