ИСКУССТВЕННЫЕ МОЛОЧНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ N-6 ЭЙКОЗАТРИЕНОВУЮ КИСЛОТУ И ПОЛЯРНЫЕ ЛИПИДЫ, ДЛЯ МЛАДЕНЦЕВ МЛАДШЕ И СТАРШЕ ТРЕХ МЕСЯЦЕВ ДЛЯ ЗДОРОВОГО СТАНОВЛЕНИЯ КОГНИТИВНОЙ ФУНКЦИИ

Область техники

Изобретение относится к искусственным питательным смесям, в частности к композициям на основе молока для младенцев и детей более старшего возраста. Композиции специально адаптированы к возрасту детей. Изобретение дополнительно относится к применению этих композиций для содействия здоровому становлению когнитивной функции у младенцев мужского и женского пола и у мальчиков и девочек младшего возраста до тридцати шести месяцев.

Предпосылки создания изобретения

Развитие и созревание нервной системы является очень сложным биологическим явлением, которое включает в себя ряд физиологических процессов. Нервная система развивается во время беременности и затем окончательно формируется в зрелую функциональную сеть в течение постнатального периода.

Незрелость или позднее созревание коры головного мозга могут привести к задержке и/или нарушению способности к обучению, потере или слабому развитию высшего мышления, трудности концентрации, отставанию развития речи, проблемам с памятью и исполнительной функцией, снижению интеллекта и, как следствие, к ослабленной умственной деятельности. Результатом этого могут быть и другие нарушения, такие как расстройства настроения и нарушения, связанные с неспособностью к нормальному общению и поведению в обществе (например, аутизм, включая синдром Аспергера).

Это можно наблюдать у таких младенцев, как:

- недоношенные младенцы, младенцы с низким (<2500 г), очень низким и чрезвычайно низким (<1500 г) весом при рождении и младенцы, которые слишком малы для гестационного возраста [Allen, М.С. (2008); Neurodevelopmental outcomes of preterm infants, Curr. Opin Neurol., 21(2): 123-8];

- младенцы, родившиеся преждевременно или в срок, с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), которая произошла в результате каких-либо нежелательных явлений во время беременности (курение матери, прием лекарств матерью, низкое качество плаценты, неправильное расположение плаценты, неправильное питание матери и плода, чрезмерный стресс/тревожность матери и т.д.); [Gregory, A. et al. (2008); Intrauterine Growth Restriction Affects the Preterm Infant's Hippocampus, Pediatric Research, 63(4): 438-443];

- любой новорожденный ребенок и младенец с задержкой развития нервной системы в результате, например, гипоксемии (ишемии) при родах или любого другого нежелательного явления [Barrett, R.D. et al. (2007); Destruction and reconstruction: hypoxia and the developing brain, Birth Defects Res. C. Embryo Today, 81: 163-76].

Известно, что питание играет важную роль в созревании нейронов в головном мозге (обзор [Huppi, P.S. (2008); Nutrition for the Brain, Pediatric Research, 63(3): 229-231]). В частности, клинические исследования показали, что незаменимые жирные кислоты имеют большое значение для обеспечения эмбрионального и постнатального развития головного мозга [Chang, С.Y. et al. (2009); Essential fatty acids and human brain, Acta Neurol. Taiwan, 18(4): 231-41]; [Alessandri, J.M. et al. (2004); Polyunsaturated fatty acids in the central nervous system: evolution of concepts and nutritional implications throughout life, Reprod. Nutr. Dev., 44(6): 509-38].

Последствия неправильного питания могут быть необратимыми и могут включать снижение когнитивного развития, способности к обучению и, вследствие этого, экономической результативности в будущем. [Horton, R; (2008) The Lancet, Vol. 371, Issue 9608, page 179; [Laus, M.F. et al. (2011); Early postnatal protein-calorie malnutrition and cognition: a review of human and animal studies, Int. J. Environ. Res. Public Health., 8(2): 590-612].

Таким образом, пероральные введения являются подходящим способом положительного воздействия на развитие нервной системы с целью содействия здоровому становлению когнитивной функции и умственных способностей у младенцев или детей младшего возраста.

В целом человеческое грудное молоко представляет собой неоспоримый золотой стандарт с точки зрения питания младенцев. В частности, раннее грудное вскармливание и более высокое потребление белков продемонстрировали пользу для созревания нейронов у младенцев (рассмотрено в [Huppi, P.S. (2008)]. Однако в некоторых случаях грудное вскармливание является недостаточным или неблагоприятным по медицинским показаниям или вследствие выбора матери отказаться от грудного вскармливания. Для этих ситуаций были разработаны детские смеси.

Один подход к созданию детской смеси заключался в попытке создания смесей, которые имеют сходство с грудным молоком. Однако сложность состава человеческого грудного молока, многое о котором до сих пор не известно, делает такой подход очень непростым в техническом плане.

Во время беременности у людей такие гормоны, как эстроген, прогестерон и пролактин, приводят к железистой пролиферации и дифференциации, которые подготавливают молочные железы к синтезу молока. После родов подготовленные молочные железы синтезируют молоко, которое может отличаться в зависимости от генетических, экологических, поведенческих, диетических и других физиологических факторов. Более конкретно, влияние диеты матери на состав молока является разнообразным и специфически зависит от питательных веществ.

