N-(Адамантан-2-ил)- и N-[(адамантан-1-ил)метил]- производные амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, являющиеся потенциальными синтетическими адаптогенами экстренного действия

Изобретение относится к новым производным феноксиацетамида, конкретно к амидам 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, содержащим при атоме азота адамантан-2-ил или (адамантан-1-ил)метил, которые могут быть использованы в качестве действующих начал лекарственных препаратов, повышающих устойчивость организма человека к экстремальным неблагоприятным факторам окружающей среды, и рассматривается в качестве синтетических адаптогенов - структурных аналогов препаратов АДK-910 (Хлодантан) и АДK-918 [Пат. RU 1646256, МПК С07С 233/65, А61K 31/165; 1996].

Известно, что амиды 4-хлорбензойной, 4-бромбензойной [Пат. RU 1646256, МПК С07С 233/65, А61K 31/165, 1996] и бензойной кислот [Любимов Б.И., Сколдинов А.П., Бойко С.С., Родионов А.П., Можаева Т.Я. // Изучение фармакокинетики 2-(N-бензиламино)-адамантана (бемантана)методом газожидкостной хроматографии. // Ж. Фармакологии и токсикологии. - 1980. - №4. - С. 409], содержащие при амидном атоме азота адамантан-2-ил, обладают актопротекторной активностью и способны повышать резистентность организма человека к неблагоприятным факторам окружающей среды. Амиды замещенных бензойных кислот, содержащие (адамантан-1-ил)метил при амидном атоме азота [Gunosewoyo Н, Coster MJ, Kassiou М. // Molecular probes for P2X7 receptor studies. // Curr Med Chem. - 2007. - Vol. 14. - P. 1505-1523; A Baxter et al. // Hit-To-Lead Studies: The Discovery of Potent Adamantane Amide P2X7 Receptor Antagonists // Bioorg Med Chem Lett. - 2003. - Vol. 13 (22). - P. 4047-4050], обладают тропностью к пуринергическим рецепторам Р2Х₇, активация одного из подтипов которых (P2X₇R) имеет важное значение в патогенезе воспалительных и дегенеративных заболеваний центральной нервной системы.

Амиды 2-(4-хлорфенокси)уксусной кислоты, содержащие адамантан-1-ил или адамантан-2-ил при амидном атоме азота [Н.И. Авдюнина и др. Синтез и фармакологическая активность адамантильных производных парахлорфеноксиуксусной кислоты. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: тез. докл. // VII Научн. практ. конфер. стран СНГ. - Волгоград, 1995. - с. 168-169], обладают выраженной актопротекторной и фригопротекторной (повышение устойчивости организма в условиях переохлаждения) активностью.

Известно также, что амиды замещенных феноксиуксусных кислот, содержащие каркасный, в т.ч. адамантановый фрагмент при амидном атоме азота, наделены способностью блокировать активность фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы [Пат. US 8344181, МПК С07С 235/32, А61K 31/165, А61K 31/195, А61K 31/216, А61K 31/341, А61K 31/343, А61K 31/35, А61K 31/40, C07D 207/00, C07D 319/14, C07D 317/00, C07D 307/77, C07D 307/02, C07D 307/00, C07D 265/36, C07D 265/30, C07D 211/56, С07С 321/00, А61K 31/42, А61K 31/445, А61K 31/536, А61K 31/5375, А61Р 3/00, С07С 229/00; 2013].

N,N-Дизамещенные амиды 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты [Пат. GB 792490, МПК С07С 233/00; 1958; Пат. GB 837995, МПК С07С; 1960] обладают свойствами обезболивающих веществ, причем N,N-диэтиламид этой кислоты нашел применение в клинике даже у пациентов с обширными ожогами [В.П. Смольников, Справочник по анестезиологии, Медицина, Москва, 1965, 360 с.].

