Результат интеллектуальной деятельности: Фармацевтическая композиция для назального применения

Заявляемое изобретение относится к фармакологии, а точнее касается фармацевтической композиции для назального применения, которая найдет использование в терапии разного рода воспалительных и аллергических процессов в пазухах носа.

В настоящее время известна эффективная роль дифенгидрамин гидрохлорида при лечении разного рода воспалительных процессов в пазухах носа, в связи с этим разработано множество фармацевтических композиций на основе дифенгидрамин гидрохлорида, которые предназначены, в частности, для лечения ринита, синусита, сенной лихорадки и других заболеваний полости носа. Обычно фармацевтические композиции имеют форму, приспособленную для введения лекарственного средства назально в форме капель или спреев. Так известен лекарственный препарат для лечения заболеваний носа, содержащий дифенилгидрамина гидрохлорид в количестве 0,05 мл, преднизолон в количестве 0,05 мл, эфедрина гидрохлорид в количестве 0,1 мл и 0,5%-ный раствор новокаина в количестве 10 мл (Чекман И.С., Грицюк А.И., Грищенко В.И. Рецептурный справочник врача. - Киев, 1985). Несмотря на то что указанный препарат содержит терапевтически эффективные действующие компоненты, а преднизолон влияет на альтернативную и экссудативную фазы воспаления, препятствует распространению воспалительного процесса, присутствующий дифенилгидрамина гидрохлорид ослабляет действие преднизолона. Указанный препарат в целом имеет невысокую терапевтическую эффективность, он не обеспечивает предупреждающее действие в отношении возникновения и развития аллергических и неатопических заболеваний носа.

В патенте CN 103751188, опубл. 2014-04-30, описан назальный спрей для лечения аллергического ринита, активные компоненты которого не вступают во взаимодействие с негативным результатом, указанный спрей содержит кромогликат натрия, нафазолин гидрохлорид и малеат хлорфенирамина и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты. Комплекс подобранных компонентов указанного спрея быстро всасывается через слизистую оболочку носовой полости и действует быстро, достигнута высокая биологическая доступность препарата, однако его терапевтическая эффективность невысока.

Известен достаточно эффективный назальный лекарственный препарат «Ринозол-форте», взятый нами в качестве прототипа, который содержит, на 100 мл раствора, следующие активные вещества: неомицина сульфат - 0,1 г, дифенгидрамина гидрохлорид - 0,1 г, нафазолина гидрохлорид - 0,05 г и вспомогательные вещества: натрия хлорид - 0,5 г, динатрия гидрофосфат - 0,5 г, вода - остальное (Производитель-ТОО ЛеКос /Казахстан/). Указанный препарат показан при ринитах, гайморитах и синуситах инфекционно-воспалительного происхождения, однако, имеет ряд ограничений по применению, например, его нельзя применять при вынашивании плода, при проблемах с почками; имеются ограничения применения по возрасту. Кроме того, учитывая современную тенденцию к сокращению доступного использования препаратов, включающих антибиотики, этот препарат не может быть рекомендован для широкого неконтролируемого использования.

В основу заявляемого изобретения положена задача создать фармацевтическую композицию для назального применения на основе таких действующих компонентов и таких вспомогательных компонентов, имеющих взаимовлияние синергетического характера, которые способны обеспечить повышенную эффективность действия композиции, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, при этом пригодную для использования широкими слоями населения.

Эта задача решается созданием фармацевтической композиции для назального применения, содержащей комплекс действующих компонентов на основе дифенгидрамин гидрохлорида и водорастворимого сосудосуживающего средства и комплекс вспомогательных компонентов, включающий изотонический агент и агент, регулирующий pH, в которой согласно изобретению комплекс действующих компонентов дополнительно включает цинка сульфат, а комплекс вспомогательных компонентов дополнительно содержит по меньшей мере фармацевтически пригодный гелеобразующий агент, консервант на основе соединения четвертичного аммония, при этом названные компоненты содержатся в следующем соотношении, мас.ч.:

Технический результат, который достигнут при использовании предлагаемой фармацевтической композиции, заключается в возможности обеспечить повышенную эффективностью действия композиции, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, за счет сочетания указанных ингредиентов, взятых в указанных соотношениях, и при этом более пригодную для использования широкими слоями населения.

