×
10.07.2018
218.016.6ede

N-(Адамантан-2-ил)- и N-[(адамантан-1-ил)метил]- производные амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, являющиеся потенциальными синтетическими адаптогенами экстренного действия

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к амидам 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, а именно к N-(адамантан-2-ил)- и N-[(адамантан-1-ил)метил]- производным амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, общей формулы (1), где R=2-Ad, 1-AdCH. Соединения по изобретению являются потенциальными синтетическими адаптогенами экстренного действия и могут быть использованы в качестве действующих начал лекарственных препаратов, повышающих устойчивость организма человека к экстремальным неблагоприятным факторам окружающей среды. 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к новым производным феноксиацетамида, конкретно к амидам 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, содержащим при атоме азота адамантан-2-ил или (адамантан-1-ил)метил, которые могут быть использованы в качестве действующих начал лекарственных препаратов, повышающих устойчивость организма человека к экстремальным неблагоприятным факторам окружающей среды, и рассматривается в качестве синтетических адаптогенов - структурных аналогов препаратов АДK-910 (Хлодантан) и АДK-918 [Пат. RU 1646256, МПК С07С 233/65, А61K 31/165; 1996].

Известно, что амиды 4-хлорбензойной, 4-бромбензойной [Пат. RU 1646256, МПК С07С 233/65, А61K 31/165, 1996] и бензойной кислот [Любимов Б.И., Сколдинов А.П., Бойко С.С., Родионов А.П., Можаева Т.Я. // Изучение фармакокинетики 2-(N-бензиламино)-адамантана (бемантана)методом газожидкостной хроматографии. // Ж. Фармакологии и токсикологии. - 1980. - №4. - С. 409], содержащие при амидном атоме азота адамантан-2-ил, обладают актопротекторной активностью и способны повышать резистентность организма человека к неблагоприятным факторам окружающей среды. Амиды замещенных бензойных кислот, содержащие (адамантан-1-ил)метил при амидном атоме азота [Gunosewoyo Н, Coster MJ, Kassiou М. // Molecular probes for P2X7 receptor studies. // Curr Med Chem. - 2007. - Vol. 14. - P. 1505-1523; A Baxter et al. // Hit-To-Lead Studies: The Discovery of Potent Adamantane Amide P2X7 Receptor Antagonists // Bioorg Med Chem Lett. - 2003. - Vol. 13 (22). - P. 4047-4050], обладают тропностью к пуринергическим рецепторам Р2Х7, активация одного из подтипов которых (P2X7R) имеет важное значение в патогенезе воспалительных и дегенеративных заболеваний центральной нервной системы.

Амиды 2-(4-хлорфенокси)уксусной кислоты, содержащие адамантан-1-ил или адамантан-2-ил при амидном атоме азота [Н.И. Авдюнина и др. Синтез и фармакологическая активность адамантильных производных парахлорфеноксиуксусной кислоты. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: тез. докл. // VII Научн. практ. конфер. стран СНГ. - Волгоград, 1995. - с. 168-169], обладают выраженной актопротекторной и фригопротекторной (повышение устойчивости организма в условиях переохлаждения) активностью.

Известно также, что амиды замещенных феноксиуксусных кислот, содержащие каркасный, в т.ч. адамантановый фрагмент при амидном атоме азота, наделены способностью блокировать активность фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы [Пат. US 8344181, МПК С07С 235/32, А61K 31/165, А61K 31/195, А61K 31/216, А61K 31/341, А61K 31/343, А61K 31/35, А61K 31/40, C07D 207/00, C07D 319/14, C07D 317/00, C07D 307/77, C07D 307/02, C07D 307/00, C07D 265/36, C07D 265/30, C07D 211/56, С07С 321/00, А61K 31/42, А61K 31/445, А61K 31/536, А61K 31/5375, А61Р 3/00, С07С 229/00; 2013].

N,N-Дизамещенные амиды 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты [Пат. GB 792490, МПК С07С 233/00; 1958; Пат. GB 837995, МПК С07С; 1960] обладают свойствами обезболивающих веществ, причем N,N-диэтиламид этой кислоты нашел применение в клинике даже у пациентов с обширными ожогами [В.П. Смольников, Справочник по анестезиологии, Медицина, Москва, 1965, 360 с.].