Кроме такой специфичности, лактация у человека является динамической и характеризуется стадиями лактации, на которых происходит замена раннего богатого углеводами разбавленного молока обогащенным белками и липидами, энергетически богатым молоком на более поздних стадиях (через 30 суток). Известно, что у человека раннее молоко или молозиво (1-5 сутки) богато иммунными факторами, а зрелое молоко имеет высокую энергетическую ценность. Дополнительно Powe and associates [Powe С.E. et al. (2010); Infant sex predicts breast milk energy content, American journal of human biology, 22:50-54] недавно сообщили о различиях в содержании энергии в зависимости от пола новорожденного младенца. Молоко, вырабатываемое матерями младенцев мужского пола, по сообщениям, имело на 25% большую энергетическую ценность по сравнению с молоком матерей младенцев женского пола.

Кроме зависимости от срока лактации, продемонстрирована зависимость многих питательных веществ грудного молока от времени суток, когда производился забор проб молока (суточные вариации) вне зависимости от того, собирали ли часть молока для кормления (переднее, среднее или заднее молоко), или всю порцию грудного молока, сцеживали ли левую или правую грудь [Jensen RG., (1999), Lipids in Human Milk, Lipids 34, 1243-1271]. В отношении определения характеристик грудного молока, хотя на предшествующем уровне техники существует множество сообщений об относительном содержании питательных веществ, включая жирные кислоты и фосфолипиды (выражаются в г на 100 г фосфолипидов) в грудном молоке [Sala-Vila A., et al (2005), Lipid composition in human breast milk from Granada (Spain): Changes during lactation, Nutrition 21, 467-473], существует очень мало данных об абсолютных количествах (например, фосфолипидов). Таким образом, уровень потребления питательных веществ младенцем, по большей части, остается неизвестным.

Учитывая сложность состава грудного молока, создание искусственных питательных композиций на основе состава грудного молока остается весьма непростой задачей.

Существует потребность в обеспечении вмешательств в питание, которые отвечают потребностям питания младенцев и детей младшего возраста. В частности, существует потребность в обеспечении вмешательств в питание, которые адаптированы к индивидуальным пищевым потребностям младенцев и детей младшего возраста в процессе их роста. Существует потребность в обеспечении вмешательств в питание, которые учитывают возраст ребенка, особенно в месяцах, например 0-3, 3-6, 6-12 месяцев и т.д.

Существует потребность в обеспечении композиций, которые улучшают и поддерживают здоровое становление когнитивной функции на ранних этапах жизни новорожденного, когда нервная система быстро созревает.

Авторы настоящего изобретения создали искусственные питательные композиции, которые специально адаптированы к потребностям младенцев и детей младшего возраста в процессе их развития в первые месяцы жизни. Композиции настоящего изобретения выполнены с возможностью обеспечения здорового становления когнитивной функции.

Изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к искусственным питательным смесям для младенцев и детей младшего возраста, что в контексте настоящего изобретения означает возраст до 36 месяцев. Композиции специально адаптированы к возрасту детей. Изобретение дополнительно относится к применению этих композиций для содействия здоровому становлению когнитивной функции у младенцев и детей младшего возраста.

В первом аспекте изобретения предлагается искусственная питательная композиция, специально адаптированная к пищевым потребностям младенцев младше трех месяцев. Эта композиция содержит:

a. 13,8-17 мг/100 мл n-6 эйкозатриеновой кислоты;

b. 0,2-0,25 мг/100 мл дисиалоганглиозидов 3 (GD3);

c. 0,2-0,25 мг/100 мл моносиалоганглиозида-3 (GM3);

d. GM-3 и GD-3 в соотношении GM3:GD-3, составляющем от 1,1 до 1,45; и

e. 0,4-0,52 мг/100 мл GD-3 + GM-3.

В предпочтительном варианте осуществления композиция может также содержать:

f. 7,6-9,3 мг/100 мл сфингомиелина.

В другом предпочтительном варианте осуществления композиция может также содержать один фосфолипид из пунктов g.-j. или их смесь:

g. 5,4-6,6 мг/100 мл фосфатидилхолина;

h. 6,0-7,5 мг/100 мл фосфатидилэтаноламина;

i. 1-1,2 мг/100 мл фосфатидилинозитола; и

j. 0,7-0,8 мг/100 мл фосфатидилсерина.

Во втором аспекте изобретения предлагается искусственная питательная композиция, специально адаптированная к пищевым потребностям младенца или ребенка младшего возраста старше трех месяцев. Эта композиция содержит:

a. 9,5-11,7 мг/100 мл n-6 эйкозатриеновой кислоты;

b. 0,15-0,20 мг/100 мл GD-3;

c. 0,34-0,44 мг/100 мл GM-3;

d. GM-3 и GD-3 в соотношении GM3:GD-3, составляющем от 5,2 до 6,6; и

e. 0,50-0,62 мг/100 мл GD-3 + GM-3.

В предпочтительном варианте осуществления этого второго аспекта изобретения искусственная питательная композиция также содержит:

f. 7,8-9,6 мг/100 мл сфингомиелина.

В другом предпочтительном варианте осуществления этого второго аспекта изобретения искусственная питательная композиция также содержит любой из фосфолипидов g.-j. или их смеси:

g. 4,4-5,4 мг/100 мл фосфатидилхолина;

h. 7,3-9,0 мг/100 мл фосфатидилэтаноламина;

i. 1,0-1,2 мг/100 мл фосфатидилинозитола; и

j. 0,8-1,0 мг/100 мл фосфатидилсерина.

Искусственные питательные композиции могут представлять собой детские смеси в виде порошка, жидкости или концентрированной жидкости, или обогатители грудного молока.

В третьем аспекте изобретения предлагается набор из двух различных искусственных питательных композиций, в котором первая композиция специально адаптирована к пищевым потребностям младенца или ребенка младшего возраста младше трех месяцев, как описано в соответствии с первым аспектом изобретения. Вторая композиция, как описано согласно первому аспекту изобретения, специально адаптирована к пищевым потребностям младенца или ребенка младшего возраста старше трех месяцев.

