СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ФЕТОПАТИИ НА ФОНЕ МАЛЫХ И УМЕРЕННЫХ ДОЗ СЛАБОАЛКОГОЛЬНЫХ НАПИТКОВ

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии, педиатрии, неонатологии и биохимии, и может быть использовано для прогнозирования развития алкогольной фетопатии (фетального алкогольного синдрома (ФАС), фетального алкогольного спектра нарушений (ФАСН) при употреблении беременной женщиной малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков в первой половине беременности (до 20 недель).

Актуальность заявляемого способа определяется высокой частотой употребления женщинами слабоалкогольных напитков во время беременности, которые считают, что умеренные дозы не повлияют на развитие плода. Показано, что употребление умеренных доз слабоалкогольных напитков может приводить к врожденным аномалиям развития, в том числе к ФАС, а также вызывать менее выраженные дисморфические, когнитивные и поведенческие нарушения фетального алкогольного спектра (ФАСН), то есть сочетание невральных и экстраневральных аномалий, проявляющихся анте- и постнатальным поражением нервной системы, нарушением роста тела (Марянян А.Ю. «Патофизиологическое воздействие различных доз слабоалкогольных напитков на систему «мать - внезародышевые органы - плод» и здоровье новорожденных и детей», автореф. дисс. на соискание ученой степени д.м.н., 2015 г., с. 3).

Известно, что особенно опасное и пагубное влияние оказывает принятие алкоголя в первые три месяца беременности, так как это период закладки органов и формирования всех систем малыша. Поэтому необходимым является раннее выявление младенцев, пострадавших от вредных воздействий, или их обнаружение еще в период вынашивания с целью оказания терапевтической и профилактической помощи. (http://surgeryzone.net/medicina/3050101/alkogolnaya-fetopatiya.html, дата просмотра 20.09.2016 г.).

Известны работы, в которых показано пагубное влияние умеренных доз слабоалкогольных напитков во время беременности на плод (Марянян А.Ю. «Патофизиологическое воздействие различных доз слабоалкогольных напитков на систему «мать - внезародышевые органы - плод» и здоровье новорожденных и детей», автореф. дисс. на соискание ученой степени д.м.н., 2015 г., с. 3).

Известно, что особенно опасное и пагубное влияние оказывает принятие алкоголя в первые три месяца беременности, так как это период закладки органов и формирования всех систем малыша. (http://surgeryzone.net/medicina/3050101/alkogolnaya-fetopatiya.html, дата просмотра 20.09.2016 г.).

Однако, говоря о вреде употребления алкогольных напитков во время беременности, нет точных способов прогнозирования развития алкогольной фетопатии на фоне малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков. Прогноз развития алкогольной фетопатии на фоне малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков субъективный и неточный. А раннее выявление младенцев, пострадавших от вредных воздействий алкоголя, или их обнаружение еще в период вынашивания, с целью оказания терапевтической и профилактической помощи, является очень важной медико-социальной задачей.

Поэтому разработка доступных и точных способов прогнозирования развития алкогольной фетопатии при употреблении беременной малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков остается актуальной задачей.

Задача изобретения - разработка точного способа прогнозирования развития алкогольной фетопатии на фоне употребления беременной малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков в первой половине беременности.

Поставленная задача решается следующим образом: у женщины, употреблявшей в малых и умеренных дозах слабоалкогольные напитки в первой половине беременности, в срок 18-20 недель в крови определяют следующие показатели: глутатион окисленный (GSSG), супероксиддисмутазу (СОД), ретинол (витамин А), альфа-токоферол (витамин Е), общую антиокислительную активность (АОА), прогестерон, и устанавливают, была ли угроза прерывания беременности (УПБ) в первом триместре беременности. По выявленным факторам риска устанавливают градации и числовые значения, после чего определяют прогностические коэффициенты F₁ и F₂ по формулам:

F₁=-1,03-0,28×X₁-0,23×X₂-0,32×X₃-0,25×X₄-0,42×X₅-0,54×X₆+0,89×X₇;

F₂=-1,33+0,24×X₁+0,31×X₂+0,32×X₃+0,29×X₄+0,44×X₅+0,48×X₆-1,05×X₇;

где цифровые показатели представляют собой константы дискриминантного уравнения и дискриминантные коэффициенты,

- значения факторов риска, стандартизированных по формуле , при этом - среднее значение признака (фактора риска) и sj - стандартное отклонение. Значения и sj приведены в таблице 1 описания;

- градации и числовые значения факторов риска:

А₁ - угроза прерывания беременности (1 - была, 2 - нет),

А₂ - прогестерон, ng/ml,

A₃ - общая антиокислительная активность, усл. ед.,

А₄ - альфа-токоферол, мкмоль/л,

А₅ - ретинол, мкмоль/л,

А₆- супероксиддисмутаза, усл. ед.,

А₇ - глутатион окисленный, ммоль/л,

и при значении F₁ больше или равном F₂ прогнозируют развитие алкогольной фетопатии на фоне употребления беременной малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков в первой половине беременности, а при F₂ больше F₁ прогнозируют отсутствие алкогольной фетопатии и рождение здорового ребенка, т.е. ребенка, не имеющего ФАС или ФАСН.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается прогнозирование развития алкогольной фетопатии на фоне употребления малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков в первой половине беременности (до 20 недель) и использование для прогноза сочетания предлагаемых факторов риска.

