Способ получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена

Изобретение относится к способу получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена, который может быть использован в качестве полупродукта в синтезе ряда природных соединений и лекарственных препаратов, а также для получения металлокомплексных катализаторов.

Известны многочисленные способы получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена (СГД), заключающиеся в реакции 1,2-дибромэтана с циклопентадиеном (ЦПД) под действием различных оснований: металлического натрия в жидком аммиаке или в ТГФ, амида натрия в жидком аммиаке или в ТГФ, гидрида натрия в ТГФ, K₂СО₃ в среде ДМСО, 50%-ного водного раствора NaOH в присутствии ТЭБА (триэтилбензиламмония хлорид). Реакционную массу далее обрабатывают (нейтрализуют, разлагают эмульсию, отмывают от реагентов и/или растворителя и т.д.), экстрагируют из нее СГД органическим растворителем и, наконец, выделение и очистка СГД из экстракта производится вакуумной дистилляцией. При этом выход спиро[2.4]гепта-4,6-диена не превышает 85% [Л.Г. Менчиков, О.М. Нефедов. "Спиро[2.4]гепта-4,6-диены: синтез и химические превращения", Успехи химии. 63, 471 (1994). Л.Г. Менчиков, О.М. Нефедов. "Спиро[2.4]гепта-4,6-диены: синтез и применение в органическом синтезе", Успехи химии. 85, 205 (2016)]. Основным недостатком данных способов является использование дорогого 1,2-дибромэтана. Другим недостатком указанных способов является необходимость предварительной обработки реакционной смеси (нейтрализация, разложение эмульсии и т.п.) и последующей экстракции с использованием органических растворителей. Кроме того, большинство указанных способов требуют растворителей для проведения самих реакций. Наконец, выделение и очистка СГД из экстракта производится вакуумной дистилляцией.

Описан способ получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена, заключающийся в реакции 1,2-дихлорэтана с циклопентадиеном под действием водного NaOH в присутствии катализатора фазового переноса в проточном потоковом микрореакторе [E. Kilcher, S. Freymond, E.Vanoli, R. Marti, G. Schmidt, S. Abele. "Continuous Process for Phase-Transfer-Catalyzed Bisalkylation of Cyclopentadiene for the Synthesis of Spiro[2.4]hepta-4,6-diene", Organic Process Research & Development, 20, 432 (2016)]. В этом способе реакционную смесь после реактора экстрагируют гептаном, экстракт анализируют методом ГЖХ без выделения СГД. При использовании MeBu₃NCl в качестве катализатора выход СГД (степень конверсии) достигал 95% (по ГЖХ) при производительности 15 г⋅ч^-1. Недостатками данного способа являются использование растворителя для экстракции, а также большая длительность протекания реакции и низкая производительность. Кроме того, в статье отсутствуют данные о препаративном выходе спиро[2.4]гепта-4,6-диена, так как он не выделялся из экстракта.

Известен способ получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена, заключающийся в реакции 1,2-дихлорэтана с циклопентадиеном под действием 50%-ного водного раствора NaOH в присутствии ТЭБА (триэтилбензиламмония хлорид) [J.W. Сое, М.С. Wirtz, C.G. Bashore. "Formation of 3-Halobenzyne: Solvent Effects and Cycloaddition Adducts". J. Candler. Org. Lett., 6, 1589 (2004)]. По этому способу к нагретой до 50°С смеси 50%-ного водного раствора NaOH (1000 мл, 19 моль) с катализатором (50,8 ммоль) прибавляли охлажденную до 0-10°С смесь ЦПД (1,29 моль) с дихлорэтаном (1,17 моль) в течение 2,5 часов, затем реакционную смесь выдерживали при 50°С в течение 2,5 часов. Органический слой отделяли от водного слоя и промывали 1н. NaOH, затем водой и насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой фильтровали и остаток перегоняли в вакууме, выход СГД составил 47%. Недостатками данного способа являются невысокий выход спиро[2.4] гепта-4,6-диена, большой избыток щелочи, необходимость обработки реакционной смеси и применение вакуумной дистилляции для выделения и очистки СГД.

Описан способ получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена, заключающийся в реакции реакции 1,2-дихлорэтана с циклопентадиеном под действием 50%-ного водного раствора NaOH в присутствии ТЭБА в качестве катализатора [А.И. Дьяченко, Л.Г. Менчиков, О.М. Нефедов. «Получение спиро[2.4]гептадиена-4,6циклоалкилированием циклопентадиена-1,3 1,2-дихлорэтаном или дибензолсульфонатом этиленгликоля в условиях межфазного катализа», Известия АН СССР. Серия химическая, (7), 1671-1672 (1984)]. По этому способу к перемешиваемой смеси 50%-ного водного раствора NaOH (0.4 моля) и ТЭБА (1 ммоль) при 30-40°С за 30 минут добавляют смесь 1,2-дихлорэтана (0.1 моль) с циклопентадиеном (0.12 моль) и перемешивание продолжают еще 3 часа при той же температуре. Полученную реакционную смесь экстрагируют эфиром и подвергают дистилляции, выход спиро[2.4]гепта-4,6-диена составляет 65%. Недостатками данного способа являются невысокий выход спиро[2.4]гепта-4,6-диена и использование растворителя для его экстракции из реакционной смеси.

