СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16-АРИЛ-6,7,13,14,18,19-ГЕКСАОКСА-16-АЗАДИСПИРО[4.2.4.7]НОНАДЕКАНОВ

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадеканов (1):

N-содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - p. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - p. 900-904).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидинов формулы 3а-с с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов 2а-с в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при -15-20°С (Hawkins, Е. G. Е. // J. Chem. Soc. (С). - 1971. - P. 160-166) по схеме:

a) R₁ = R₂ = Rh

b) R₁ =R₂ = C₆H₄Cl-p

c) R₁ =R₂ = C₆H₄CH₃-p

Известным способом не могут быть получены 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадеканы общей формулы (1).

Известен способ получения бициклических 1,2,4-диоксазолидинов формулы 5 окислением озоном производных индена 4а-е в присутствии первичных аминов при -70°С (Y. Ushigoe, S. Satake, A. Masuyama, M. Nojima, K.J. McCullough // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1997. - P. 1939-1942):

a) R₁ = R₂ = H, R = t-Bu, 90%

b) R₁ = t-Bu, R₂ = H, R = t-Bu, 90%

с) R₁ = R₂ = CH₃, R = t-Bu, 80%

d) R₁ = R₂ = CH₃, R = C₆H₁₁, 70%

e) R₁ = C₄H₇, R = t-Bu, 90%

Известным способом не могут быть получены 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4⁸.7⁵]нонадеканы общей формулы (1).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидин-3,5-диона формулы 7 - перспективного соединения с точки зрения промышленного применения в качестве инициатора свободнорадикальной полимеризации (Hagemann, Н. // Angew. Chem., Int. Ed. - 1981. - V. 20. - №9. - P. 784). Реакцию проводили действием Н₂О₂ в щелочных условиях на N-метилиминодикарбонилдихлорид 6:

Известным способом не могут быть получены 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадеканы общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадеканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.48.75]нонадеканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии ариламинов (анилин, n-хлоранилин, о-,n-фторанилины) с формальдегидом и 1,1'-пероксибис(1-гидропероксициклогексаном) в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O, взятыми в мольном соотношении анилин : формальдегид : 1,1'-пероксибис(1-гидропероксициклогексан) : Sm(NO₃)₃⋅6H₂O = 10:20:(10-12):(0.3-0.7), предпочтительно 10:20:11:0.5, при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадеканов (1) составляет 84-94%. Реакция протекает по схеме:

16-Арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4⁸.7⁵]нонадеканы (1) образуются только лишь с участием ариламинов (анилин, n-хлоранилин, о-,n-фторанилины) и 1,1'-пероксибис(1-гидропероксициклогексана). В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа: в известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений N-метилиминодикарбонилдихлорида, перекиси водорода в присутствии NaOH. Способ не позволяет получать 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадеканы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются анилины и 1,1'-пероксибис(1-гидропероксициклогексан), а Sm(NO₃)₃⋅6H₂O применяется в каталитических количествах. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадеканы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл тетрагидрофурана, 0.06 г (0.5 ммоль) Sm(NO₃)₃⋅6H₂O, 0.98 г (10 ммоль) анилина, 2.34 г (11 ммоль) 1,1'-пероксибис(1-гидропероксициклогексан) (Г.А. Разуваева, B.C. Этлис, Н.И. Кириллов, Е.М. Самарина. Высокомолекулярные соединения, 1961, Т.III, с. 1176-1180). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (-20°С) в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют 16-фенил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадекан с выходом 89%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в тетрагидрофуране при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 16-фенил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 1.62-2.08 (м, 16Н, Н₂С), 5.35-5.51 (м, 4Н, OH₂CN), 6.93-7.33 (м, 5Н, НС); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 24.48 (СН₂), 32.95 (СН₂), 86.18 (OCH₂N), 117.61 (С), 120.20 (СН), 121.77 (СН), 129.13 (СН), 147.01 (С).

Спектральные характеристики 16-(и-хлорфенил)-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 1.65-2.19 (м, 16Н, Н₂С), 5.31-5.43 (м, 4Н, OH₂CN), 7.03-7.90 (м, 4Н, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 24.38 (СН₂), 32.93 (СН₂), 86.10 (OCH₂N), 118.91 (С), 124.20 (СН), 129.07 (С), 129.42 (СН), 145.65 (С).

Спектральные характеристики 16-(офторфенил)-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 1.72-2.11 (м, 16Н, Н₂С), 5.21-5.31 (м, 4Н, OH₂CN), 6.72-7.04 (м, 4Н, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 24.39 (CH₂), 33.39 (CH₂), 78.84 (OCH₂N), 113.90 (С), 114.96 (CH, J=6), 119.29 (CH), 122.49 (CH), 131.89 (CH), 144.96(CH, J=8), 157.58 (CH, J=189).

Спектральные характеристики 16-(n-фторфенил)-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадекана: δ_H (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 1.65-2.06 (м, 16Н, Н₂С), 5.25-5.39 (м, 4Н, OH₂CN), 6.71-7.06 (м, 4Н, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 24.57 (СН₂), 32.94 (СН₂), 89.44 (OCH₂N), 115.02 (С), 115.74 (CH, J=6), 119.89 (CH), 141.71 (С), 159.30 (CH, J=179).