Композиции в соответствии с изобретением специально выполнены с возможностью содействия здоровому становлению когнитивной функции у младенцев и детей младшего возраста. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, композиции в соответствии с первым аспектом изобретения и первая композиция в наборах питательных композиций в соответствии с третьим аспектом изобретения нацелены на содействие здоровому становлению когнитивной функции у младенца и ребенка младшего возраста младше трех месяцев. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения, композиции в соответствии со вторым аспектом изобретения и вторая композиция в наборах питательных композиций в соответствии с третьим аспектом изобретения нацелены на содействие здоровому становлению когнитивной функции у младенца и ребенка младшего возраста старше трех месяцев.

В предпочтительном варианте осуществления искусственные питательные композиции могут быть детской смесью в виде порошка, жидкости или концентрированной жидкости, или обогатителем грудного молока, или молочной смесью третьего уровня. В предпочтительном варианте осуществления детская смесь представляет собой смесь на основе молочной сыворотки коровьего молока.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1-3 показаны результаты анализа питательных веществ, содержащихся в грудном молоке 50 матерей, в исследовании, подробно описанном в примере 1. Образцы были взяты на 30, 60 и 120-е сутки после родов. Количества были измерены в мг/100 мл. Результаты измерения молока матерей мальчиков показаны пунктирной линией, в то время как сплошная линия показывает результаты измерения молока матерей девочек. Значение Р[пол] относится к различиям в молоке в зависимости от пола ребенка. Значения Р[возраст] представляют собой зависимость различий между полами от времени; Р [возраст] - это Р-величина, учитывающая линейную модель, а Р[возраст²] - учитывающая квадратическую модель. На фиг. 1А показана n-6 эйкозатриеновая кислота, на фиг. 1В показаны дисиалоганглиозиды 3 (GD3), на фиг. 1С показан моносиалоганглиозид 3 (GM3), на фиг. 1D показано соотношение GM3:GD3, на фиг. 1Е показана сумма GD-3 + GM-3, на фиг. 2 показан сфингомиелин (SM), на фиг. 3А показан фосфатидилхолин, на фиг. 3В показан фосфатидилэтаноламин, на фиг. 3С показан фосфатидилинозитол и на фиг. 3D показан фосфатидилсерин.

Подробное описание

Для полного понимания настоящего изобретения и его преимуществ делаются ссылки на представленное ниже подробное описание изобретения.

Следует понимать, что различные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть объединены с другими вариантами осуществления изобретения и являются лишь иллюстрацией определенных способов реализации и применения настоящего изобретения, но не ограничивают объем изобретения, который изложен в последующем подробном описании и формуле изобретения.

В настоящем описании следующим словам даются определения, которые должны быть приняты во внимание при чтении и интерпретации описания, примеров и формулы изобретения.

Определения

«Младенцы»: в соответствии с Директивой Комиссии 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. о детских смесях и детских смесях второго уровня, пункт 1.2 (а), термин «младенцы» означает детей младше 12 месяцев.

«Дети младшего возраста» (включая младших мальчиков и девочек): в соответствии с Директивами Комиссии 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. и/или 91/321/ЕЕС от 14 мая 1991 г. о детских смесях и детских смесях второго уровня, пункт 1.2 (b), термин «дети младшего возраста» означает детей в возрасте от одного года до трех лет.

«Детские смеси»: в соответствии с Директивами Комиссии 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. и/или 91/321/ЕЕС от 14 мая 1991 г. о детских смесях и детских смесях второго уровня, пункт 1.2 (с), термин «детские смеси» означает продукты питания, предназначенные для питания младенцев в течение первых четырех-шести месяцев жизни и полностью удовлетворяющие потребности в питании данной категории лиц. Следует понимать, что младенцев можно вскармливать исключительно детскими смесями или что лицо, осуществляющее уход, может использовать детскую смесь в качестве дополнения к грудному молоку. Это синоним широко распространенного выражения «начальная смесь».

«Смеси для прикармливаемых детей»: в соответствии с Директивами Комиссии 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. и/или 91/321/ЕЕС от 14 мая 1991 г. о детских смесях и детских смесях второго уровня, пункт 1.2 (d), термин «смеси для прикармливаемых детей» означает продукты питания, предназначенные для питания младенцев старше четырех месяцев и составляющие основной жидкий элемент во все более разнообразной диете данной категории лиц.

«Молочная смесь третьего уровня»: питательная композиция на основе молока, специально адаптированная для ребенка в возрасте от одного года до трех лет.

«Обогатитель грудного молока»: питательная композиция для младенцев или детей младшего возраста, предназначенная для добавления в грудное молоко или разведения грудным молоком.

Термин «гипоаллергенная композиция» означает композицию, которая с малой вероятностью может вызывать аллергические реакции.

Термин «сиалилированный олигосахарид» означает олигосахарид, имеющий остаток сиаловой кислоты.

Термин «фукозилированный олигосахарид» означает олигосахарид, имеющий остаток фукозы.

Термин «пребиотик» означает неперевариваемые углеводы, которые благоприятно влияют на организм-хозяин, выборочно стимулируя рост и/или активность полезных для здоровья бактерий, таких как бифидобактерии, в толстом кишечнике человека [Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J. Nutr. 1995; 125:1401-12].

Термин «пробиотик» означает препараты из клеток микроорганизмов или компоненты клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или хорошее самочувствие организма-хозяина (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10, 107-10].

Если иное не оговорено особо, все приводимые процентные соотношения даны в весовых процентах.

При использовании в данной спецификации слова «содержит», «содержащий» и аналогичные слова не следует интерпретировать в исключительном или исчерпывающем смысле. Иными словами, предполагается, что они означают «включая, без ограничений».