Амид 2-(4-аллил-2-метоксифеноксиуксусной)кислоты, содержащий при амидном атоме азота фрагмент цефалоспорановой кислоты [Пат. GB 1038529, МПК C07D 99/24; 1966], является высокоактивным антибиотиком - структурным аналогом кислотоустойчивого антибактериального препарата - феноксиметилпенициллина, эффективного при приеме per os. Известно также, что ряд функциональных производных 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты [Synthesis and hypolipidaemic evaluation of a series of alpha-asarone analogues related to clofibrate in mice. // Labarrios F, , Vidal MR, Garcia R, Salazar M, Martinez E, Diaz F, Chamorro G, Tamariz J. // J Pharm Pharmacol. - 1999. - Vol. 51 (1). - P. 1-7] обладает выраженным гиполипидемическим действием.

Задачей предлагаемого изобретения является синтез новых производных амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, потенциально пригодных для использования в качестве действующих начал препаратов, повышающих резистентность организма человека к воздействию экстремальных неблагоприятных факторов окружающей среды.

Техническим результатом является расширение номенклатуры синтетических адаптогенов экстренного действия.

Технический результат достигается за счет N-(адамантан-2-ил)- и N-[(адамантан-1-ил)метил]-производных амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, общей формулы

где R=2-Ad, 1-AdCH2,

являющихся потенциальными синтетическими адаптогенами экстренного действия.

Целевые производные 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетамида были синтезированы путем N-ацилирования адамантан-2-амина и (адамантан-1-ил)метанамина 1-[2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетил]-1H-имидазолом, полученным in situ по реакции N,N'-тионилимидазола в безводном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим выделением целевого продукта реакции.

где R=2-Ad, 1-AdCH2.

Пример 1. N-(Адамантан-2-ил)-2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетамид.

К раствору 13.6 г (0.2 моль) имидазола в 150 мл абсолютного ТГФ при перемешивании, по каплям, прибавляют 6 г (0.05 моль) тионилхлорида, очищенного перегонкой с льняным маслом. По окончании прибавления SOCl2 реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и обрабатывают раствором 10.35 г (0.05 моль) 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты в 50 мл абсолютного ТГФ. Полученную суспензию перемешивают еще 2 часа и отделяют от осадка гидрохлорида имидазола. Осадок промывают 50 мл абсолютного ТГФ.

Прозрачный раствор 1-[2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетил]-1H-имидазола прибавляют по каплям, при перемешивании к раствору 7.6 г (0.05 моль) адамантан-2-амина в 50 мл абсолютного ТГФ. Полученную смесь перемешивают при 22°С до полной конверсии исходного 1-[2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетил]-1H-имидазола, удаляют растворитель при пониженном давлении, а остаток распределяют между этилацетатом и 1М НСl. Полученную смесь фильтруют, водную фазу отделяют, а органическую - промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием, а фильтрат подвергают дополнительному адсорбтивному фильтрованию через слой силикагеля для ТСХ, содержащий CaSO4 в качестве связующего.