В доступной нам литературе не выявлено способа прогнозирования развитие алкогольной фетопатии на фоне малых и умеренных доз именно слабоалкогольных напитков и именно в умеренных дозах (до 7 доз алкоголя за весь период первой половины беременности, то есть за период 20 недель) по вышеприведенным факторам риска. А именно предлагаемые показатели и их сочетание позволяют с высокой точностью прогнозировать развитие алкогольной фетопатии на фоне малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков и рождение ребенка, не имеющего алкогольной фетопатии или ребенка с алкогольной фетопатией.

Предлагаемые показатели - это показатели, которые необходимы и достаточны для того, чтобы прогнозировать развитие алкогольной фетопатии с высокой точностью. Было проанализировано 105 различных клинических показателей и показателей крови и методом обучающей и контрольной выборки были отобраны предлагаемые 7. Увеличение количества показателей не повышает точность прогнозирование, при этом увеличивается количество анализов и исследований, а уменьшение количества показателей приводит к снижению точности прогноза.

Способ может использоваться в поликлиниках и стационарах врачами акушерами и гинекологами для прогнозирования развития алкогольной фетопатии на фоне употребления малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков в первой половине беременности.

Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям изобретения «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Для прогнозирования развития алкогольной фетопатии на фоне употребления малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков в первой половине беременности (до 20 недель) был применен метод дискриминантного анализа

Были обследованы 241 беременные в первой половине беременности, которые были разделены на две группы в зависимости от употребления слабоалкогольных напитков в форме пива, шампанского и вина в пренатальном периоде: 1 группа (n=133) - женщины, которые в течение первой половины беременности (до 20 недель) употребляли слабоалкогольные напитки от 1 до 7 доз (350-2450 мл) в форме пива, сухих вин и шампанского; 2 группа (n=108) - женщины, которые ни разу в течение первой половины беременности (до 20 недель) не употребляли спиртные напитки (контрольная группа). При анализе 105 клинико-лабораторных показателей наиболее эффективными и информативными оказались следующие: угроза прерывания беременности, прогестерон, общая антиокислительная активность (АОА), альфа-токоферол (витамин Е); ретинол (витамин А), супероксиддисмутаза (СОД), глутатион окисленный (GSSG).

Дискриминантный анализ был проведен на стандартизированных данных по формуле ,

где Xj - стандартные значения исходного распределения со средним значением равным нулю и стандартным отклонением равным единице (значения факторов риска, стандартизированных по формуле); Aj - результаты измерения распределения с исходной размерностью (градации и числовые значения факторов риска); - среднее значение признака; sj - стандартное отклонение.

Среднее значение признака и стандартное отклонение sj, которые были установлены с использованием дискриминантного анализа, приведены в таблице 1.

По выявленным факторам риска устанавливают градации и числовые значения, после чего определяют прогностические коэффициенты F₁ и F₂ по формулам:

F₁=-1,03-0,28×X₁-0,23×X₂-0,32×X₃-0,25×X₄-0,42×X₅-0,54×X₆+0,89×X₇;

F₂=-1,33+0,24×Х₁+0,31×Х₂+0,32×Х₃+0,29×Х₄+0,44×Х₅+0,48×Х₆-1,05×Х₇;

_{где цифровые показатели представляют собой константы дискриминантного уравнения и дискриминантные коэффициенты,}

- значения факторов риска, стандартизированных по формуле , при этом и sj - среднее значение фактора риска и стандартное отклонение соответственно, числовые значения которых приведены в таблице 1 описания,

- градации и числовые значения факторов риска:

А₁ - угроза прерывания беременности (1 - была, 2 - нет),

А₂ - прогестерон, ng/ml,

А₃ - общая антиокислительная активность, усл. ед.

А₄ - альфа-токоферол, мкмоль/л,

А₅ - ретинол, мкмоль/л,

А₆ - супероксиддисмутаза, усл. ед.,

А₇ - глутатион окисленный, ммоль/л,

и при значении F₁ больше или равном F₂ прогнозируют развитие алкогольной фетопатии на фоне употребления беременной малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков в первой половине беременности, а при F₂ больше F₁ прогнозируют отсутствие алкогольной фетопатии и рождение здорового ребенка, т.е. ребенка, не имеющего ФАС или ФАСН.