Любую ссылку на документы предшествующего уровня техники в данной спецификации не следует рассматривать как признание того, что такой предшествующий уровень техники является широко известным или составляет часть общеизвестных знаний в области.

Авторы настоящего изобретения провели крупное исследование состава грудного молока. Это исследование включало как разработку передовых аналитических технологий для анализа образцов молока, так и проведение продольного клинического исследования образцов грудного молока, взятых на 30, 60 и 120-е сутки после родов (см. пример 1). Выполнялся анализ количественного состава в образцах молока макронутриентов, жирных кислот, фосфолипидов и ганглиозидов. Исследователи неожиданно обнаружили очень значимые отличия уровней питательных веществ в зависимости от времени (в диапазоне 0-120 суток). Эти отличия были значимыми для некоторых жирных кислот, фосфолипидов и ганглиозидов.

Результаты этого исследования показали неожиданно значимые отличия в уровнях n-6 эйкозатриеновой кислоты (также известной как дигомо-гамма-линоленовая кислота (DGLA)), моносиалоганглиозида 3 (GM3), совокупности GM3 и дисиалоганглиозидов 3 (GD3), соотношения GM3 к GD-3, сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозитола и фосфатидилсерина (см. таблицу 2 и фиг. 1-3).

На основании результатов данного исследования авторы настоящего изобретения разработали композиции, которые специально адаптированы для удовлетворения пищевых потребностей младенцев и детей младшего возраста, которые либо младше, либо старше трех месяцев. Насколько известно автору настоящего изобретения, на сегодняшний день неизвестны такие адаптированные к конкретному возрасту смеси для младенцев или детей младшего возраста.

Композиции в соответствии с изобретением

Композиции настоящего изобретения выполнены с возможностью удовлетворения пищевых потребностей младенцев и детей младшего возраста, которые младше трех месяцев или в возрасте от трех до тридцати шести месяцев. Композиции способствуют здоровому становлению когнитивной функции у таких младенцев или детей младшего возраста.

Искусственные питательные композиции настоящего изобретения могут представлять собой детские смеси в виде порошка, жидкости или концентрированной жидкости. Детская смесь может быть на основе коровьего молока, козьего молока или буйволиного молока. Детская смесь может представлять собой детскую смесь первого уровня для младенцев, которым меньше 6 месяцев, или детскую смесь второго уровня для младенцев, которые старше 6 месяцев. Композиция настоящего изобретения может представлять собой молочную смесь третьего уровня или обогатитель грудного молока. В предпочтительном варианте осуществления композиция может представлять собой детскую смесь на основе молочной сыворотки коровьего молока. Смесь может также представлять собой гипоаллергенную (ГА) детскую смесь, в которой белки коровьего молока гидролизованы (частично или сильно). Смесь также может быть смесью на основе соевого молока или неаллергенной смесью, например смесью на основе свободных аминокислот.

Питательные композиции настоящего изобретения содержат определенные количества незаменимой полиненасыщенной жирной кислоты (ПНЖК), известной как n-6 эйкозатриеновая кислота (также известной как дигомо-гамма-линоленовая кислота, или DGLA), в зависимости от того, предназначена ли композиция для младенцев младше 3 месяцев, или для младенцев, или детей младшего возраста старше 3 месяцев. Количества ганглиозидов моносиалоганглиозида-3 (GM3), дисиалоганглиозидов 3 (GD3), а также совокупность GM3 и GD3 и соотношение между двумя ганглиозидами тоже различаются в зависимости от того, предназначена ли композиция для младенцев, которые младше или старше 3 месяцев. Количества сфингомиелина, фосфолипидов, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозитола и фосфатидилсерина также могут различаться.

Как известно, все из последних компонентов - незаменимые жирные кислоты, ганглиозиды, сфингомиелин и фосфолипиды - участвуют в становлении когнитивной функции.

Количества всех питательных веществ, приведенные в настоящем документе как мг/100 мл или г/100 мл, отражают количество питательных веществ, присутствующих в конечном жидком продукте, который будет употреблен младенцем или ребенком младшего возраста. Например, композиция может быть порошковой детской смесью, которую разбавляют водой с получением конечного жидкого продукта. Композиция в соответствии с изобретением также может быть концентрированной жидкостью, которую разбавляют водой для получения конечного жидкого продукта. Композиция настоящего изобретения может представлять собой жидкий продукт, который потребляется младенцем или ребенком младшего возраста непосредственно как есть. Композиция в соответствии с изобретением может представлять собой обогатитель грудного молока, который добавляют к грудному молоку или разбавляют грудным молоком. В этом случае значения концентрации питательных веществ, уже присутствующих в грудном молоке (к которому добавляют обогатитель грудного молока), нужно принимать как средние значения для кормящих матерей, которые известны или предсказаны по опубликованным клиническим данным.

В первом аспекте изобретения предлагается искусственная питательная композиция, специально адаптированная к пищевым потребностям младенцев младше трех месяцев. Эта композиция содержит:

a. 13,8-17 мг/100 мл, предпочтительно 15-16 г/100 мл n-6 эйкозатриеновой кислоты;

b. 0,2-0,25 мг/100 мл, предпочтительно 0,21-0,24 мг/100 мл дисиалоганглиозидов 3 (GD3);

c. 0,2-0,25 мг/100 мл, предпочтительно 0,21-0,23 мг/100 мл моносиалоганглиозида-3 (GM3);

d. GM-3 и GD-3 в соотношении GM3:GD-3, составляющем от 1,1 до 1,45, предпочтительно 1,2-1,35; и

e. 0,4-0,52 мг/100 мл, предпочтительно 0,45-0,5 мг/100 мл, GD-3 + GM-3.

