Способ прогнозирования развития висцерального ожирения у больных шизофренией, получающих терапию кветиапином

Изобретение относится к медицине, конкретно к психиатрии, и может быть использовано для прогнозирования висцерального ожирения у больных шизофренией, получающих лечение кветиапином.

Больные шизофренией имеют более высокий риск развития соматической патологии метаболического характера, которая отягощает течение как основного заболевания, так и других сопутствующих соматических заболеваний, в особенности сердечно-сосудистой патологии [1]. Одной из отличительных особенностей метаболических нарушений у больных шизофренией является высокая частота ожирения по абдоминальному типу. Данный тип ожирения имеет два компонента: висцеральное и подкожное ожирение. Преобладание висцерального типа ожирения соотносится с неблагоприятным течением метаболического синдрома и заболеваний сердечно-сосудистой системы [2]. Основными причинами ожирения у больных шизофренией являются нежелательные побочные эффекты длительной терапии антипсихотическими препаратами в виде гормональных нарушений и образ жизни с низкой физической активностью, неправильным питанием, злоупотреблением алкоголем, курением. В литературе представлены результаты многочисленных исследований о влиянии антипсихотических препаратов на соматическое здоровье больных, в том числе и на развитие ожирения, однако результаты по одним и тем же лекарственным средствам могут различаться между собой по данным разных исследований [3]. Препарат кветиапин является широко используемым при шизофрении атипичным антипсихотиком во всем мире, благодаря высокой собственно антипсихотической эффективности, выраженному седативному эффекту, отсутствию потенцирования повышения концентрации пролактина в крови [4]. Вместе с тем данный препарат вызывает повышение веса больных, что приводит к вторичным соматическим осложнениям.

В современной научной литературе отсутствуют данные о влиянии каждого конкретного антипсихотического препарата на метаболизм принимающих их больных с учетом индивидуальных конституционально-морфологических особенностей. В их числе выделяют морфофенотипические признаки, подверженные значимым изменениям в течении жизни, например объем и масса мышечной и жировой ткани, а также относительно стабильные показатели - костная конституция [5]. Она представлена различными измеряемыми параметрами, среди которых большое клиническое значение имеют диаметры тела, являющиеся у взрослых людей относительно статическими параметрами костной конституции и показателями для вычисления интегральных индексов телосложения. Биакромиальный и бикристальный диаметры используются для определения индекса Tanner, который показывает соматическую половую дифференциацию обследуемого. Применительно к последствиям длительного приема антипсихотиков это имеет значение в плане прогноза развития висцерального ожирения на основании получения данных о соматической половой дифференциации каждого конкретного больного, что позволит персонализировать терапевтическую тактику и разработать индивидуальную схему лечения, способствующую избегать развития висцерального ожирения для каждого больного, с использованием комбинированной терапии с антипсихотическими препаратами, в меньшей степени обладающими данным нежелательным явлением, например арипипразолом или зипрасидоном, некоторыми антидепрессантами, вызывающими снижение веса [6]. В практической медицине проблема индивидуального прогноза развития ожирения при назначении антипсихотических препаратов, в том числе кветиапина, является крайне актуальной.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа предлагаемому изобретению не обнаружено.

Задачей изобретения является создание достоверного и удобного способа прогнозирования висцерального ожирения у больных шизофренией, принимающих терапию кветиапином.

Поставленную задачу решают путем проведения антропометрического обследования, определения индекса Tanner, и при значении индекса Tanner более 93,5 прогнозируют развитие висцерального ожирения.

Техническим результатом является возможность своевременно выявить риск развития висцерального ожирения в каждом конкретном терапевтическом случае, скорректировать антипсихотическую терапию и повысить качество лечения в целом.