В соответствии с заявляемым изобретением желательно, чтобы в качестве водорастворимого сосудосуживающего средства фармацевтическая композиция содержала соединение, выбранное из группы, включающей ксилометазолин гидрохлорид, нафазолин гидрохлорид, фенилэфрин гидрохлорид. Благодаря указанным соединениям, которые одинаково эффективно воздействуют на α-адренорецепторы сосудов слизистой оболочки носа, обеспечено сужение сосудов, уменьшение отека, снижение образования слизи - как результат, заложенность носа уменьшается, носовое дыхание восстанавливается, что способствует повышенной эффективности действия композиции в целом, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения.

Для того чтобы фармацевтическая композиция при введении в носовые ходы не стекала с поверхности слизистой целесообразно, согласно изобретению, чтобы в качестве фармацевтически пригодного гелеобразующего агента она содержала производное целлюлозы, выбранное из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, что обеспечивает повышение вязкости целевого продукта и способствует эффективности действия композиции в целом, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения.

Согласно заявляемому изобретению желательно, чтобы в качестве консерванта на основе соединения четвертичного аммония фармацевтическая композиция содержала соединение, выбранное из группы, включающей бензалкония хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид, диметилдодецилбензиламмония хлорид, которые проявляют не только антимикробную активностью, но и увеличивают биологическую доступность фармацевтической композиции, что способствует повышенной эффективности действия композиции в целом, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения.

Согласно изобретению желательно, чтобы фармацевтическая композиция содержала в качестве изотонического агента соединение, выбранное из группы, включающей хлорид натрия, гидрокарбонат натрия, что обеспечивает приведение осмотического давления раствора к физиологической норме биологических жидкостей организма и снижает болевые ощущения, дискомфорт при применении, благоприятствуя повышенной эффективности действия композиции в целом, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения.

Для поддержания pH водной среды на уровне от 3 до 7 (5,6-6,5) согласно изобретению желательно, чтобы фармацевтическая композиция содержала в качестве агента, регулирующего pH водной фазы, натрия цитрат, кислоту лимонную, натрия гидрохлорид.

Как вариант выполнения фармацевтической композиции для назального применения согласно изобретению, в которой проявляется взаимовлияние присутствующих ингредиентов синергетического характера, обеспечивающее повышенную эффективность действия композиции, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, при этом пригодную для использования широкими слоями населения, она содержит названные ингредиенты в следующем соотношении, мас.ч:

Как другой вариант выполнения фармацевтической композиции для назального применения согласно изобретению, в которой проявляется взаимовлияние присутствующих ингредиентов синергетического характера, обеспечивающее повышенную эффективность действия композиции, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, при этом пригодную для использования широкими слоями населения, она содержит названные ингредиенты в следующем соотношении, мас.ч:

Как еще один вариант выполнения фармацевтической композиции для назального применения согласно изобретению, в которой проявляется взаимовлияние присутствующих ингредиентов синергетического характера, обеспечивающее повышенную эффективность действия композиции, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, при этом пригодную для использования широкими слоями населения, она содержит названные ингредиенты в следующем соотношении, мас.ч:

Дальнейшие цели и преимущества заявляемого изобретения станут ясны из последующего подробного описания фармацевтической композиции для назального применения и примеров ее конкретного выполнения.

Заявляемая фармацевтическая композиция для назального применения содержит комплекс действующих компонентов на основе ксилометазолин гидрохлорида или нафазолин гидрохлорида или оксиметазолин гидрохлорида или тетризолин гидрохлорида или фенилэфрин гидрохлорида, взятого в качестве водорастворимого сосудосуживающего средства, дифенгидрамин гидрохлорида и цинка сульфата.

Дифенгидрамин гидрохлорид, входящий в состав заявляемой композиции, представляет собой блокатор гистаминовых Н1-рецепторов, оказывает противоаллергическое действие, уменьшая отек, зуд и слезотечение при применении.

Ксилометазолин гидрохлорид или нафазолин гидрохлорид или оксиметазолин гидрохлорид или тетризолин гидрохлорид или фенилэфрин гидрохлорид представляют собой каждый соединение, которое оказывает альфа-адреномиметическое действие, вызывает длительное сужение периферических сосудов. В связи с сосудосуживающими свойствами при местном применении оказывает противовоспалительное, противоотечное действие.

Согласно заявляемому изобретению была выявлена целесообразность дополнения комплекса названных действующих компонентов сульфатом цинка, который при местном применении способен оказывать подсушивающее и антисептическое действие, способствует процессу регенерации слизистой оболочки, имеет ярко выраженную противомикробную активность.