Точность прогноза при проведении дискриминантного анализа составила 85,3%.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом:

Женщине в первой половине беременности проводят клиническое и лабораторное обследование. Проводят опрос, применяя опросники ТОСО и ТОПАС, для выявления факта употребления алкоголя во время беременности. В здравоохранении введено понятие универсальной меры алкоголя - одна доза (www.netfas.net). Одна доза алкоголя =350 мл стандартного пива (5 градусов) =250 мл крепкого пива (7 градусов) =150 мл сухого вина (12 градусов) =100 мл крепленого вина (18 градусов) =45 мл водки (40 градусов). Малые и умеренные дозы мы определили в нашем исследовании сами. Малые - до 2-х доз (включительно), умеренные - более 2-х и до 7 доз (включительно).

В качестве материала для биохимических исследований используют сыворотку, плазму крови и цитолизат, приготовленный из эритроцитов. Забор крови для исследований осуществляют натощак из локтевой вены.

У женщины, употреблявшей в малых и умеренных дозах слабоалкогольные напитки в первой половине беременности (в срок 18-20 недель) в крови определяли следующие показатели (факторы риска): была ли угроза прерывания беременности в первом триместре, прогестерон, общую антиокислительную активность, альфа-токоферол, ретинол, супероксиддисмутазу, глутатион окисленный. Затем факторами риска устанавливают градации и числовые значения, после чего определяют прогностические коэффициенты F₁ и F₂ по формулам:

F₁=-1,03-0,28×X₁-0,23×X₂-0,32×X₃-0,25×X₄-0,42×X₅-0,54×X₆+0,89×X₇;

F₂=-1,33+0,24×X₁+0,31×X₂+0,32×X₃+0,29×X₄+0,44×X₅+0,48×X₆-1,05×X₇;

где цифровые показатели представляют собой константы дискриминантного уравнения и дискриминантные коэффициенты,

- значения факторов риска, стандартизированных по формуле , при этом - среднее значение фактора риска и sj - стандартное отклонение (числовые значения и sj приведены в таблице 1 описания),

- градации и числовые значения факторов риска:

А₁ - угроза прерывания беременности в первом триместре (1 - была, 2 - нет),

А₂ - прогестерон, ng/ml,

A₃ - общая антиокислительная активность, усл. ед.,

А₄ - альфа-токоферол, мкмоль/л,

А₅ - ретинол, мкмоль/л,

А₆ - супероксиддисмутаза, усл. ед.,

А₇ - глутатион окисленный, ммоль/л,

и при значении F₁ больше или равном F₂ прогнозируют развитие алкогольной фетопатии на фоне употребления беременной малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков в первой половине беременности, а при F₂ больше F₁ прогнозируют отсутствие алкогольной фетопатии и рождение здорового ребенка, т.е. ребенка не имеющего фетального алкогольного синдрома и фетального алкогольного спектра нарушений.

Пример 1. Женщина Р., 33 лет. Из анамнеза IV беременность IV роды.

Количество употребляемого алкоголя составило 5 доз (вино 12°, пиво 5°). У беременной в срок 18 недель определяли предлагаемые факторы риска, их числовые показатели и градации: у женщины была угроза прерывания беременности первом триместре A₁=1, прогестерон 4,95 ng/ml (А₂), общая антиокислительная активность 9,36 усл. ед. (А₃), альфа-токоферол 3,68 мкмоль/л (А₄), ретинол 0,56 мкмоль/л (А₅), супероксиддисмутаза 1,84 усл. ед. (А₆), окисленный глутатион 2,5 ммоль/л (А₇). Стандартизируют значения факторов риска по формуле , используя значения таблицы 1:

Х₁=(1-1,43)/0,49=-0,87; Х₂=(4,95-122,79)/42,91=-2,74;

Х₃=(9,36-13,31)/4,94=-0,79; Х₄=(3,68-7,18)/2,77=-1,26;

Х₅=(0,56-0,63)/0,16=-0,44; Х₆=(1,84-1,55)/0,17=1,71; Х₇=(2,5-2,02)/0,31=1,55.

Затем определяют прогностические коэффициенты F₁ и F_2:

F₁=-1,03-0,28×(-0,87)-0,23×(-2,74)-0,32×(-0,79)-0,25×(-1,26)-0,42×(-0,44)-0,54×1,71+0,89×1,55=1,052

F₂=-1,33+0,24×(-0,87)+0,31×(-2,74)+0,32×(-0,79)+0,29×(-1,26)+0,44×(-0,44)+0,48×1,71-1,05×1,55=-4,007

F₁ (1,052) больше F₂ (-4,007), прогнозируют развитие алкогольной фетопатии и рождение ребенка с ФАС или ФАСН.