Существенные признаки изобретения проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидны для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для улучшения качества лечения больных шизофренией.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания. Было проведено обследование 56 пациентов с шизофренией, проходивших стационарное лечение в отделении эндогенных расстройств клиники НИИ психического здоровья, принимавших в качестве антипсихотической терапии кветиапин или рисперидон в рекомендованных производителем средних терапевтических дозах. В исследование были включены лица от 18 до 65 лет с давностью катамнеза заболевания не менее 1 года, состояние которых на момент обследования соответствовало диагностическим критериям шизофрении по МКБ-10 [7]. При проведении исследования были соблюдены принципы информированного согласия Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации, исследование одобрено локальным независимым этическим комитетом НИИ психического здоровья.

На всех обследуемых при поступлении заполняли Базисную карту социодемографических и клинико-динамических признаков для больных шизофренией [8], Шкала позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS) [9].

Всем обследуемым проводили комплексное антропометрическое обследование: измерение роста, поперечно-грудного, биакрамиального и бикристального диаметра, массы тела; а так же неинвазивную биоимпедансометрию с определением содержания жира в организме и уровня висцерального жира с помощью медицинского прибора Omron BF508 [10]. Далее на основе полученных данных рассчитывались Индекс массы тела, Индекс Tanner [11] и Индекс Rees-Eysenk [12] с определением соматической половой дифференциации и конституционально-морфологического типа.

Далее общая группа обследованных была разделена на 2 подгруппы: получавших кветиапин и получавших рисперидон, выступавший в качестве компаратора, не менее 6 недель; проведено сравнение по следующим биопсихосоциальным характеристикам: возраст, пол, возраст манифестации, длительность заболевания, семейное положение, образование, социальный статус, показатели шкалы PANSS. Далее группы прошли сравнение по антропометрическим показателям: объем талии, соматическая половая дифференциация, конституционально-морфологический тип, Индекс Rees-Eysenk, Индекс Tanner, Индекс массы тела, содержание жира в организме, уровень висцерального жира [13].

В обеих подгруппах было определено наличие либо отсутствие корреляции между Индексами Rees-Eysenk и Tanner и содержанием жира в организме, а так же уровнем висцерального жира.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета стандартных прикладных программ Statistica for Windows (V. 6.0). Применяли t-критерий Стьюдента с предварительной оценкой нормального распределения, χ2 Пирсона, U-критерий Манна-Уитни для сравнения независимых выборок, корреляционный анализ Спирмена, двусторонний критерий Фишера. За критический уровень значимости р при проверке гипотез был принят 0,05 [14].

Были получены следующие результаты. В подгруппе принимавших кветиапин было 8 мужчин (34,8%) и 15 женщин (65,2%), в подгруппе принимавших рисперидон было 18 мужчин (54,5%о) и 15 женщин (45,5%); методом Двустороннего критерия Фишера статистически значимых различий по полу между ними выявлено не было (р=0,1795). В подгруппе принимавших кветиапин средний возраст составил 33,6±7,7 лет, в подгруппе принимавших рисперидон 34,8±8,2 лет; методом U-критерий Манна-Уитни статистически значимых различий выявлено не было (р=0,81713). В подгруппе принимавших кветиапин средний возраст манифестации составил 21,7±5,8 лет, в подгруппе принимавших рисперидон 23,5±5,7 лет; методом U-критерий Манна-Уитни статистически значимых различий выявлено не было (р=0,19042). В подгруппе принимавших кветиапин средняя длительность заболевания составила 21,7±5,8 лет, в подгруппе принимавших рисперидон 16,7±21,9 лет; методом U-критерий Манна-Уитни статистически значимых различий выявлено не было (р=0,40789). В подгруппе обследованных, принимавших кветиапин, состоящих в официальном браке либо сожительствующих было 8 человек (34,8%), и никогда не состоявших в браке, разведенных и вдовых было 15 человек (65,2%); в подгруппе принимавших рисперидон состоящих в официальном браке либо сожительствующих было 5 человек (15,2%), и никогда не состоявших в браке, разведенных и вдовых было 28 человек (84,8%); методом Двустороннего критерия Фишера статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,1135). По уровню полученного образования состав подгрупп был следующим: в подгруппе обследованных, получавших кветиапин, было с высшим образованием 10 человек (43,5%), со средним специальным 5 человек (21,7%), со средним 8 человек (34,8%); в подгруппе обследованных, получавших рисперидон, было с высшим образованием 16 человек (48,5%), со средним специальным 8 человек (24,2%), со средним 9 человек (27,3%); методом Критерия χ2 Пирсона статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,361562). Уровень образования в подгруппе обследованных, получавших кветиапин, работающих было 5 человек (27,1%), безработных 4 (17,4%), инвалидов по психическому заболеванию 14 человек (16,9%); в подгруппе обследованных, получавших рисперидон, работающих было 9 человек (27,7%), безработных 5 (15,1%), инвалидов по психическому заболеванию 19 человек (27,6%); методом Критерия χ2 Пирсона статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,233268). Пациенты вели примерно одинаковый малоподвижный образ жизни и имели примерно одинаковый рацион питания.