Наиболее близким к настоящему изобретению является способ получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена взаимодействием 1,2-дихлорэтана с циклопентадиеном под действием 50%-ного водного раствора NaOH в присутствии ТЭБА (триэтилбензиламмония хлорид) в качестве катализатора [Л.Г. Менчиков, О.М. Нефедов, И.Г. Зенкевич. «Проблемы хромато-масс-спектрометрической идентификации спиро[2.4]гепта-4,6-диена в природных объектах». Известия Академии наук. Серия химическая. (3): 491-496 (2017)]. По этому способу к перемешиваемой смеси 50%-ного водного раствора NaOH (0.6 моля) и ТЭБА хлорида (1 ммоль) при 30-40°С за 30 минут добавляют смесь 1,2-дихлорэтана (0,11 моль), циклопентадиена (0,11 моль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (0.1 ммоль), далее перемешивание продолжают еще 1 час при той же температуре. Реакционную смесь экстрагируют эфиром и продукт выделяют вакуумной дистилляцией, выход спиро[2.4]гепта-4,6-диена составляет 70%. Недостатками данного способа являются недостаточно высокий выход спиро[2.4]гепта-4,6-диена, использование растворителя для его экстракции из реакционной смеси и применение вакуумной дистилляции для выделения и очистки СГД из экстракта, что усложняет процесс его получения.

Технической задачей настоящего изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса его получения.

Поставленная техническая задача достигается предлагаемым способом получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена, заключающимся в том, что к предварительно нагретой до кипения (40-45°С) смеси 1,2-дихлорэтана с циклопентадиеном прибавляют 50%-ный мас. водный раствор NaOH в присутствии катализатора фазового переноса и процесс ведут при мольном соотношении циклопентадиен : 1,2-дихлорэтан : катализатор : NaOH = 1 : 1 : 0,001-0,01 : 2,5-6 последующим выделением целевого продукта из реакционной смеси перегонкой его с водяным паром.

Процесс проводят в одном реакторе и выход целевого продукта составляет 75-90%.

В качестве катализатора фазового переноса могут быть использованы четвертичные аммониевые соли (например, триэтилбензиламмония хлорид или бромид, тетрабутиламмония бромид, триметилцетиламмония хлорид, катамин АБ (катамин АБ - смесь алкилдиметилбензиламмоний хлоридов, где алкил - смесь нормальных алкильных радикалов С10-С18 или С12-С14)), полиэтиленгликоли, краун-эфиры и другие катализаторы фазового переноса, традиционно используемые для межфазного катализа [В. Вебер, Г. Гокель. «Межфазный катализ в органическом синтезе». Москва, Мир, 1980]. Дополнительно для предотвращения полимеризации образующегося СГД и исходного ЦПД можно вводить в реакционную смесь антиоксидант, например, 2,6-дитретбутил-4-метилфенол, и/или стабилизатор, например, полиацетонитрил, и другие добавки, используемые в химии мономеров, например, циклопентадиен [Патент US 9670116 (2017) "Process and composition for inhibiting the polymerization of cyclopentadiene compounds"].

Отличительной особенностью предлагаемого способа получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена, состоящего из стадии его синтеза и стадии выделения, является использование на стадии синтеза обратного порядка прибавления реагентов (щелочь прибавляют к предварительно нагретой до кипения смеси исходных реагентов), а также использование метода перегонки с водяным паром на стадии выделения и очистки целевого продукта, вместо экстракции органическими растворителями и последующей вакуумной дистилляции в известных способах.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение выхода целевого продукта (75-90%), а также упрощение технологии процесса за счет проведения всех стадий в одном реакторе без использования вакуумной дистилляции и органических растворителей, что повышает его экологичность.

Стадия синтеза спиро[2.4]гепта-4,6-диена осуществляется по реакции циклопентадиена (ЦПД) с 1,2-дихлорэтаном под действием 50%-ного водного раствора NaOH в присутствии катализатора фазового переноса (КФП) без растворителя при мольном соотношении ЦПД : дихлорэтан : КФП : NaOH = 1 : 1 : 0,001-0,01 : 2,5-6, отличающаяся тем, что для повышения скорости процесса и увеличения выхода СГД используют обратный порядок прибавления реагентов. В предлагаемом способе смесь органических компонентов предварительно нагревают до кипения реакционной смеси (40-45°С) и к ней при интенсивном перемешивании прибавляют 50%-й водный раствор NaOH с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не опускалась ниже 40-45°С. Обычно на это уходит 15-30 минут в зависимости от количества исходных реагентов. Далее смесь еще перемешивают 30-60 минут до окончания реакции, которую контролируют методом ГЖХ.