Очищенный раствор выпаривают при нормальном, затем при пониженном давлении. Сушка полученного в кубе вязкого масла над Р2O5 при остаточном давлении ~2.5 мм рт.ст. позволяет получить чистый продукт в виде вязкого масла, медленно кристаллизующегося при стоянии в виде игл, собранных в сфероиды. Выход - 15.1 г (85%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м. д., J/Гц): 1.63 (уш. д., 2Н, С8,10Н2 (Ad-2)), 1.74 (уш. с., С6Н2 (Ad-2)), 1.82 (м, 2Н, С8,10Н2 (Ad-2)), 1.84 (м, 5Н, 2С4,9Н2, С5Н (Ad-2)), 1.87 (м, 1Н, С7Н (Ad-2)), 1.92 (уш. с., 2Н, 2С1,3Н (Ad-2)), 3.34 (д, 1Н, СН2=СН-СН2, J=6.7), 3.86 (с, 3Н, ОСН3), 4.12 (уш. д., 1Н, С2Н (Ad-2), J=10.6), 4.53 (с, 2Н, ОСН2), 5.09 (д, 2Н, СН2=СН-СН2, J=4.3), 5.96 (м, 1Н, СН2Н-СН2), 6.73 (д, 1H, С5Н (арил), J=7.9), 6.74 (с, 1Н, С3Н (арил)), 6.84 (д, 1Н, С6Н (арил), J=7.8), 7.45 (уш. д., 1Н, NH, J=7.3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м. д.): 27.05 (С7 (Ad-2)), 27.24 (С5 (Ad-2)), 31.65 (С8,10 (Ad-2)), 31.92 (С1,3 (Ad-2)), 36.98 (С4,9 (Ad-2)), 37.35 (С6 (Ad-2)), 39.76 (СН2=СН-СН2), 52.67 (С2 (Ad-2)), 55.62 (ОСН3), 69.85 (СН2O), 112.29 (С3 (арил)), 115.40 (С6 (арил)), 115.82 (СН2=СН-СН2), 120.76 (С5 (арил)), 134.89 (С4 (арил)), 137.23 (СН2=СН-СН2), 145.67 (С1 (арил)), 149.50 (С2 (арил)), 167.62 (СО). Спектр ЯМР 15N (CDCl3, δ, м. д.): -256.1 (NH). Содержание основного вещества (ВЭЖХ/МС) - 99.6%.

Пример 2. N-[(Адамантан-1-ил)метил]-2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетамид.

Получают аналогично N-(адамантан-2-ил)-2-(4-аллил-2-метоксифенокси)ацетамиду, за исключением использования эквимолярного количества (адамантан-1-ил)метанамина, взамен адатантан-2-амина. После фильтрования целевого продукта от MgSO4, EtOAc отгоняется, а остаток кристаллизуется из гексана. В результате получается целевой продукт с выходом 80%. Т. пл. 94.5-95.0°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м. д., J/Гц): 1.46 (уш. с., 6Н, 3С2,8,9Н2 (Ad-1)), 1.58 (д, 3Н, 3С4,6,10Н2 (Ad-1), J=12.3), 1.69 (д, 3Н, 3С4,6,10Н2 (Ad-1), J=12.3), 1.95 (уш. с., 3Н, 3С3,7,5Н (Ad-1)), 3.00 (д, 2Н, CH2NH, J=6.5), 3.34 (д, 1H, СН2=СН-СН2, J=6.7), 3.87 (с, 3Н, ОСН3), 4.55 (с, 2Н, ОСН2), 5.06-5.09 (м, 2Н, СН2=СН-СН2), 5.95 (м, 1Н, СН2Н-СН2), 6.73 (с, 1Н, С5Н (арил)), 6.74 (с, 1Н, С3Н (арил)), 6.85 (д, 1Н, С6Н (арил), J=8.5), 7.02 (уш. тр., 1Н, NH, J=6.8). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м. д.): 28.11 (С3,7,5 (Ad-2)), 33.61 (С1 (Ad-2)), 36.79 (С4,6,10 (Ad-2)), 39.76 (СН2=СН-СН2), 39.94 (С2,8,9 (Ad-2)), 50.27 (CH2NH), 55.74 (ОСН3), 69.60 (СН2O), 112.33 (С3 (арил)), 115.25 (С6 (арил)), 115.86 (СН2=СН-СН2), 120.79 (С5 (арил)), 134.95 (С4 (арил)), 137.18 (СН2=СН-СН2), 145.49 (С1 (арил)), 149.41 (С2 (арил)), 169.68 (СО). Спектр ЯМР l5N (CDCl3, δ, м. д.): -274.9 (NH). Содержание основного вещества (ВЭЖХ/МС) - 99.9%.

Таким образом, новые N-(адамантан-2-ил)- и N-[(адамантан-1-ил)метил]-производные амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты расширяют номенклатуру синтетических адаптогенов экстренного действия и потенциально пригодны для использования в качестве действующих начал препаратов, повышающих резистентность организма человека к воздействию экстремальных неблагоприятных факторов окружающей среды.


