СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-АРИЛ-8,9,13,14-ТЕТРАОКСА-11-АЗАСПИРО[6.7]ТЕТРАДЕКАНОВ

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканов (1):

N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - Р. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - Р. 900-904).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидинов формулы 3а-с с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов 2а-с в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при - 15-20°C. (Hawkins, Е.G.Е. // J. Chem. Soc. (С). - 1971. - Р. 160-166) по схеме:

Известным способом не могут быть получены 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканы общей формулы (1).

Известен способ получения бициклических 1,2,4-диоксазолидинов формулы 5 окислением озоном производных индена 4а-е в присутствии первичных аминов при -70°C (Y. Ushigoe, S. Satake, A. Masuyama, M. Nojima, K.J. McCullough // j. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1997. - P. 1939-1942).

Известным способом не могут быть получены 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканы общей формулы (1).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидин-3,5-диона формулы 7 - перспективного соединения с точки зрения промышленного применения в качестве инициатора свободнорадикальной полимеризации (Hagemann, Н. // Angew. Chem., Int. Ed. - 1981. - V. 20. - №9. - P. 784). Реакцию проводили действием H₂O₂ в щелочных условиях на N-метилиминодикарбонилдихлорид 6.

Известным способом не могут быть получены 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканы общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии o-, м-, п-хлоранилинов с 8,9,11,13,14-пентаоксаспиро[6.7]тетрадеканом в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O, взятыми в мольном соотношении хлоранилин : 8,9,11,13,14-пентаоксаспиро[6.7]тетрадекан : Sm(NO₃)₃⋅6H₂O=10:(10-12):(0.5-0.7), предпочтительно 10:11:0.5, при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканов (1) составляет 79-91%. Реакция протекает по схеме:

11-Арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканы (1) образуются только лишь с участием о-, м-, п-хлоранилинов и 8,9,11,13,14-пентаоксаспиро[6.7]тетрадекана. В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, -10°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в тетрагидрофуране, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений N-метилиминодикарбонилдихлорила, перекиси водорода в присутствии NaOH. Способ не позволяет получать 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются хлоранилины и 8,9,11,13,14-пентаоксаспиро[6.7]тетрадекан, а Sm(NO₃)₃⋅6H₂O применяется в каталитических количествах. В отличие от известных способов предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 2. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл тетрагидрофурана, 0.06 г (0.5 ммоль) Sm(NO₃)₃⋅6H₂O, 1.27 г (10 ммоль) о-хлоранилина, 2.04 г (11 ммоль) 8,9,11,13,14-пентаоксаспиро[6.7]тетрадекана (N.N. Makhmudiyarova, G.M. Khatmullina, R.Sh. Rakhimov, A.G. Ibragimov, and U.M. Dzhemilev. Arkivoc, 2016, V, pp. 427-433). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°C) в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют 11-(о-хлорфенил)-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадекан с выходом 84%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в тетрагидрофуране при комнатной температуре (~20°C).

Спектральные характеристики 11-(о-хлорфенил)-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.41-1.95 (m, 12H, Н₂С), 5.11-5.12 (м. 4Н, OH₂CN), 6.65-7.23 (м, 4Н, НС); δ_C (100 MHz, CDCl₃, 25°C) 22.57 (СН₂), 30.25 (СН₂) 33.25 (СН₂) 78.27 (OCH₂N), 114.52 (С); 112.21 (СН), 112.28 (СН) 117.51 (СН), 130.79 (СН), 134.02 (С), 148.56 (С).

Спектральные характеристики 11-(м-хлорфенил)-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадекана: δ_H (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.40-1.77 (m, 12H. Н₂С), 5.19-5.22 (м, 4Н, OH₂CN), 6.73-7.33 (м, 4Н, НС); δ_C (100 MHz, CDCl₃, 25°C) 22.51 (СН₂) 30.14 (CH₂), 33.23 (CH₂), 78.42 (OCH₂N), 113.45 (С); 114.25 (СН), 114.55 (СН), 119.01 (СН), 128.02 (СН), 129.58 (С), 142.61 (С).

Спектральные характеристики 11-(п-хлорфенил)-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадекана: δ_H (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.37-1.76 (m, 12H, Н₂С), 5.21-5.30 (м, 4Н, OH₂CN), 6.15-7.23 (м, 4Н, НС); δ_C (100 MHz, CDCl₃, 25°C) 22.52 (СН₂), 30.25 (СН₂), 33.24 (СН₂), 78.16 (OCH₂N), 112.86 (С), 117.52 (СН), 119.01 (CH), 128.22 (С), 142.62