Амид 2-(4-аллил-2-метоксифеноксиуксусной)кислоты, содержащий при амидном атоме азота фрагмент цефалоспорановой кислоты [Пат. GB 1038529, МПК C07D 99/24; 1966], является высокоактивным антибиотиком - структурным аналогом кислотоустойчивого антибактериального препарата - феноксиметилпенициллина, эффективного при приеме per os. Известно также, что ряд функциональных производных 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты [Synthesis and hypolipidaemic evaluation of a series of alpha-asarone analogues related to clofibrate in mice. // Labarrios F, , Vidal MR, Garcia R, Salazar M, Martinez E, Diaz F, Chamorro G, Tamariz J. // J Pharm Pharmacol. - 1999. - Vol. 51 (1). - P. 1-7] обладает выраженным гиполипидемическим действием.

Задачей предлагаемого изобретения является синтез новых производных амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, потенциально пригодных для использования в качестве действующих начал препаратов, повышающих резистентность организма человека к воздействию экстремальных неблагоприятных факторов окружающей среды.

Техническим результатом является расширение номенклатуры синтетических адаптогенов экстренного действия.

Технический результат достигается за счет N-(адамантан-2-ил)- и N-[(адамантан-1-ил)метил]-производных амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, общей формулы

где R=2-Ad, 1-AdCH₂,

являющихся потенциальными синтетическими адаптогенами экстренного действия.

Целевые производные 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетамида были синтезированы путем N-ацилирования адамантан-2-амина и (адамантан-1-ил)метанамина 1-[2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетил]-1H-имидазолом, полученным in situ по реакции N,N'-тионилимидазола в безводном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим выделением целевого продукта реакции.

где R=2-Ad, 1-AdCH₂.

Пример 1. N-(Адамантан-2-ил)-2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетамид.

К раствору 13.6 г (0.2 моль) имидазола в 150 мл абсолютного ТГФ при перемешивании, по каплям, прибавляют 6 г (0.05 моль) тионилхлорида, очищенного перегонкой с льняным маслом. По окончании прибавления SOCl₂ реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и обрабатывают раствором 10.35 г (0.05 моль) 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты в 50 мл абсолютного ТГФ. Полученную суспензию перемешивают еще 2 часа и отделяют от осадка гидрохлорида имидазола. Осадок промывают 50 мл абсолютного ТГФ.

Прозрачный раствор 1-[2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетил]-1H-имидазола прибавляют по каплям, при перемешивании к раствору 7.6 г (0.05 моль) адамантан-2-амина в 50 мл абсолютного ТГФ. Полученную смесь перемешивают при 22°С до полной конверсии исходного 1-[2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетил]-1H-имидазола, удаляют растворитель при пониженном давлении, а остаток распределяют между этилацетатом и 1М НСl. Полученную смесь фильтруют, водную фазу отделяют, а органическую - промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат MgSO₄. Осушитель отделяют фильтрованием, а фильтрат подвергают дополнительному адсорбтивному фильтрованию через слой силикагеля для ТСХ, содержащий CaSO₄ в качестве связующего.