Женщина Р. родила мальчика с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов. Масса тела при рождении была 2590 г, рост - 47 см.

Ребенок женщины Р. в возрасте 1 месяц был осмотрен специалистами, поставлен диагноз гипотрофия I степени, ПЭП (перинатальная энцефалопатия) с синдромом двигательных нарушений, ранний восстановительный период. У ребенка имеют место стигмы дизэмбриогенеза: готическое небо, девиация мезинца, эпикант, разностояние ушных раковин; ЧМН - легкая девиация языка влево, сглажена носогубная складка, короткие глазные щели; задержка развития экспрессивной речи; нарушение развития моторных навыков; физическое развитие - ниже среднего, психомоторное развитие отстает на 1 эпикризный срок; входит в группу здоровья II б. На ЭЭГ зарегистрированы умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности мозга. Зарегистрированы признаки задержки формирования корковой ритмики на один возрастной период в виде снижения индекса и частоты альфа-ритма. По ультразвуковому исследованию сердца диагностирован врожденный порок сердца (дефект межжелудочковой перегородки).

Заключение: диагноз алкогольная фетопатия (ФАС). Прогноз развития алкогольной фетопатии подтвердился.

Пример 2. Женщина А., 33 года. Из анамнеза II беременность, II роды. В течение первой половины беременности (до 20 недель) женщина умеренно употребляла слабоалкогольные напитки - 7 доз (вино 12°, пиво 5°).

В сроке 20 недель было проведено обследование женщины и определены предлагаемые факторы риска, их градации и числовые значения: беременность протекала без угрозы прерывания А₁=2. По лабораторным данным в первой половине беременности выявлено прогестерон 3,68 ng/ml (А₂), общая антиокислительная активность 12,93 усл. ед. (А₃), альфа-токоферол 6,49 мкмоль/л (А₄) ретинол 1,34 мкмоль/л (А₅), супероксиддисмутаза 1,75 усл. ед. (А₆), окисленный глутатион 1,13 ммоль/л (А₇). Стандартизируют значения факторов риска по формуле , используя значения таблицы 1:

Х₁=(2-1,43)/0,49=1,16; Х₂=(3,68-122,79)/42,91=-2,76; Х₃=(12,93-13,31)/4,94=-0,08; Х₄=(6,49-7,18)/2,77=-0,25; Х₅=(1,34-0,63)/0,16=4,44; Х₆=(1,75-1,55)/0,17=1,18; Х₇=(1,13-2,02)/0,31=-2,87.

Затем определяют прогностические коэффициенты F₁ и F_2:

F₁=-1,03-0,28×1,16-0,23×(-2,76)-0,32×(-0,08)-0,25×(-0,25)-0,42×4,44-0,54×1,18+0,89×(-2,87)=-5,69

F₂=-l,33+0,24×l,16+0,31×(-2,76)+0,32×(-0,08)+0,29×(-0,25)+0,44×4,44+0,48×l,18-1,05×(-2,87)=3,52

F₂ (3,52) больше F₁ (-5,69). У пациентки А. прогнозируют отсутствие алкогольной фетопатии и рождение здорового ребенка, не имеющего ФАС или ФАСН.

Роды были срочными, в сроке 38-39 недель, девочкой с оценкой по шкале Апгар 8-8 баллов. Масса тела при рождении была 3150 г, рост - 50 см.

Ребенок женщины А. в возрасте 1 месяц, 6 месяцев и в год был осмотрен специалистами. Развитие соответствовало возрасту. Патологических отклонений не было выявлено. Отсутствовали: синдром двигательных нарушений; стигмы дизэмбриогенеза; нарушения развития моторных навыков; физическое и психомоторное развитие соответствовали возрасту. На ЭЭГ патологии не выявлено.

Заключение: ребенок здоров, прогноз рождения ребенка без признаков алкогольной фетопатии подтвердился.

Предлагаемый способ был применен у 98 женщин, наблюдавшихся в Иркутском областном перинатальном центре, которые употребляли слабоалкогольные напитки в малых и умеренных дозах в первой половине беременности. Точность прогноза составила 85,3%,

Таким образом, предлагаемый способ имеет высокую точность и дает возможность прогнозировать рождение детей с развитием алкогольной фетопатии на фоне употребления малых и умеренных доз слабоалкогольных напитков в первой половине беременности (до 20 недель), а также позволяет своевременно провести профилактические мероприятия, что способствует снижению частоты рождения детей с алкогольной фетопатией и врожденными пороками развития, в том числе фетальным алкогольным синдромом и фетальным алкогольным спектром нарушений. Высокая точность прогноза достигается за счет использования комплекса наиболее информативных показателей, выявленных с помощью математико-статистических методов.