В предпочтительном варианте осуществления композиция может также содержать:

f. 7,6-9,3 мг/100 мл, предпочтительно 8,2-8,7 мг/100 мл сфингомиелина.

В другом предпочтительном варианте осуществления композиция может также содержать один из фосфолипидов g.-j. или их смесь:

g. 5,4-6,6 мг/100 мл, предпочтительно 5,9-6,1 мг/100 мл фосфатидилхолина;

h. 6,0-7,5 мг/100 мл, предпочтительно 6,7-7,0 мг/100 мл фосфатидилэтаноламина,

i. 1-1,2 мг/100 мл, предпочтительно 1,1 мг/100 мл фосфатидилинозитола; и

j. 0,7-0,8 мг/100 мл, предпочтительно 0,75 мг/100 мл фосфатидилсерина.

Во втором аспекте изобретения предлагается искусственная питательная композиция, специально адаптированная к пищевым потребностям младенца или ребенка младшего возраста старше трех месяцев. Эта композиция содержит:

a. 9,5-11,7 мг/100 мл, предпочтительно 10-11 мг/100 мл n-6 эйкозатриеновой кислоты;

b. 0,15-0,19 мг/100 мл, предпочтительно 0,16-0,18 мг/100 мл GD-3;

c. 0,34-0,44 мг/100 мл, предпочтительно 0,38-0,41 мг/100 мл GM-3;

d. GM-3 и GD-3 в соотношении GM3:GD-3, составляющем от 5,2 до 6,6, предпочтительно 5,9-6,1; и

e. 0,50-0,62 мг/100 мл, предпочтительно 0,54-0,56 мг/100 мл, GD-3 + GM-3.

В предпочтительном варианте осуществления этого второго аспекта изобретения искусственная питательная композиция также содержит:

f. 7,8-9,6 мг/100 мл сфингомиелина.

В другом предпочтительном варианте осуществления этого второго аспекта изобретения искусственная питательная композиция также содержит любой из фосфолипидов g.-j. или их смесь:

g. 4,4-5,4 мг/100 мл, предпочтительно 4,7-5,1 мг/100 мл фосфатидилхолина;

h. 7,3-9,0 мг/100 мл, предпочтительно 7,9-8,3 мг/100 мл фосфатидилэтаноламина;

i. 1,0-1,2 мг/100 мл, предпочтительно 1,5-1,9 мг/100 мл фосфатидилинозитола; и

j. 0,8-1,0 мг/100 мл, предпочтительно 0,87-0,92 мг/100 мл фосфатидилсерина.

Искусственные питательные композиции могут представлять собой детские смеси

в виде порошка, жидкости или концентрированной жидкости, или обогатители грудного молока.

В третьем аспекте изобретения предлагается набор из двух различных искусственных питательных композиций, в котором первая композиция специально адаптирована к пищевым потребностям младенца или ребенка младшего возраста младше трех месяцев, как описано в соответствии с первым аспектом изобретения. Вторая композиция, как описано в соответствии с первым аспектом изобретения, специально адаптирована к пищевым потребностям младенца или ребенка младшего возраста старше трех месяцев.

Первая и вторая композиции отличны тем, что они различаются по меньшей мере на 10% по количеству по меньшей мере одного из общих компонентов, выбранных среди указанных в пунктах от а. до j.

Первую и вторую композиции доводят отдельно. Первую и вторую композиции в наборе выпускают на рынок в рамках одной и той же маркетинговой концепции. Первая и вторая композиции могут затем доводиться отдельно или быть сгруппированы вместе в другой внешний контейнер или упаковку. Упаковка может быть, например, простым слоем или пластиковой пленкой, мешком, коробкой, куском фольги или другим средством, чтобы удерживать первую и вторую композиции сгруппированными вместе.

Набор может дополнительно содержать третью, четвертую, пятую и т.д. композиции, которые специально адаптированы для удовлетворения пищевых потребностей младенцев или детей младшего возраста, которым, например, 3-6 месяцев, 6-9 месяцев или 9-12 месяцев. Набор может также содержать дополнительные композиции, которые таким же образом предназначены для детей в возрасте от одного года до трех лет.

Набор настоящего изобретения предпочтительно может быть выпущен на рынок в рамках одной и той же маркетинговой концепции (например, возрастной сегментации и/или специфической адаптации питательных композиций для младенцев или детей конкретного возраста).

Другие ингредиенты в композициях

В композициях настоящего изобретения также могут присутствовать другие стандартные ингредиенты, известные специалистам в данной области, для разработки детской смеси, обогатителя грудного молока или молочной смеси третьего уровня.

Питательные композиции настоящего изобретения могут содержать другие ингредиенты, которые могут действовать для усиления технического эффекта компонентов а.-k.

Пребиотики

Пребиотики, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, не имеют конкретных ограничений и включают в себя все пищевые вещества, которые способствуют росту пробиотиков или полезных для здоровья микроорганизмов в кишечнике. Предпочтительно их можно выбирать из группы, состоящей из олигосахаридов, необязательно содержащих фруктозу, галактозу, маннозу; пищевых волокон, в частности растворимых волокон, соевых волокон; инулина; или их смесей. Предпочтительными пребиотиками являются фруктоолигосахариды (FOS), галактоолигосахариды (GOS), изомальтоолигосахариды (IMO), ксилоолигосахариды (XOS), арабиноксилоолигосахариды (AXOS), маннанолигосахариды (MOS), соевые олигосахариды, гликозилсахароза (GS), лактосахароза (LS), лактулоза (LA), палатинозаолигосахариды (РАО), мальтоолигосахариды, смолы и/или их гидролизаты, пектины и/или их гидролизаты.