Исследованиями было установлено, что сочетание названных ингредиентов, взятых преимущественно в равных пропорциях, имеет благоприятную терапевтическую сбалансированность, что проявляется в хороших результатах по терапевтической эффективности при назальном применении. В соответствии с полученными результатами последовательно была осуществлена разработка вспомогательного комплекса компонентов. Как результат этой работы - комплекс вспомогательных компонентов включает изотонический агент, агент, регулирующий pH, и по меньшей мере: фармацевтически пригодный гелеобразующий агент, консервант на основе соединения четвертичного аммония.

Выбор вспомогательных компонентов мы осуществляли исходя из требования не только фармакологической и химической индифферентности, но и способности в некоторой степени влиять на фармакологическую активность вышеуказанного комплекса действующих компонентов. Влияя на фармакологическую активность действующего компонента, подобранные вспомогательные вещества проявили способность усиливать активность фармацевтической композиции, ускорять скорость наступления эффекта. Кроме того, вспомогательные компоненты, введенные в состав заявляемой композиции, влияют не только на терапевтическую эффективность, но и на стабильность в процессе изготовления и хранения, что имеет не только фармакологическое и технологическое, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности заявляемого продукта.

Согласно изобретению комплекс вспомогательных компонентов содержит изотонический агент, в качестве которого полезно брать, например, хлорид натрия, сульфат натрия, нитрат натрия, гидрокарбонат натрия. Любое из названных соединений обеспечивает приведение осмотического давления раствора фармацевтической композиции к физиологической норме биологических жидкостей организма и снижает болевые ощущения, дискомфорт при применении, благоприятствуя повышенной эффективности действия композиции в целом, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения.

Согласно изобретению в качестве фармацевтически пригодного гелеобразующего агента полезно брать производное целлюлозы, например, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, но преимущественно гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью от 3200 до 4800 сП (мПа⋅с), а точнее с вязкостью от 2500 до 5500 сП (мПа⋅с). Указанные соединения обеспечивают высокую вязкость целевого продукта - при введении его в носовые ходы не происходит стекание с поверхности слизистой оболочки, что способствует повышенной эффективности действия композиции в целом, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения.

Согласно изобретению комплекс вспомогательных компонентов содержит консервант на основе соединения четвертичного аммония. Соли четвертичных аммониевых соединений - это синтетические вещества с высокой поверхностной активностью и бактерицидным действием. Вещества этой группы совместимы со многими активными лекарственными веществами, они обладают значительной бактериостатической и фунгистатической активностью. Согласно заявляемому изобретению желательно, чтобы в качестве консерванта на основе соединения четвертичного аммония фармацевтическая композиция содержала соединение, выбранное из группы, включающей, например, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид, диметилдодецилбензиламмония хлорид. Соединением этой группы, представляющий значительный интерес, является додецилдиметилбезиламмония хлорид, который по безвредности, антимикробной активности и стабильности значительно превосходит многие соединения этой группы.

Таким образом присутствие указанных соединений на основе соединения четвертичного аммония влияет не только на антимикробную активность, но и увеличивает биологическую доступность фармацевтической композиции, что способствует повышенной эффективности действия композиции в целом, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения.

Согласно изобретению комплекс вспомогательных компонентов содержит агент, регулирующий pH водной фазы. Для поддержания pH водной среды на уровне от 3 до 7 (5,6-6,5) согласно изобретению желательно, чтобы фармацевтическая композиция содержала натрия цитрат, кислоту лимонную, натрия гидрохлорид.

Заявляемая фармацевтическая композиция кроме названных веществ может содержать дополнительно такое коррегирующее вещество, как метиленовый синий.

Проведенные исследования позволили определить оптимальное соотношение названных ингредиентов в заявляемом продукте. Согласно изобретению возможность обеспечить повышенную эффективностью действия композиции, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, достигнута, когда названные компоненты содержатся в следующем соотношении, мас.ч.:

Указанное сочетание названных компонентов, взятых в заявленном соотношении, обеспечивает более эффективное действие фармацевтической композиции в целом, которое можно объяснить прямым синергическим и взаимопозиционирующим эффектами, выражающемся в способности оказать предупреждающее влияние на развитие заболевания, наиболее быстро купировать острые проявления болезни, уменьшать отек и воспаление слизистых, количество отделяемого из носа.