По преобладанию ведущей психопатологической симптоматики состав подгрупп был следующим: в подгруппе обследованных, принимавших кветиапин, с преобладанием негативной симптоматики было 14 человек (61,0%), с преобладанием позитивной симптоматики было 9 человек (39,0%); в подгруппе обследованных, принимавших рисперидон, с преобладанием негативной симптоматики было 17 человек (51,5%), с преобладанием позитивной симптоматики было 16 человек (48,5%); методом Двусторонний критерий Фишера статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,5885). Средний общий балл по Шкале PANSS в подгруппе обследованных, получавших кветиапин, составил 96,9±14,6 баллов; в подгруппе, получавших рисперидон, 92,2±19,3 баллов; методом t-критерий Стьюдента статистически значимых различий между подгруппами найдено не было (р>0,05).

Сравнение подгрупп по антропометрическим характеристикам дало следующие результаты. В подгруппе обследованных, принимавших кветиапин, было с астеническим телосложением 6 человек (26,1%), с мезостеническим 11 человек (47,8%), с гиперстеническим 6 человек (26,1%); в подгруппе, принимавших рисперидон, было с астеническим телосложением 10 человек (30,3%), с мезостеническим 16 человек (48,5%), с гиперстеническим 7 человек (21,2%). Методом U-критерий Манна-Уитни статистически значимых различий выявлено не было (р=0,679578). В подгруппе, принимавших кветиапин, среднее значение длины окружности талии составило 95,4±15,3 см, в подгруппе, принимавших рисперидон, 91,5±15,2 см, методом t-критерий Стьюдента статистически значимых различий между подгруппами найдено не было (р=0,3379). Среднее значение индекса массы тела в подгруппе обследованных, принимавших кветиапин, составило 29,1±7,1, в подгруппе, принимавших рисперидон, 26,3±5,3; методом t-критерий Стьюдента подгруппы статистически значимых различий выявлено не было (р=0,17539). Среднее значение Индекса Tanner в подгруппе обследованных, получавших кветиапин, составило 90,8±8,3; в подгруппе, получавших рисперидон, составило 93,4±9,8; методом t-критерий Стьюдента статистически значимых различий между подгруппами найдено не было (р=0,21354). Среднее значение Индекса Rees-Eysenk в подгруппе обследованных, получавших кветиапин, составило 104,4±14,2; в подгруппе, получавших рисперидон, составило 103,2±9,4; методом t-критерий Стьюдента статистически значимых различий между подгруппами найдено не было (р=0,88247). По содержанию жира в организме состав подгрупп был следующим: в подгруппе, получавших кветиапин, с нормальным содержанием жира было 6 человек (26,1%), с высоким содержанием жира 4 человека (17,4%), с очень высоким содержанием жира 13 человек (56,5%); в подгруппе, получавших рисперидон, с низким уровнем содержания жира было 3 человека (9,1%), с нормальным содержанием жира 11 человек (33,3%), с высоким содержанием жира 5 человек (15,2%), с очень высоким содержанием жира 14 человек (42, %); методом Критерий χ2 Пирсона статистически значимых различий между подгруппами в случаях, подлежащих сравнению по количеству пациентов, выявлено не было (р=0,21352).В подгруппе обследованных, получавших кветиапин, с нормальным уровнем висцерального жира было 11 человек (64,3%), с высоким уровнем 7 человек (21,4%), с очень высоким 5 человек (14,3%); в подгруппе пациентов, получавших рисперидон, с нормальным уровнем висцерального жира было 21 человек (56,25%), с высоким уровнем 7 человек (25,0%), с очень высоким 5 человек (18,75%); методом Критерия χ2 Пирсона статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,89878).