В частности, в композицию в соответствии с изобретением могут быть включены олигосахариды грудного молока, например сиалилированные олигосахариды, описанные в документе WO 2012/069416, опубликованном 31 мая 2012 г. Последние олигосахариды могут действовать в синергии с незаменимыми жирными кислотами и фосфолипидами настоящего изобретения в целях содействия здоровому становлению когнитивной функции у маленького развивающегося младенца или ребенка младшего возраста.

В композицию можно добавлять пробиотики. Дополнительно могут быть добавлены любые пробиотические микроорганизмы. Предпочтительно пробиотик для этой цели можно выбрать из группы, состоящей из Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Enterococcus, Streptococcus, Kluyveromyces, Saccharoymces, Candida, в частности можно выбрать из группы, состоящей из Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Enterococcus faecium, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii или их смесей, предпочтительно можно выбрать из группы, состоящей из Bifidobacterium longum NCC3001 (АТСС ВАА-999), Bifidobacterium longum NCC2705 (CNCM I-2618), Bifidobacterium longum NCC490 (CNCM I-2170), Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM I-3446), Bifidobacterium breve штамм A, Lactobacillus paracasei NCC2461 (CNCM I-2116), Lactobacillus johnsonii NCC533 (CNCM I-1225), Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC53103), Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1.3724), Enterococcus faecium SF 68 (NCC2768; NCIMB10415) и их смесей.

В одном варианте осуществления искусственные питательные композиции изобретения содержат пробиотики, активные или инактивированные, мертвые или живые, предпочтительно в достаточной дозе для того, чтобы быть эффективными (например, от 10⁶ до 10¹¹ или от 10⁷ до 10⁹ KOE/г композиции). В одном варианте осуществления первая композиция для младенца младше 3 месяцев в соответствии с изобретением содержит пробиотик, имеющий специфический эффект для этого возраста, и отличается от пробиотика, содержащегося во второй композиции настоящего изобретения для младенца старше 3 месяцев. В одном варианте осуществления такие пробиотики содержат Lactobacillus rhamnosus в первой композиции и В. Longum - во второй композиции (или, возможно, наоборот). В одном варианте осуществления такие пробиотики включают Bifidobacterium Lactis в первой композиции и Lactobacillus Rhamnosus - во второй композиции (или, возможно, наоборот). Выбор пробиотиков специально адаптирован для конкретных потребностей младенцев в определенном возрасте.

К композициям настоящего изобретения могут быть добавлены витамины, минералы и другие микронутриенты, пригодные для введения детям в возрасте до трех лет.

Композиции настоящего изобретения способствуют здоровому становлению когнитивной функции.

Питательные вещества композиций изобретения в первую очередь связаны с созреванием головного мозга, в особенности со становлением когнитивной функции у молодых млекопитающих.

Альфа-линоленовая кислота (АЛК), омега-3 жирная кислота, линолевая кислота (ЛК) и омега-6 жирная кислота не могут синтезироваться в организме человека и поэтому должны поступать из пищи. Кроме того, две длинноцепочечные омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) могут синтезироваться из АЛК. В литературе существует много сообщений с предположением о том, что эти жирные кислоты могут быть незаменимыми для оптимального становления когнитивной функции. Среди множества ролей ДГК влияет на функцию гематоэнцефалического барьера, активность мембраносвязанных ферментов и ионных каналов, дофаминергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию и сигнальную трансдукцию [Yaboob, Р Annu. Rev. Nutr. 2009.29:257-282].

Увеличение количества ганглиозидов в развивающемся головном мозге наиболее существенно в течение внутриутробного и раннего неонатального периодов, в периоды дендритного разветвления и образования новых синапсов. Кроме того, головной мозг имеет наибольшее относительное содержание ганглиозидов в организме, особенно в мембранах нейронов, сконцентрированных в области синаптической мембраны. Как известно, ганглиозиды играют роль в росте нейронов, миграции, созревании, нейрогенезе, синаптогенезе и миелинизации [McJarrow, Р., (2009) Nutr. Rev. Aug; 67(8):451-63].

Холин, который находится в фосфолипидах, является предшественником нейромедиатора ацетилхолина. Потеря холинергических нейронов связана с нарушением когнитивной функции [Poly et al. (2011) Am. J. Clin. Nutr., 94(6): 1584-91].

Сфингомиелин представляет собой вид сфинголипида, который находится в мембранах клеток животных, в частности в мембранообразной миелиновой оболочке, окружающей некоторые аксоны нервных клеток.

Таким образом, композиции в соответствии с изобретением специально адаптированы для содействия здоровому становлению когнитивной функции у младенцев и детей младшего возраста. Под «здоровым становлением когнитивной функции» понимают когнитивную функцию младенца или ребенка младшего возраста, которая при измерении стандартным способом находится в нормальном диапазоне.

Стандартным способом, известным специалисту в данной области, является шкала развития младенцев и детей преддошкольного возраста Бейли® (в настоящее время третье издание (Бейли-III)). Этот тест включает когнитивную, речевую, моторную, социально-эмоциональную и общую адаптационную функции. Исходные оценки успешно завершенных частей преобразуют в баллы по шкале и композитные оценки. Эти оценки используют для определения развития ребенка по сравнению с нормой, определенной у типично развивающихся детей этого возраста (в месяцах). Процентильные баллы от 85 до 115 обычно принимают за нормальное когнитивное развитие [Black М.М. and Matula K. (1999), Essentials of Bayley Scales of Infant Development II, Assessment, New York: John Wiley, ISBN 978-0-471-32651-9].

Другая шкала, которую можно использовать для оценки когнитивной функции, - это шкала Гриффита [Chaudhary Т, et al. (2012), Predictive and Concurrent Validity of Standardized Neurodevelopmental Examinations by the Griffiths Scales and Bayley Scales of Infant Development II., Klin Pediatr., Dec. 2012].