Как вариант выполнения фармацевтической композиции для назального применения согласно изобретению, в которой проявляется взаимовлияние присутствующих ингредиентов синергетического характера, обеспечивающее повышенную эффективность действия композиции, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, при этом пригодную для использования широкими слоями населения, она содержит названные ингредиенты в следующем соотношении, мас.ч:

Как другой вариант выполнения фармацевтической композиции для назального применения согласно изобретению, в которой проявляется взаимовлияние присутствующих ингредиентов синергетического характера, обеспечивающее повышенную эффективность действия композиции, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, при этом пригодную для использования широкими слоями населения, она содержит названные ингредиенты в следующем соотношении, мас.ч:

Как еще один вариант выполнения фармацевтической композиции для назального применения согласно изобретению, в которой проявляется взаимовлияние присутствующих ингредиентов синергетического характера, обеспечивающее повышенную эффективность действия композиции, как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, при этом пригодную для использования широкими слоями населения, она содержит названные ингредиенты в следующем соотношении, мас.ч:

Для экспериментального подтверждения безопасности заявляемой фармацевтической композиции на живой организм, были проведены испытания на 40 белых беспородных крысах (самцах) массой 100-110 граммов.

Заявляемая фармацевтическая композиция вводилась интраназально в каждый носовой проход животных по 1 капле и 1 каплю - в рот крысам-самцам, что превышает терапевтическую дозу для человека в 10 раз. Контрольным животным вводили адекватный объем физиологического раствора. В опытных и контрольной группах было по 10 животных. Препарат вводили в течение 14 дней. По окончании срока эксперимента животных забивали декапитацией.

Наблюдение за животными велось по следующим показателям:

1. Поведение.

Активность (повышенная активность, аномальная чувствительность, летаргия);

Походка (мышечный тонус, тремор, балансирование);

Темперамент (вялость, возбудимость, агрессивность);

2. Внешний вид.

Состояние питания (истощение, ожирение);

Состояние шерстного покрова (выпадение шерсти, шерсть торчащая, пятнистая, тусклая, гладкая, блестящая);

Глаза (слезотечение, воспаление, глаукома, помутнение роговицы и адгезия);

Ухо (воспаление, цвет (бледность или покраснение), выделение секрета, образование корки или струпа, чувствительность, подергивание);

Конечности (цвет, отек);

Зубы (цвет, поломка, потеря).

3. Физиологические функции.

Дыхание (учащенное или замедленное, неспокойное, свистящее, хрипящее, затрудненное);

Слюноотделение (водянистая или липкая слюна, недостаточное или избыточное слюноотделение);

Мочеиспускание (количество, цвет мочи, pH, удельный вес);

Экскрет (цвет, качество).

Патоморфологические исследования.

Для выявления патологических изменений в структуре органов и тканей проводили визуальный осмотр внутренних органов.

Ежедневные наблюдения за контрольными и подопытными животными показали, что крысы хорошо перенесли введение заявляемой фармацевтической композиции, гибели животных не наблюдалось. В течение всего эксперимента не отмечено изменений в поведении и в общем состоянии крыс.

По внешнему виду подопытные животные не отличались от контрольных. Прирост массы тела (в среднем) в подопытных и контрольных группах был одинаков.

Шерстный покров без особенностей. Воспалительных изменений не отмечено.

Функциональных изменений не выявлено. Дыхание свободное, не затруднено. Экскреторные функции не нарушены.

По результатам некропсии введение крысам заявляемой фармацевтической композиции не вызывало существенных изменений и во внутренних органах экспериментальных животных.

Изучение местно-раздражающего действия показало отсутствие его у исследуемой композиции.

Клиническое изучение заявляемой фармакологической композиции проведено на волонтерах.

Оценку общего состояния здоровья волонтеров, слизистой их носовых ходов в период острого проявления заболевания, как аллергического характера, так и инфекционно-воспалительного происхождения, выраженном в отеке и воспалении слизистых, значительном количестве отделяемого из полости носа, проводили по методу Фолля в условных единицах (норма - 50 усл.ед.).

Общее состояние здоровья волонтера при использовании препарата «Ринозол-форте» (содержит на 100 мл раствора: неомицина сульфат - 0,1 г, дифенгидрамина гидрохлорид - 0,1 г, нафазолина гидрохлорид - 0,05 г и вспомогательные вещества: натрия хлорид - 0,5 г, динатрия гидрофосфат - 0,5 г, вода - остальное) - 40.