Методом корреляционного анализа Спирмена подгруппы были проверены на наличие корреляций между антропометрическими показателями. Корреляция между величиной Индекса Tanner и содержанием жира в организме в подгруппе получавших кветиапин отсутствовала (r=0,05544, t=0,18414, р=0,85725); в подгруппе получавших рисперидон также отсутствовала (r=-0,13134, t=-0,5775, р=0,57038). Корреляция между величиной Индекса Tanner и уровнем висцерального жира в подгруппе получавших кветиапин была сильной прямой: чем больше индекс Tanner, тем выше уровень висцерального жира (r=0,77633, t=4,08481, р=0,00181); в подгруппе получавших рисперидон была средняя прямая корреляция (r=0,48133, t=2,39356, р=0,02716).Корреляция между величиной Индекса Rees-Eysenk и содержанием жира в организме в подгруппе получавших кветиапин отсутствовала (r=0,01103, t=0,0366, р=0,97146); в подгруппе получавших рисперидон так же отсутствовала (r=-0,41654, t=-1,99719, р=0,06033). Корреляция между уровнем висцерального жира и Индексом Rees-Eysenk в подгруппе получавших кветиапин отсутствовала (r=-0,51619, t=-1,99891, р=0,07094); в подгруппе получавших рисперидон была умеренной обратной: чем больше величина Индекса Rees-Eysenk, тем ниже уровень висцерального жира (r=-0,73381, t=-4,70833, р=0,00015).

В результате сравнения обеих подгрупп по социально-демографическим, клинико-психопатологическим и конституционально-морфологическим признакам статистически значимых различий найдено не было. При проведении корреляционного анализа выявлена сильная прямая корреляция только в одном случае между уровнем висцерального жира и величиной Индекса Tanner в группе пациентов, получавших кветиапин. С учетом принятого в клинической биомедицинской антропологии принципа вычисления нормативных границ соматической половой дифференциации (12), нижнее значение верхнего показателя Индекса Tanner, соответствующее андроморфии, определяемое по формуле М+1σ, составило 93,5.