Впервые примененный в данном типе реакций обратный порядок прибавления реагентов (раствор щелочи прибавляется к смеси органических компонентов), а также предварительный нагрев смеси органических компонентов до кипения (вместо их охлаждения до 0-10°С) позволяет убрать индукционный период, который всегда сопровождает такие реакции, и таким образом существенно ускорить реакцию при практически полных степенях конверсии исходных реагентов.

Процесс проводят при мольном соотношении ЦПД : дихлорэтан: КФП : NaOH = 1:1 : 0,001-0,01 : 2,5-6. Обратный порядок прибавления реагентов дал возможность расширить диапазон количества щелочи в сторону ее уменьшения до 2,5, что повышает экологичность процесса.

Стадия выделения и очистки СГД заключается в том, что в тот же реактор, в котором проводился синтез, подается водяной пар, с которым отгоняется полученный СГД. Для уменьшения потерь СГД (из-за его высокой летучести) приемник охлаждается льдом. Полученный продукт в смеси с водой разделяют на делительной воронке и сушат. Выход СГД составляет 75-90%.

Впервые использованный для данных типов реакций метод перегонки с водяным паром позволяет существенно упростить выделение целевого продукта (отсутствуют стадии нейтрализации реакционной смеси и/или стадия разложения эмульсии, характерные для реакций межфазного катализа), полностью исключить органические растворители на всех стадиях процесса и убрать сложную стадию вакуумной дистилляции. Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1. Реакцию проводят в колбе, снабженной эффективной мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром. Смесь свежеперегнанного циклопентадиена (58 мл, 46 г, 0,7 моль), 1,2-дихлорэтана (55 мл, 69 г, 0,7 моль), тетрабутиламмоний бромида (1,0 г, 3 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (220 мг, 1 ммоль) нагревают до кипения (40-45°С). К этой смеси при интенсивном перемешивании прибавляют NaOH в виде 50%-ного масс. водного раствора (222 мл, 336 г, 4,2 моль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не опускалась ниже 40-45°С (на это уходит 25-30 минут). Далее перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при той же температуре до окончания реакции. По данным ГЖХ реакция прошла более чем на 99%. Для выделения СГД в реакционной колбе, в которой проводили реакцию, обратный холодильник заменили нисходящим холодильником с приемником, который охлаждали льдом. Вместо капельной воронки подключили выход паровика, от которого в колбу подавали перегретый водяной пар, с которым в приемник отгоняется полученный СГД. Полученный продукт в смеси с водой разделяли на делительной воронке и сушили прокаленным MgSO₄. Выход СГД составил 58 г (90%), чистота 99% (по ГЖХ).

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 91 мл (72 г, 1,1 моль) циклопентадиена, 86 мл (108 г, 1,1 моль) дихлорэтана, 0,25 г (1 ммоль) триэтилбензиламмонийхлорида, 200 мг полиацетонитрила и 232 мл (352 г, 4,4 моль) 50%-ного масс. водного раствора NaOH получено 86 г СГД (выход 85%).

Пример 3. Аналогично примеру 1 из 91 мл (72 г, 1,1 моль) циклопентадиена, 86 мл (108 г, 1,1 моль) дихлорэтана, 5 г катамина АБ (11 ммоль), 220 мг 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (1 ммоль), 200 мг полиацетонитрила и 232 мл (352 г, 4,4 моль) 50%-ного масс. водного раствора NaOH получено 75 г СГД (выход 75%).

Пример 4. Аналогично примеру 1 из 91 мл (72 г, 1,1 моль) циклопентадиена, 86 мл (108 г, 1,1 моль) дихлорэтана, 5 г полиэтиленгликоля (М.в. 1000) и 145 мл (220 г, 2.75 моль) 50%-ного масс. водного раствора NaOH получено 75 г СГД (выход 75%), чистота 95% (по ГЖХ).

Таким образом, разработан технологичный и экологичный способ получения спиро[2.4]гепта-4,6-диена, который представляет собой взаимодействие дихлорэтана с циклопентадиеном в присутствии катализатора фазового переноса под действием 50%-ного масс. водного раствора NaOH, отличающийся тем, что к предварительно нагретой до кипения смеси органических компонентов прибавляется водная щелочь (обратный порядок прибавления реагентов), а последующее выделение и очистка спиро[2.4]гепта-4,6-диена из реакционной смеси производится перегонкой с водяным паром. Предварительный нагрев органических компонентов до кипения позволяет полностью убрать индукционный период, который всегда сопровождает такие реакции, и таким образом существенно ускорить реакцию при практически полных степенях конверсии исходных реагентов. Предлагаемый способ позволяет повысить выход СГД и упростить процесс за счет полного исключения органических растворителей на всех стадиях процесса и убрать сложную стадию вакуумной дистилляции.