Общее состояние здоровья волонтера при использовании заявляемой фармацевтической композиции для назального применения - 49. Состояние слизистой носовой полости волонтера при использовании препарата «Ринозол-форте» - 38.

Состояние слизистой носовой полости волонтера при использовании заявляемой фармацевтической композиции - 42.

Обследование волонтеров, использовавших заявляемую фармацевтическую композицию, выявило ее подсушивающее и антисептическое действие на слизистую носа волонтера, выраженную регенерацию слизистой, ярко выраженную противомикробную активность, а также эффективную способностью купировать острые проявления болезни, уменьшать отек, воспаление, болезненность и чувствительность слизистых, количество отделяемого из носа.

Заявляемая фармацевтическая композиция, содержащая вышеназванные компоненты в заявленном сочетании, взятые в заявленном массовом соотношении, способствует удалению слизи, уменьшению инфицированных выделений и отечности слизистой оболочки носа, размягчению и удалению корок и повышению защитных сил организма, а также нормализует защитную функцию реснитчатого эпителия слизистой носа, улучшает носовое вдыхание и оказывает увлажняющее и противовоспалительное действие.

Нижеследующие примеры конкретного выполнения заявляемой фармацевтической композиции для назального применения иллюстрируют заявляемое изобретение и ни в коей мере не ограничивают его.

Пример 1.

Фармацевтическая композиция, содержащая

Указанную фармацевтическую композицию применяли для лечения заболевания слизистой оболочки пазух носа, осложненного микробной инфекцией. Достигнута высокая терапевтическая эффективность применяемой композиции благодаря возможности осуществлять многоплановое воздействие на болезнь, складывающееся из противоаллергического, сосудосуживающего и антисептического действия, а также повышения эффективности действия за счет получения прямого синергетического и потенцирующего свойств применяемой композиции. Выраженности токсических и побочных эффектов не наблюдают. Применяемая фармацевтическая композиция для назального применения эффективно позволяет купировать острые проявления назальных заболеваний.

Пример 2.

Фармацевтическая композиция, содержащая

Указанную фармацевтическую композицию применяли для лечения заболевания носа аллергического характера. Достигнута высокая терапевтическая эффективность применяемой композиции благодаря возможности осуществлять многоплановое воздействие на болезнь, складывающееся из противоаллергического, сосудосуживающего и антисептического действия, а также повышения эффективности действия за счет получения прямого синергетического и потенцирующего свойств применяемой композиции. Выраженности токсических и побочных эффектов не наблюдают. Применяемая фармацевтическая композиция для назального применения эффективно позволяет купировать острые проявления назальных заболеваний.

Пример 3.

Фармацевтическая композиция, содержащая

Указанную фармацевтическую композицию применяли для лечения заболевания носа. Достигнута высокая терапевтическая эффективность применяемой композиции благодаря возможности осуществлять многоплановое воздействие на болезнь, складывающееся из противоаллергического, сосудосуживающего и антисептического действия, а также повышения эффективности действия за счет получения прямого синергетического и потенцирующего свойств применяемой композиции. Выраженности токсических и побочных эффектов не наблюдают. Применяемая фармацевтическая композиция для назального применения эффективно позволяет купировать острые проявления назальных заболеваний.

Пример 4.

Фармацевтическая композиция, содержащая

Указанную фармацевтическую композицию применяли для лечения заболевания носа, осложненного микробной инфекцией. Достигнута высокая терапевтическая эффективность применяемой композиции благодаря возможности осуществлять многоплановое воздействие на болезнь, складывающееся из противоаллергического, сосудосуживающего и антисептического действия, а также повышения эффективности действия за счет получения прямого синергетического и потенцирующего свойств применяемой композиции. Выраженности токсических и побочных эффектов не наблюдают. Применяемая фармацевтическая композиция для назального применения эффективно позволяет купировать острые проявления назальных заболеваний.

Таким образом, за счет сочетания указанных ингредиентов, взятых в указанных соотношениях, при использовании предлагаемой фармацевтической композиции достигнута повышенная эффективность действия композиции как при аллергических заболеваниях носа, так и при заболеваниях инфекционно-воспалительного происхождения, и при этом композиция может быть рекомендована для использования широкими слоями населения. Заявляемая фармацевтическая композиция с успехом обеспечивает возможность расширения ассортимента эффективных средств для назального применения.