Очищенный раствор выпаривают при нормальном, затем при пониженном давлении. Сушка полученного в кубе вязкого масла над Р₂O₅ при остаточном давлении ~2.5 мм рт.ст. позволяет получить чистый продукт в виде вязкого масла, медленно кристаллизующегося при стоянии в виде игл, собранных в сфероиды. Выход - 15.1 г (85%). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 1.63 (уш. д., 2Н, С^8,10Н₂ (Ad-2)), 1.74 (уш. с., С⁶Н₂ (Ad-2)), 1.82 (м, 2Н, С^8,10Н₂ (Ad-2)), 1.84 (м, 5Н, 2С^4,9Н₂, С⁵Н (Ad-2)), 1.87 (м, 1Н, С⁷Н (Ad-2)), 1.92 (уш. с., 2Н, 2С^1,3Н (Ad-2)), 3.34 (д, 1Н, СН₂=СН-СН₂, J=6.7), 3.86 (с, 3Н, ОСН₃), 4.12 (уш. д., 1Н, С²Н (Ad-2), J=10.6), 4.53 (с, 2Н, ОСН₂), 5.09 (д, 2Н, СН₂=СН-СН₂, J=4.3), 5.96 (м, 1Н, СН₂=СН-СН₂), 6.73 (д, 1H, С⁵Н (арил), J=7.9), 6.74 (с, 1Н, С³Н (арил)), 6.84 (д, 1Н, С⁶Н (арил), J=7.8), 7.45 (уш. д., 1Н, NH, J=7.3). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м. д.): 27.05 (С⁷ (Ad-2)), 27.24 (С⁵ (Ad-2)), 31.65 (С^8,10 (Ad-2)), 31.92 (С^1,3 (Ad-2)), 36.98 (С^4,9 (Ad-2)), 37.35 (С⁶ (Ad-2)), 39.76 (СН₂=СН-СН₂), 52.67 (С² (Ad-2)), 55.62 (ОСН₃), 69.85 (СН₂O), 112.29 (С³ (арил)), 115.40 (С⁶ (арил)), 115.82 (СН₂=СН-СН₂), 120.76 (С⁵ (арил)), 134.89 (С⁴ (арил)), 137.23 (СН₂=СН-СН₂), 145.67 (С¹ (арил)), 149.50 (С² (арил)), 167.62 (СО). Спектр ЯМР ¹⁵N (CDCl₃, δ, м. д.): -256.1 (NH). Содержание основного вещества (ВЭЖХ/МС) - 99.6%.

Пример 2. N-[(Адамантан-1-ил)метил]-2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетамид.

Получают аналогично N-(адамантан-2-ил)-2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетамиду, за исключением использования эквимолярного количества (адамантан-1-ил)метанамина, взамен адатантан-2-амина. После фильтрования целевого продукта от MgSO₄, EtOAc отгоняется, а остаток кристаллизуется из гексана. В результате получается целевой продукт с выходом 80%. Т. пл. 94.5-95.0°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 1.46 (уш. с., 6Н, 3С^2,8,9Н₂ (Ad-1)), 1.58 (д, 3Н, 3С^4,6,10Н₂ (Ad-1), J=12.3), 1.69 (д, 3Н, 3С^4,6,10Н₂ (Ad-1), J=12.3), 1.95 (уш. с., 3Н, 3С^3,7,5Н (Ad-1)), 3.00 (д, 2Н, CH₂NH, J=6.5), 3.34 (д, 1H, СН₂=СН-СН₂, J=6.7), 3.87 (с, 3Н, ОСН₃), 4.55 (с, 2Н, ОСН₂), 5.06-5.09 (м, 2Н, СН₂=СН-СН₂), 5.95 (м, 1Н, СН₂=СН-СН₂), 6.73 (с, 1Н, С⁵Н (арил)), 6.74 (с, 1Н, С³Н (арил)), 6.85 (д, 1Н, С⁶Н (арил), J=8.5), 7.02 (уш. тр., 1Н, NH, J=6.8). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м. д.): 28.11 (С^3,7,5 (Ad-2)), 33.61 (С¹ (Ad-2)), 36.79 (С^4,6,10 (Ad-2)), 39.76 (СН₂=СН-СН₂), 39.94 (С^2,8,9 (Ad-2)), 50.27 (CH₂NH), 55.74 (ОСН₃), 69.60 (СН₂O), 112.33 (С³ (арил)), 115.25 (С⁶ (арил)), 115.86 (СН₂=СН-СН₂), 120.79 (С⁵ (арил)), 134.95 (С⁴ (арил)), 137.18 (СН₂=СН-СН₂), 145.49 (С¹ (арил)), 149.41 (С² (арил)), 169.68 (СО). Спектр ЯМР ^l5N (CDCl₃, δ, м. д.): -274.9 (NH). Содержание основного вещества (ВЭЖХ/МС) - 99.9%.

Таким образом, новые N-(адамантан-2-ил)- и N-[(адамантан-1-ил)метил]-производные амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты расширяют номенклатуру синтетических адаптогенов экстренного действия и потенциально пригодны для использования в качестве действующих начал препаратов, повышающих резистентность организма человека к воздействию экстремальных неблагоприятных факторов окружающей среды.