Пример 1. Пациент К., 19 лет. Находился на лечении во 2 отделении НИИ психического здоровья. Наследственность психопатологически отягощена: мать пациента страдает алкогольной зависимостью, из-за чего лишена родительских прав. Раннее детство пациент провел в неполной семье; мать запойно алкоголизировалась, вела разгульный образ жизни, воспитанием пациента не занималась; была лишена родительских прав, когда пациенту было 12 лет. С 2 лет пациент проживал и воспитывался бабушкой, в настоящее время по-прежнему проживает с бабушкой. С детства по характеру замкнут, «нелюдим». Адаптировался в школе с большим трудом. Успеваемость была средней. Большую часть свободного времени проводил дома; увлекался чтением, коллекционированием, играл в компьютерные игры. Пациент окончил 9 классов школы, после чего по собственному желанию поступил в аграрный колледж, где обучался по специальности «ветеринария». После окончания Колледжа поступил в сельско-хозяйственный институт, где продолжил обучение по той же специальности «ветеринария». С 18 лет испытывал в голове голоса, принадлежащие двум «высшим сущностям», с помощью которых «можно все изменить, если установить с ними хороший контакт», а себя - их «посредником», который сможет все «исправить». С этого же времени стал отмечать ощущение открытости мыслей. Чувствовал в своей голове присутствие мыслей окружающих, которые имели враждебное к нему содержание, видел «недобрые взгляды»; отмечались навязчивые мысли «повеситься». В общественных местах также испытывал страх, стал избегать выходить на улицу, продолжал пропускать занятия. Беспокоила выраженная апатия и утрата интересов. Все свободное время проводил лежа в постели или за просмотром телевизора в одиночестве, беспокоили частые суицидальные мысли. По настоянию родственников обратился за помощью к психиатру диспансерного отделения, был направлен с целью обследования и лечения в клиники НИИ психического здоровья. Психическое состояние при поступлении квалифицировалось синдромом Кандинского-Клерамбо с наличием ассоциативных и эмоционально-волевых негативных нарушений. В соответствии с критериями МКБ-10 был выставлен диагноз: параноидная шизофрения (F20.0). Был назначен кветиапин в дозе 600 мг/сут. На момент поступления вес пациента составил 70 кг. Антропометрическое обследование: биакромиальный диаметр составил 41 см, бикристальный - 29 см. Индекс Tanner составил 94, что соответствует андроморфной соматической половой дифференциации и говорит о высоком риске развития висцерального ожирения. По данным проведенной неинвазивной биоимпедансометрии уровень висцеральной жировой ткани пациента составил 7. На фоне лечения кветиапином в течение 6 недель психотическая симптоматика полностью редуцировалась, была проведена повторная биоимпедансометрия, вес пациента увеличился до 80 кг, показатель висцеральной жировой ткани пациента составил 11, что является высоким. Следовательно, предложенный способ прогнозирования развития висцерального ожирения в отношении данного пациента подтвердился.

Учитывая достигнутый хороший антипсихотический эффект в результате приема кветиапина, который показан данному пациенту в режиме длительной поддерживающей терапии, с целью уменьшения нежелательного явления, а именно висцерального ожирения, больному рекомендовано увеличение физической нагрузки и присоединен к лечению флуоксетин в дозе 20 мг/сут, через 4 недели повторно проведена неинвазивная биоимпедансометрия, вес составил 73, показатель висцерального жира - 9, что является нормальным уровнем.

