Результат интеллектуальной деятельности: Полиморф гидрохлорида йонкенафила, способ его получения, и композиция на его основе, и его применение

Область техники

Настоящая заявка относится без ограничения к области фармацевтической технологии и, в частности, относится без ограничения к полиморфу гидрохлорида йонкенафила, являющегося ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа, и к способам его получения, композициям на его основе и его применениям.

Уровень техники

Эректильная дисфункция, ED, относится к систематической неспособности достигать и/или поддерживать полную эрекцию для обеспечения удовлетворительной сексуальной жизни. В зависимости от разных причин ED можно разделить на три категории психогенную, органическую и смешанную, что тесно связано с возрастом, но не является неизбежным заболеванием в ходе процесса старения. Первичные факторы риска ED включают гипертензию, гиперлипидемию, диабет, заболевание коронарных и периферических сосудов, повреждение или операцию на органах малого таза или спинном мозге. Согласно статистике на сегодняшний день приблизительно 150 миллионов мужчин во всем мире страдают от ED разной степени, и к 2025 году число пациентов с ED будет удвоено. Существует множество схем лечения, доступных для ED, таких как пероральное введение лекарственных средств, представляющих собой ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), допаминэргических активаторов и блокаторов α-рецепторов, интракавернозная инъекционная терапия, лечение посредством прикладывания отрицательного давления с помощью вакуумного устройства, лечение с помощью протезирования полового члена и т.п. Среди них селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), как обнаружили в исследованиях, является наилучшим терапевтическим препаратом против возрастной ED, а также является лекарственным средством первой линии для клинического лечения ED. На сегодняшний день для продажи одобрены пять типов таких лекарственных средств - силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил и мироденафил.

В заявке на патент Китая № CN 03142399.X, опубликованной в 2004 году, раскрыт ряд соединений, обладающих пирролпиримидоновой структурой, и их применение в получении лекарственного препарата для лечения половой дисфункции у животных, включая половую дисфункцию у человека, в частности, пенильной эректильной дисфункции у мужчин и заболеваний, ассоциированных с функционированием PDE5; где соединение 1-HCl, т.е. моногидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропиррол[2,3-d]пиримидин-4-она, как характеристическое соединение примера 1 в заявке на патент Китая № CN 03142399.X, было названо для общественности гидрохлоридом йонкенафила. Данная заявка на патент лишь подробно описывает способ получения такого соединения, а не относится к изучению кристаллической формы соединения.

Суть изобретения

Форма фармацевтического соединения имеет важное значение и относится к изучению подходящих лекарственных форм, поскольку если форма соединения не может оставаться постоянной в клинических исследованиях и исследованиях стабильности, то точную дозу в заявке и анализе не можно будет сравнить между одной партией и другой партией. Когда фармацевтическое соединение применяют в качестве продукта, то важно знать кристаллическую форму соединения, применяемого в каждой лекарственной форме, для обеспечения того, что одну ту же форму лекарственного средства применяют в способе получения и одна и та же дозировка лекарственного средства содержится в каждой лекарственной форме. Твердое вещество в природе может находиться в трех состояниях: стабильном состоянии, метастабильном состоянии и нестабильном состоянии, как и кристаллическое вещество. Состояние разных кристаллических форм соединения будет изменяться в зависимости от изменений условий окружающей среды (таких как температура, влажность, свет, давление и т.п.), и поскольку стабильность фармацевтических веществ с кристаллической формой будет влиять на клиническую эффективность и безопасность лекарственных средств, то необходимо изучение стабильности состояния веществ с кристаллической формой. Стабильные или метастабильные (условно стабильные) вещества с кристаллической формой характеризуются применимостью в качестве лекарственных средств, а нестабильные вещества с кристаллической формой характеризуются неприменимостью в качестве лекарственных средств, поэтому крайне необходимо использовать в качестве исходных веществ для лекарственных средств фармацевтические вещества с кристаллической формой в состоянии, обладающем преимуществами стабильности, и составы на их основе в кристаллической форме для обеспечения клинической эффективности, безопасности и контроля качества лекарственного средства.

Ниже приведены краткое описание объектов настоящего изобретения, которые подробно описаны в данном документе. Данное краткое описание не предназначено для ограничения объема формулы изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен стабильный полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ получения стабильного полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрен полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, полученный с помощью способа получения стабильного полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая стабильный полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, описанный в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрено применение стабильного полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В частности, в настоящем изобретении предусмотрен полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, и при этом на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа присутствуют дифракционные пики при трех или более значениях 2θ, выбранных из 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2°, 28,0°±0,2°.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила могут присутствовать пики при 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2°, 28,0°±0,2°.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила может, по сути, соответствовать дифрактограмме, представленной на фиг. 1.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила могут присутствовать эндотермические пики при 34-133°С и 231-250°С, соответственно.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила могут присутствовать эндотермические пики при 86,4°С и 237,9°С, соответственно.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила может, по сути, соответствовать термограмме, представленной на фиг. 2.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, обеспеченный посредством вариантов осуществления настоящего изобретения, может характеризоваться следующими параметрами ячейки:

размер ячейки: а () равняется 19,1±0,1;

b () равняется 12,7±0,1;

с () равняется 11,3±0,1;

объем равняется

пространственная группа представляет собой Р2₁/с;

плотность (рассчитанное значение) (г/см³) составляет 1,31±0,01.