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, композиции в соответствии с первым аспектом изобретения и первая композиция в наборах питательных композиций в соответствии с третьим аспектом изобретения нацелены на младенцев младше трех месяцев. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения, композиции в соответствии со вторым аспектом изобретения и вторая композиция в наборах питательных композиций в соответствии с третьим аспектом изобретения нацелены на младенцев и детей младшего возраста старше трех месяцев и младше тридцати шести месяцев.

В одном варианте осуществления питательные композиции изобретения предназначены для младенцев, у которых была задержка внутриутробного развития (ЗВУР) и/или низкий, очень низкий или крайне низкий вес при рождении, которые слишком малы для гестационного возраста и/или страдают или страдали от нарушения когнитивной функции либо во внутриутробном периоде, либо во время или после рождения.

Изобретение далее описано со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что настоящее изобретение в заявленном виде не должно быть каким-либо образом ограничено этими примерами.

Хотя изобретение описано при помощи примера, следует понимать, что возможно внесение изменений и модификаций без отклонения от объема изобретения, определяемого пунктами формулы изобретения. Кроме того, если существуют эквиваленты конкретных элементов, такие эквиваленты включены так, как если бы они конкретно были упомянуты в данном описании.

Примеры

Пример 1

Продольное клиническое исследование.

Авторы настоящего изобретения разработали продольное клиническое исследование 50 кормящих матерей с отбором проб молока на 30 (осмотр 1), 60 (осмотр 2) и 120-е (осмотр 3) сутки после родов. Пробы молока количественно анализировали на калорийность и общее содержание твердых веществ.

Отбор проб грудного молока. Протокол и сбор грудного молока был рассмотрен и одобрен местным этическим комитетом Сингапура. Исследование проводилось в Национальном университете Сингапура. Добровольцы-матери доношенных младенцев, которые были условно здоровы и не курили (n=50; возраст 31,1 года ± 3,1 года), предоставили образцы грудного молока (около 30 мл; через 4 недели после родов). Образцы собирали после полного сцеживания из одной груди с использованием молокоотсоса, в то время как ребенка кормили из другой груди. Были приложены все усилия, чтобы собрать полный образец кормления, который включал первую порцию молока, среднюю порцию молока и заднюю порцию молока как представление одного кормления, и избежать изменения содержания липидов в пределах одного кормления. Примерно 30 мл аликвоты отделяли в коническую полипропиленовую пробирку для этого исследования, а остаток скармливали младенцу. Образцы, собранные для исследования, хранили при -80°С до анализа.

Анализ макронутриентов в средней инфракрасной области (MIR). Анализ MIR проводили с помощью анализатора грудного молока (Human Milk Analyzer (НМА), Miris, Швеция). НМА основан на спектроскопии пропускания полужидких сред в средней части инфракрасной области спектра, выполненной с возможностью определения макронутриентного состава грудного молока. Использование прибора соответствовало инструкциям производителя. Если описывать процедуру кратко, 1 мл предварительно нагретого образца молока (до 40°С в водяной бане) обрабатывали ультразвуком в течение

1 мин перед ручной подачей на вход для молока. Анализ проводился в течение следующей минуты, затем молоко удаляли и вход промывали деионизированной водой. Камеру также промывали поставляемым моющим средством после введения каждых 5 образцов. Кроме того, после каждых 10 образцов с целью контроля качества анализировали образцы внутрилабораторного контроля, а также калибровочного стандарта, предоставленного Miris.

Анализ жирных кислот. Метиловые эфиры жирных кислот (МЭЖК) были приготовлены с использованием HCl/метанола (3N) в качестве катализатора. Процедуру метилирования проводили следующим образом. В 15 мл пробирку, снабженную винтовыми крышками с тефлоновым покрытием, помещали 250 мкл грудного молока с последующим добавлением 300 мкл внутреннего стандарта МЭЖК 11:0 и 300 мкл внутреннего стандарта TAG 13:0, 2 мл метанола, 2 мл смеси метанол/HCl (3N) и 1 мл н-гексана. Пробирки плотно закрывали, энергично встряхивали и нагревали при 100°С в течение 60 мин при периодическом дополнительном встряхивании. Были приняты меры, чтобы колпачок плотно прилегал к прокладке колпачка, чтобы избежать утечки при нагревании пробирок до 100°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли

2 мл воды и энергично встряхивали для центрифугирования при 1200 g в течение 5 мин с последующим переносом верхней фазы (гексан) в виалы для ГХ. Для оптимального ГЖХ разделения рекомендуется использование длинной (100 м) высокополярной капиллярной колонки. Эти колонки позволяют выполнять точное разделение метиловых эфиров жирных кислот (МЭЖК), включая цис- и транс-изомеры. ГЖХ анализы были выполнены в соответствии со стандартными условиями, известными специалисту в данной области. Использовали газовый хроматограф 7890А с автоматическим пробоотборником 7693 с модулем препаративной станции (Agilent Technologies, г. Пало-Альто, штат Калифорния, США), снабженным капиллярной колонкой из кварцевого стекла CP-Sil 88 (100% цианопропилполисилоксан; 100 м, внутр. диам. 0,25 мм, толщина пленки 0,25 мкм; Agilent, г. Пало-Альто, штат Калифорния, США) с устройством ввода пробы с делением потока (соотношение 1:25), нагретым до 250°С, и пламенно-ионизационным детектором, работающим при 300°С. Температура печи менялась по следующей программе: 60°С изотермически в течение 5 мин, повышение до 165°С со скоростью 15°С/мин, изотермически в течение 1 мин при этой температуре, затем повышение до 195°С со скоростью 2°С/мин и изотермическое выдерживание в течение 14 мин, а затем увеличение до 215°С со скоростью 5°С/мин и изотермическое выдерживание в течение 8 мин при 215°С. В качестве газа-носителя использовали водород в режиме с постоянным расходом 1,5 мл/мин.