Пример 2. Пациент С., 45 лет. Находился на лечении во 2 отделении НИИ психического здоровья. Не работает, инвалид 2 группы по психическому заболеванию. Наследственность психопатологически отягощена: дед по материнской линии и отец пациента страдали алкоголизмом. Родился вторым ребенком из троих детей в полной семье. Родная сестра пациента в возрасте 16 лет совершила суицидальную попытку (самоотравление таблетками), лечилась у психиатров. По характеру сформировался замкнутым, стеснительным, подчиняемым. После окончания 8 классов поступил в ПТУ на специальность слесаря контрольно-измерительного оборудования. Закончил училище связи, устроился работать по специальности. Когда пациенту было 23 года, возникло чувство страха, казалось что «должно произойти что-то страшное, его хотят убить». Стал замечать, что начальник несправедливо к нему относится, поручая работу, которые должны выполнять другие. Перестал спать ночами, замкнулся, считал, что телефон прослушивают. Слышал отдельные выкрики в свой адрес, в разговоре солдат слышал осуждающие речи. Ощущал как мысли становятся известны окружающим, руки и ноги не слушались, были «как чужие», пациент считал, что ими управляет начальник. Был госпитализирован в НИИ психического здоровья. Находился на лечении с диагнозом: Шизофрения, параноидная форма, приступообразно-прогредиентное течение. Затем в течение последних 10 лет неоднократно госпитализировался в Томскую клиническую психиатрическую больницу в связи с дезорганизованным и агрессивным поведением. Применялись различные комбинации препаратов, в том числе атипичные антипсихотики, но стабильный и полный терапевтический ответ наблюдался только после лечения кветиапином в дозе 600 мг/сут: упорядочилось мышление, поведение, стал мягче по отношению к окружающим, редуцировалась псевдогаллюцинаторная симптоматика, сформировалась критика к своим переживаниям. Исчезла чрезмерная фиксация на состоянии здоровья. В мае 2016 года с послаблением ремиссии на фоне прекращения лечения вновь поступил на лечение во 2 отделение клиник НИИ психического здоровья. Психический статус при поступлении определялся бредовыми идеями ипохондрического содержания на фоне дефицитарной негативной симптоматики со специфическими нарушениями в эмоционально-волевой и ассоциативной сферах в рамках шизофрении, параноидной формы, эпизодического типа течения с нарастающим дефектом, согласно критериям МКБ-10 для F20.01. Была проведена неинвазивная биоимпедансометрия, уровень висцеральной жировой ткани пациента составил 9, что соответствует верхней границе нормы. Антропометрическое обследование: биакромиальный диаметр составил 42 см, бикристальный - 31 см. Индекс Tanner составил 95, что соответствует андроморфной соматической половой дифференциации и говорит о высоком риске развития висцерального ожирения. В течение 6 недель принимал кветиапин в дозе 600 мг/сут. По данным проведенной неинвазивной биоимпедансометрии уровень висцеральной жировой ткани пациента составил 13, что соответствует высокому уровню. Следовательно, предложенный способ прогнозирования развития висцерального ожирения в отношении данного пациента подтвердился.

С целью уменьшения висцерального ожирения пациент был переведен на комбинированную антипсихотическую терапию: кветиапин 300 мг/сут в сочетании с арипипразолом 10 мг/сут. Через 4 недели повторно проведена неинвазивная биоимпедансометрия, вес составил 73, показатель висцерального жира вернулся к нормальному уровню и составил 9.

Пример 3. Пациентка Г., 51 год. Находилась на лечении во 2 отделении НИИ психического здоровья. Наследственность психопатологически не отягощена. Родилась в полной семье вторым ребенком, имеет старшую сестру, которая здорова. Воспитывалась бабушкой. Была общительным и подвижным ребенком. Окончила 10 классов школы, после чего поступила в педагогический институт на факультет иностранных языков, закончила и устроилась на работу лаборантом кафедры. В возрасте 25 лет впервые была госпитализирована в НИИ ПЗ с диагнозом Параноидная шизофрения. После выписки продолжила наблюдение и лечение амбулаторно. Исправно принимала поддерживающую терапию. После окончания института устроилась на работу в библиотеку, проживала с родителями, противорецидивную терапию принимала нерегулярно. С периодичностью 1 раз в год госпитализировалась в НИИ ПЗ с психотической симптоматикой по типу «клише» - было неустойчивым настроение, слышала голоса внутри головы комментирующего характера, считала, что соседи ведут за ней слежку, ощущала способности транслировать свои мысли окружающим. Была установлена 3 группа инвалидности. В возрасте 35 лет на фоне конфликтной ситуации в семье состояние пациентки ухудшилось, возобновилась галлюцинаторно-параноидная симптоматика, и пациентка совершила суицидальную попытку, выпив 20 таблеток клозапина. Была доставлена в токсикологическое отделение ОКБ. К 40 годам продуктивная симптоматика редуцировалась, в клинической картине обострений на первый выходили негативные расстройства в виде апатии и абулии, социальной отгороженности, сужения круга интересов, а также расстройства мышления. Продолжала работать лаборантом на кафедре иностранных языков, с работой в целом справлялась, однако в периоды ухудшения состояния часто возникали мысли о том, что ее хотят уволить. В 43 года пациентке диагноз был изменен на резидуальную шизофрению. Пациентка продолжала ежегодно госпитализироваться в клиники НИИ ПЗ с псевдоневротической симптоматикой, ухудшения возникали, как правило, на фоне провоцирующего фактора - простуды, стресса, нарушения приема лекарств. В декабре 2016 года в связи с ухудшением психического состояния повторно госпитализирована в клиники НИИ психического здоровья. В течение 6 недель принимала лечение кветиапином в дозе 800 мг/сут. На момент поступления вес пациентки составил 72,7 кг. Антропометрическое обследование: биакромиальный диаметр составил 36 см, бикристальный - 24 см. Индекс Tanner составил 84, что соответствует мезоморфной соматической половой дифференциации и говорит о низком риске развития висцерального ожирения. По данным проведенной неинвазивной биоимпедансометрии как на момент поступления, так и после 6 недель лечения уровень висцеральной жировой ткани пациентки не изменился и составил 8, что соответствует норме. Следовательно, предложенный способ прогнозирования развития висцерального ожирения в отношении данной пациентки подтвердился.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 30 пациентах и позволяет своевременно выявить риск развития висцерального ожирения в каждом конкретном терапевтическом случае, скорректировать антипсихотическую терапию и повысить качество лечения в целом.