В другом аспекте вариант осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, включающий:

суспендирование гидрохлорида йонкенафила в водном растворе или растворе органического растворителя/воды, нагревание с растворением гидрохлорида йонкенафила, медленное охлаждение и кристаллизацию, фильтрование для сбора твердого вещества и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила,

или достижение равновесия гидрохлорида йонкенафила в водном растворе или растворе органического растворителя/воды, фильтрование и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила,

где органический растворитель представляет собой растворитель, способный растворять гидрохлорид йонкенафила и смешиваться с водой при условиях нагревания.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный гидрохлорид йонкенафила, суспендированный в растворе органического растворителя/воды, можно получать с применением патента Китая CN 03142399.X.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный органический растворитель можно выбрать из одного или более из этанола, метанола, н-пропанола, ацетонитрила, изопропанола, ацетона, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или тетрагидрофурана.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения объемное отношение органического растворителя к воде может составлять 99/1-0/100.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения объемное отношение органического растворителя к воде может составлять 98/2-40/60.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная температура нагревания может находиться в диапазоне 40°С - 100°С.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная температура нагревания может находиться в диапазоне 60°С - 90°С.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения скорость указанного медленного охлаждения может находиться в диапазоне 0,1°С/мин - 2,0°С/мин.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения скорость указанного медленного охлаждения может находиться в диапазоне 0,1°С/мин - 0,8°С/мин.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный гидрохлорид йонкенафила относится к моногидрохлориду йонкенафила.

В третьем аспекте в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, полученный с помощью способа получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В четвертом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, описанный в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения данную фармацевтическую композицию можно составить в виде твердого состава для перорального применения, такого как таблетка, пилюля, капсула и порошок; и в виде жидкого состава для перорального применения, такого как суспензия, раствор, эмульсия и сироп.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения данная фармацевтическая композиция может содержать традиционные различные вспомогательные вещества, такие как смачивающее средство, подсластитель, ароматизирующее вещество и консервант, а также может содержать традиционные функциональные вспомогательные вещества, такие как наполнитель (крахмал, сахариды), связующее вещество (карбоксиметилцеллюлоза и т.п.), диспергирующее вещество (карбонат натрия, карбонат кальция и т.п.), разбавитель (глицерин), усилитель абсорбции (четвертичные соединения аммония), смазывающее вещество (стеараты) и абсорбент (каолин); кроме того, она может быть составлена в виде пасты для наружного применения; а также может подходить для составления инъекционного раствора для внутривенного введения.

В целом, для человека пероральное введение фармацевтической композиции на основе полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила согласно вариантам осуществления настоящего изобретения является предпочтительным путем введения, поскольку этот путь введения является самым удобным путем введения и позволяет избежать затруднений, с которыми сталкиваются при выполнении интракавернозного введения. Парентеральное введение, такое как подъязычное, трансбуккальное, трансдермальное введение и введение с помощью инъекции, можно применять, если пациент страдает от дисфагии или от нарушения абсорбции лекарственного средства после перорального введения.

В пятом аспекте в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из вариантов осуществления настоящего изобретения, или полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, полученного с помощью способа получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из вариантов осуществления настоящего изобретения, или фармацевтической композиции, содержащей полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из вариантов осуществления настоящего изобретения, в получении лекарственного препарата для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у животных мужского пола, включая эректильную дисфункцию у человека, и заболеваний, ассоциированных с фосфодиэстеразой 5 типа.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанными заболеваниями, ассоциированным с фосфодиэстеразой 5 типа, могут быть половая дисфункция у мужчин (эректильная дисфункция), половая дисфункция у женщин, преждевременные роды, дисменорея, гиперплазия предстательной железы, обструкция мочевого пузыря, недержание, регулярная или нерегулярная ангина, гипертензия, легочная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, артериосклероз, инсульт, заболевания периферической системы кровообращения, уменьшение проницаемости кровеносных сосудов, хроническая астма, аллергическая астма, бронхит, аллергический ринит, глаукома, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, предвестники судороги, синдром Кавасаки, толерантность к нитратам, рассеянный склероз, неврологический синдром при сахарном диабете с поражением периферической нервной системы, болезнь Альцгеймера, острая дыхательная недостаточность, псориаз, гангрена кожи, метастазирование раковых клеток, выпадение волос, "пищевод щелкунчика", анальная трещина и гипоксическая вазоконстрикция.

Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, представленный в вариантах осуществления настоящего изобретения, обладает очень хорошей физической и химической стабильностью, при этом его легко получать в промышленных масштабах в виде фармацевтически приемлемой, стабильной, новой кристаллической формы гидрохлорида йонкенафила.

После прочтения и ознакомления с графическими материалами и подробным описанием можно понять и другие аспекты.

Краткое описание графических материалов

Прилагаемые графические материалы представлены для дополнительного понимания вариантов осуществления настоящего изобретения и являются составной частью описания, при этом они используются вместе с нижеследующими предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения для пояснения примеров настоящего изобретения без ограничения примеров настоящего изобретения. В графических материалах представлено следующее.

Фигура 1 представляет собой рентгенограмму X-RD полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила;

Фигура 2 представляет собой термограмму DSC полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила;

Фигура 3 представляет собой рентгенограмму X-RD полиморфа типа В гидрохлорида йонкенафила.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано еще более подробно совместно с примерами, при этом следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления, описанные в данном документе, приведены лишь в целях иллюстрации и пояснения и не используются для ограничения настоящего изобретения.

Рентгенограмму XRPD для вариантов осуществления настоящего изобретения получали с помощью рентгеновского порошкового дифракционного анализатора PANalytical Empyrean со следующими параметрами XRPD.

Термограмму DSC для вариантов осуществления настоящего изобретения получали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Q200/Q2000. Экспериментальные параметры являлись следующими.

*: Комнатная температура обычно составляет 25±3°С

Пример 1.

В колбу добавляли полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила (1,0 г, способ его получения рассмотрен в сравнительном примере) и 95 об. % водный раствор этанола (6 мл) при условии комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч., отделяли путем фильтрования и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила (0,8 г). Его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 1, и термограмма DSC представлена на фиг. 2.

Пример 2.

В колбу добавляли полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила (10 г) и 50 об. % водный раствор метанола (3 мл) при условии комнатной температуры, нагревали до 70°С для растворения, медленно охлаждали до -10°С, фильтровали и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила (0,8 г). Его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 1, и термограмма DSC представлена на фиг. 2.

Пример 3.

В колбу добавляли полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила (0,5 г), полиморф типа В (0,5 г) и воду (2 мл) при условии комнатной температуры, нагревали до 70°С для растворения, медленно охлаждали до -5°С, фильтровали и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила (0,7 г). Его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 1, и термограмма DSC представлена на фиг. 2.

Сравнительный пример.

Получение полиморфа типа В гидрохлорида йонкенафила

Свободную щелочь (йонкенафил, полученный согласно заявке на патент Китая CN 03142399.X, 1,0 г) растворяли в этиловом эфире (10 мл) и дихлорметане (10 мл) и к нему по каплям добавляли при перемешивании раствор 4 М хлористоводородной кислоты-диоксана (0,51 мл), разбавленный этиловым эфиром (10 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, фильтровали и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа В гидрохлорида йонкенафила (1,0 г). Температура плавления: 147-150°С, его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 3.

Автор настоящей заявки неожиданно обнаружил, что полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила можно превращать в полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила после отстаивания при условии комнатной температуры в течение одной недели, указывая на то, что полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила является более стабильным, нежели полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила.

Несмотря на то, что варианты осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, являются такими, как рассмотрено выше, описанное содержание представляет собой лишь варианты осуществления для облегчения понимания настоящего изобретения, а не для ограничения настоящего изобретения. Любой специалист в данной области техники, при условии, что он не отклоняется от сущности и объема раскрытия настоящего изобретения, может внести различные модификации и вариации в отношении формы и тонкостей реализации, например, в процессе медленного охлаждения, упомянутом в примерах 2-3, охлаждение можно проводить со скоростью в диапазоне от 0,1°С/мин до 2,0°С/мин, а необязательно со скоростью в диапазоне от 0,1°С/мин до 0,8°С/мин. Для контроля за скоростью охлаждения, согласно требованиям реакционного процесса, могут быть выполнены многочисленные поправки для получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила.

Тем не менее объем патентной охраны настоящего изобретения должен быть основан на объеме, определяемом прилагаемой формулой изобретения.

Промышленная применимость

Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила по настоящему изобретению обладает очень хорошей физической и химической стабильностью и при этом его легко получать в промышленных масштабах в виде фармацевтически приемлемой, стабильной, новой кристаллической формы гидрохлорида йонкенафила.