N-(Адамантан-2-ил)- и N-[(адамантан-1-ил)метил]- производные амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, являющиеся потенциальными синтетическими адаптогенами экстренного действия
N-(Адамантан-2-ил)- и N-[(адамантан-1-ил)метил]- производные амида 2-(4-аллил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты, являющиеся потенциальными синтетическими адаптогенами экстренного действия
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 362 items.
13.01.2017
№217.015.8863

Туннель для автодорог, железных дорог и метрополитенов

Изобретение относится к горному и подземному строительству, в частности к конструкциям туннелей для автодорог, железных дорог и метрополитенов. Туннель для автодорог, железных дорог и метрополитенов с защитной обделкой, имеющий поперечное сечение в виде фигуры постоянной ширины. Поперечное...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002602533
Дата охранного документа: 20.11.2016
13.01.2017
№217.015.9187

Производные 2-(адамант-2-ил)этиламина, обладающие потенциальной противовирусной активностью

Изобретение относится к новым адамантансодержащим аминам нижеуказанной общей формулы, конкретно к 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амину и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амину, Новые соединения проявляют антивирусную активность. В общей формуле R=СН, СН. 1 табл., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002605698
Дата охранного документа: 27.12.2016
25.08.2017
№217.015.a63b

Продольная галерея-потерна бетонной плотины

Изобретение относится к гидротехническому строительству, в частности к конструкциям продольных галерей-потерн бетонных плотин. Продольная галерея-потерна 5 бетонной плотины 1 выполнена в поперечном сечении в виде треугольника Рело. Причем один из углов треугольника Рело направлен в верхнюю...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002608066
Дата охранного документа: 12.01.2017
25.08.2017
№217.015.a9ef

Грунтовая плотина, возводимая на слабых основаниях в районах с повышенной сейсмичностью

Изобретение относится к гидротехническому строительству и может быть использовано при возведении грунтовых сооружений на слабых основаниях в районах с повышенной сейсмичностью. Грунтовая плотина, возводимая на слабых основаниях в районах с повышенной сейсмичностью, включает криволинейную с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611805
Дата охранного документа: 01.03.2017
25.08.2017
№217.015.aa09

Напорный туннель округлой формы для гидроэлектростанций

Изобретение относится к гидротехническому строительству и предназначено для напорных туннелей гидроэлектростанций с обделкой. Напорный туннель округлой формы для гидроэлектростанций включает выработку 3 с углами и со сводом во вмещающей туннель породе и бетонную обделку 2 с расположенными...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611718
Дата охранного документа: 28.02.2017
25.08.2017
№217.015.aa6f

Дренажная труба

Изобретение относится к мелиорации, а именно к дренажным трубам. Дренажная труба с перфорационными отверстиями 3 в поперечном сечении выполнена в виде треугольника Рело и имеет донную часть 1 и боковые части 2. Один из углов 4 треугольника Рело расположен в верхней сводной части трубы....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611803
Дата охранного документа: 01.03.2017
25.08.2017
№217.015.aa9d

Кротодренажное устройство

Изобретение относится к гидромелиоративной технике и используется при создании кротодрен. Устройство включает вертикальный нож, горизонтальный нож с симметрично расположенными относительно вертикального ножа открылками с прикрепленными к каждому из них дренером с поперечным сечением в виде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611787
Дата охранного документа: 01.03.2017
25.08.2017
№217.015.aaa0

Рабочий орган кротодренажной машины

Изобретение относится к гидромелиоративной технике и используется при создании кротодрен. Рабочий орган кротодренажной машины включает вертикальный нож 1 с двумя Г-образными крыльями 2 и дренеры 4, прикрепленные к Г-образным крыльям 2 вертикального ножа 1 посредством расположенных сзади него...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611800
Дата охранного документа: 01.03.2017
25.08.2017
№217.015.aae8