Литература

1. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия / Л.Н. Горобец. - М.: Медпрактика, 2007.

2. Konarzewska В. Visceral obesity in normal-weight patients suffering from chronic schizophrenia / B. Konarzewska, E. Agnieszka, A. Wendolowiczetal. // BMCPsychiatry. - 2014. - Vol. 14, №35. - P. 14.35.

3. Frighi V. Safetyofanti psychotics in people with intellectual disability / V.Frighi, M.T. Stephenson, A. Morovat // Br. J. Psychiatr. - 2011. - Vol. 199, №4. - P. 289-295.

4. Brett J. Concerns about quetiapine / J. Brett // Australian prescriber. - 2015. - Vol. 38, №3. - P. 95-97.

5. Никитюк Б.А. Интегративная биомедицинская антропология / Б.А. Никитюк, Н.А. Корнетов. - Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1998. - 182 с.

6. Теk С. Antipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis patients: a metaanalysis of differential effects of antipsychotic medications / С. Теk, S. Kucukgoncu, S. Guloksuz // Early Intervention in Psychiatry. - 2016. - №10, №3. - P. 193-202.

7. Чуркин А.А. Краткое руководство по использованию МКБ-10 в психиатрии и наркологии. /А.А. Чуркин, А.Н. Мартюшов. – М.: Изд-во Триад-Х, 1999. - 232 с.

8. Корнетова Е.Г. Шизофрения с преобладанием негативных нарушений: клинико-конституциональные закономерности, адаптация, терапия: дис. докт. мед. наук. Е.Г. Корнетова. - Томск, 2016. - 447 с.

9. Kay S.R. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia / S.R. Kay, A. Fiszbein, L.A. Opler // Schizophr. Bull. - 1987. - Vol. 13, №2. - P. 261-276.

10. https://omron.medtechpro.ru/vesy-zhiroanalizator-omron-bf-508.html

11. Brooksbank B.W. Androgen excretion and physique in schizophrenia / B.W. Brooksbank, D.A. MacSweeney, A.L. Johnson et al. // Brit. J. Psychiatry. - 1970. - Vol. 117, №539. - P. 413-420.

12. Rees W.L. A factorial study of some morphological aspects of human constitution / W.L. Rees, H.J. Eysenk // J. Mental Sci. - 1945. - Vol. 91, №382. - P. 8-21.

13. Gallagher D. Healthy percentage body fat ranges: an approach for developing guidelines based on body mass index / D. Gallagher, S.B. Heymsfield, M. Heoet al. // American Journal of Clinical Nutrition. - 2000. - Vol. 72, №3. - P. 694-701.

14. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных: Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2006. - 129 с.