Анализ фосфолипидов. Семейства фосфолипидов были разделены высокоэффективной нормально-фазовой жидкостной хроматографией с использованием 2 Nucleosil 50-5, 250×3 мм, 5 мкм (Macherey-Nagel, г. Истон, США), с предколонкой Nucleosil 50-5, 8×3 мм, 5 мкм (Macherey-Nagel, г. Истон, США). Хроматографическая система состояла из модуля Agilent 1200 (Agilent Technologies, г. Базель, Швейцария) и поточного детектора PL-ELS 1000 рассеяния света при испарении (Polymer Laboratories, г. Шропшир, Англия). Всю хроматографию проводили при 55°С. Растворитель А состоял из формиата аммония, 3 г/л, а растворитель В - из ацетонитрила/метанола (100/3 об/об). Градиентные условия для фосфолипидного анализа были следующие: время = 0 мин 1% растворителя А; время = 19 мин 30% растворителя А; время = 21 мин 30% растворителя А; время = 24 мин 1% растворителя А; использовали скорость потока 1 мл/мин. Данные собирали и обрабатывали с помощью программного обеспечения Agilent Chem. Station.

Анализ ганглиозидов. Ганглиозиды разделяли с помощью жидкостной хроматографии (ЖХ) с использованием колонки Aquity с гибридным органо-неорганическим сорбентом на основе силикагеля с этиленовыми мостиками (ВЕН) С18 (1,7 мкм; 150×2,1 мм (внутр. диам.); компании Waters). Хроматографическая система состояла из модулей Infinity1290 (компании Agilent Technologies, г. Базель, Швейцария), соединенных с тройным квадрупольным масс-спектрометром (компании Applied biosystems/MSD Sciex, 5500, провинция Онтарио, Канада). Всю хроматографию выполняли при 50°С. Растворитель А состоял из воды/метанола/ацетата аммония (1 мМ) (90/10/0,1 об/об/об), а растворитель В состоял из метанола/ацетата аммония (1 мМ) (100/0,1 об/об). Градиентные условия были следующими: время = 0 мин 10% растворителя А; время = 0,2 мин 10% растворителя А; время = 8,2 мин 5% растворителя А; время = 12,2 мин 5% растворителя А; время = 12,4 мин 0% растворителя А; время = 18,4 мин 0% растворителя А; время = 18,6 10% растворителя А; время = 21 10% растворителя А. Использовали скорость потока 0,2 мл/мин. Масс-спектрометр был оборудован источником ионов для ионизации распылением в электрическом поле (ESI). Масс-спектры ESI записаны в режиме регистрации отрицательных ионов при следующих условиях: напряжение ионного распыления (IS) -4000 В, температура источника 250°С, потенциал декластеризации (DP)-40 В. Дисиалоганглиозиды 3 (GD3) и моносиалоганглиозиды 3 (GM3) наблюдали с помощью переходов ионов-предшественников к иону-продукту m/z 290, перечисленных в таблице 1. Ион m/z 290 соответствует фрагментам Neu5Ac, полученным от рассечения типа В, согласно (13). Данные собраны и обработаны с использованием программного обеспечения Multiquant 2.1 (компании Biosystems, Sciex, провинция Онтарио, Канада). Количественное определение выполнено с помощью калибровочной кривой. Базовые растворы GD3 и GM3 получали в 70% метаноле (1 мг/мл) и выполняли дополнительные разведения до объема 70% метанолом до получения 6 уровней концентрации, покрывающих диапазон от 7,5 до 22,5 мкг/мл. Общую площадь GD3 и GM3 рассчитывали в виде сумм пиковых областей переходов ионов-предшественников к иону-продукту m/z 290.

Статистический анализ

Временными точками сбора данных были 1, 2 и 4 месяца после рождения младенца. В таблице 2 показаны минимальное, среднее, СКО и максимальное значения для каждой единицы измерения. Статистические модели, согласующиеся с исходными данными, показаны на фиг. 1-3. Продольный анализ проводили с использованием смешанных линейных моделей. На фигурах также показано последовательное влияние каждого из параметров «возраст», «возраст²», «пол» и «половозрастное взаимодействие», в данном конкретном порядке, на Р-величину для соответствующего F-теста. Таким образом, Р[возраст] - это Р-величина, учитывающая линейную модель, а Р[возраст²] соответствует квадратичной модели. В зависимости от того, является ли траектория линейной (Р[возраст]) или изогнутой (Р[возраст²]) выбирают соответствующую модель.

Подсчитывали скорректированные R-квадраты, чтобы получить степень изменчивости, которая объяснена используемыми статистическими моделями.

Анализ проводили с использованием следующей линейной модели со смешанными эффектами:

Конц. = возраст + возраст² + пол + возраст _ пол + (возраст²) _ пол + случайные эффекты.

Случайные эффекты - это специфические для конкретного субъекта параметры для моделирования основной корреляции между повторными измерениями.

Пример 2

Ниже представлен пример детской смеси первого уровня для младенцев до трех месяцев. Источник белка представляет собой стандартную смесь сывороточного белка и казеина.

Пример 3

Ниже приведен пример композиции гипоаллергенной (ГА) детской смеси для младенцев старше трех месяцев в соответствии c настоящим изобретением. Эта композиция приводится лишь в качестве иллюстрации. Источник белка представляет собой стандартную смесь сывороточного белка и казеина.