Осушительная дренажная труба

Изобретение относится к мелиорации и может быть использовано для устройства дренажа. Осушительная дренажная труба выполнена с расположенной в ее нижней части лотковой частью и верхней части - водоприемной частью с перфорационными отверстиями. В поперечном сечении осушительная дренажная труба...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611717
Дата охранного документа: 28.02.2017
25.08.2017
№217.015.ab95

Теплозащитный материал

Изобретение относится к теплозащитным материалам на основе этиленпропилендиеновых каучуков, которые могут использоваться в авиа- и ракетостроении. Теплозащитный материал на основе этиленпропилендиенового каучука содержит серу, оксид цинка, стеарин, технический углерод,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002612304
Дата охранного документа: 06.03.2017
Showing 1-10 of 67 items.
20.08.2013
№216.012.602c

Способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, который находит применение как предшественник анти-ВИЧ-1 активных производных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002490252
Дата охранного документа: 20.08.2013
20.09.2013
№216.012.6b66

Способ получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов

Изобретение относится к новому способу получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов формулы (I). Моно- и диамины, содержащие бициклический фрагмент, находят применение в медицине как активное начало лекарственных препаратов, обладающих тимоаналептическим, тонизирующим...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493145
Дата охранного документа: 20.09.2013
10.10.2013
№216.012.72b3

Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к улучшенному способу получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы (I), которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ. Способ получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495020
Дата охранного документа: 10.10.2013
20.02.2014
№216.012.a226

Резиновая смесь на основе бутадиен-метилстирольного каучука

Изобретение относится к резиновой промышленности и может быть использовано для изготовления резинотехнических изделий. Резиновая смесь на основе бутадиен-метилстирольного каучука включает серу, дифенилгуанидин, ускоритель вулканизации, технический углерод, оксид цинка, стеариновую кислоту,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002507225
Дата охранного документа: 20.02.2014
20.05.2014
№216.012.c6c5

Резиновая смесь на основе бутадиен-метилстирольного каучука

Изобретение относится к резиновой промышленности и может быть использовано для изготовления резинотехнических изделий. Резиновая смесь на основе бутадиен-метилстирольного каучука включает серу, дифенилгуанидин, сульфенамид Ц, технический углерод, оксид цинка, стеариновую кислоту, в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002516644
Дата охранного документа: 20.05.2014
10.06.2014
№216.012.ce76

Композиция для покрытий

Изобретение относится к полимерным строительным материалам и может быть использовано для изготовления покрытий беговых дорожек, спортивных залов, кровельных, гидроизоляционных, термо- и агрессивостойких покрытий. Композиция содержит олигобутадиендиол, минеральный наполнитель,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002518625
Дата охранного документа: 10.06.2014
27.06.2014
№216.012.d588

Композиция для покрытий

Изобретение относится к полимерным строительным материалам и может быть использовано для изготовления покрытий беговых дорожек, спортивных залов, кровельных и гидроизоляционных, термо- и агрессивостойких покрытий. Композиция для покрытий содержит олигобутадиендиол, минеральный наполнитель,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002520442
Дата охранного документа: 27.06.2014
27.09.2014
№216.012.f784

Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов

Изобретение относится к способу получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы: где X = связь, -CH-, -O-, заключающемуся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529201
Дата охранного документа: 27.09.2014
27.09.2014
№216.012.f8dc

Антикоррозионная композиция и способ получения покрытий на ее основе

Изобретение относится к разработке антикоррозионных покрытий на основе бутадиен-стирольного термопласта и может быть использовано при получении светоотверждаемых антикоррозионных покрытий для емкостного оборудования, металлических и железобетонных конструкций в промышленном и гражданском...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529545
Дата охранного документа: 27.09.2014
20.02.2015
№216.013.2864

Способ получения электропроводящих эластомерных металлсодержащих композиций

Изобретение относится к способу получения электропроводящих эластомерных металлсодержащих композиций. Способ включает введение формиата меди в этиленпропиленовый каучук и последующее высокоскоростное термическое разложение формиата меди в каучуке. Процесс разложения формиата меди в каучуке...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002541797
Дата охранного документа: 20.02.2015
+ добавить свой РИД