Сульфопроизводные α-пинена

Изобретение относится к получению сульфопроизводных α-пинена, в частности миртенсульфокислоты и димиртенилтиолсульфоната.

Сульфокислоты, тиолсульфонаты и их производные используются в качестве полупродуктов в органическом синтезе, в производстве некоторых химико-фармацевтических препаратов. Тиолсульфонаты известны как биологически активные соединения, обладают бактерицидной и фунгицидной активностями [D.R. Hogg. In Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 3, Sulphur Compounds. (Eds. D. Barton, W.D. Ollis). Pergamon Press: Oxford (1979)].

Монотерпеноиды являются биологически активными соединениями природного происхождения, обладают бактерицидным, обезболивающим и отхаркивающим действиями. В работе [Л.Е. Никитина, Н.П. Артемова, В.А. Старцева, Природные и тиомодифицированные производные: монография. - Germany: LAP LAMBERT, 2012, 168 с.] описаны данные о противогрибковой активности терпенов, терпеновых спиртов и сульфидов. Показано, что в ряду терпен-спирт-сульфид противогрибковая активность повышается, однако применение сульфидов ограничивается ввиду высокой токсичности. Введение в структуру терпена сульфогруппы позволяет снизить токсичность и повысить растворимость в воде, сохранив при этом биологическую активность. Так, сульфокамфорная кислота используется в производстве лекарственных препаратов, обладающих коронарорасширяющей способностью, антибактериальной активностью, болеутоляющим свойством (сульфокамфокаин, полусинтетические пенициллины и цефалоспорины).

Однако в литературе недостаточно информации о терпеновых сульфокислотах и, особенно, тиолсульфонатах, так как их получение известными способами сульфирования затрудняется многочисленными перегруппировками и осмолением в ходе реакции. Известно некоторое количество терпеновых сульфокислот: карановой [Myslinski Е., Michalek Е. Roczniki Chemii, 1973, 47(2), 285], ментановой [Traynor, Kane, Betkouski, Hirshy. J. Org. Chem., 1979, 44, 1557], изоборнановой и пинановой структур [Лезина О.М., Гребенкина О.Н., Судариков Д.В., Крымская Ю.В., Рубцова С.А., Кучин А.В. ЖОрХ. 2015, 57 (10), 1391].

Аналогов получения заявленных монотерпеновых сульфокислоты и тиолсульфоната выявлено не было.

Задачей настоящего изобретения является синтез новой монотерпеновой сульфокислоты и соответствующего тиолсульфоната, полученных эффективным способом.

Технический результат заключается в расширении арсенала новых терпеновых сульфопроизводных заданной структуры, востребованных в органическом синтезе биологически активных соединений, и в расширении областей применения исходных веществ.

Технический результат достигается получением сульфопроизводных α-пинена структурной формулы (I), в частности, димиртенилтиолсульфоната (RSO₂SR) и соответствующей сульфокислоты (RSO₃H), включая ее гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли:

где R - радикал пиненовой структуры

R₁ - SR; ОН или ;

где звездочкой обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к сульфогруппе соединений формулы (I), являющихся биологически активными веществами и полупродуктами в органическом синтезе для получения биологически активных сульфамидов, сульфо- и сульфинхлоридов, эфиров пиненовой структуры.

Получение димиртенилтиолсульфоната 1а (схема 1) и соответствующей сульфокислоты 1б осуществляется окислением миртентиола 1 в водно-органическом растворителе диоксидом хлора путем добавления к раствору тиола водного или органического раствора диоксида хлора при мольном соотношении реагентов, равном 1:1÷5 соответственно, при температуре от 0 до 30°С.

Схема 1. Окисление миртентиола

Растворитель для приготовления раствора исходного тиола выбирают из группы спиртов, простых эфиров, алифатических углеводородов, галогенированных алифатических углеводородов, азотсодержащих растворителей; растворитель для экстракции диоксида хлора выбирают из группы галогенированных алифатических углеводородов, простых эфиров, алифатических углеводородов, азотсодержащих растворителей, спиртов или воду.

В качестве исходного субстрата брали оптически чистый тиол 1 ([α]D²² - 46.5 (с 0.1, ЕtOН) (ср. лит.: [α]D²² - 42.6 (с 0.4, СНСl₃)), полученный по методике [A. Gadras, J. Dungues, R. Calas, G. Deleris. Regiospecific two-step synthesis of optically active allylic terpenyl thiols // J. Org. Chem., 1984, v. 49, p. 442].

Водный раствор диоксида хлора (СlO₂) - промышленный продукт, концентрацию которого определяли титрованием по известной методике [Т.А. Туманова, И.Е. Флис. Физико-химические основы отбелки. М.: Лесная промышленность, 1972, 236].

Способ позволяет получить целевые продукты в одну стадию с сохранением структуры терпенового фрагмента исходного тиола с высоким выходом. Для подбора оптимальных условий синтеза тиолсульфоната 1а и кислоты 1б варьировались природа растворителя, соотношение тиол : диоксид хлора и время реакции. Нами были опробованы такие растворители, как вода, пиридин, дихлорметан, метанол, гексан. Соотношение тиол : диоксид хлора изменялось от 1:0.5 до 1:5, время реакции - от 1 до 4 ч.

Оптимальными являются условия при использовании в качестве растворителя для получения сульфокислоты - пиридин или диметилформамид, для тиолсульфоната - ацетонитрил, а для диоксида хлора - воду при соотношении субстрат : реагент, равном 1:2÷1:3. Использование данных условий приводит к повышению выхода сульфокислоты до 74% (от теоретического), а тиолсульфоната - до 85%. Реакция протекает при комнатной температуре (18-27°С) в течение короткого промежутка времени (1 ч).

ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для ¹Н и 75.48 МГц для ¹³С) в растворах CDCl₃ (внутренний стандарт - сигнал хлороформа) и D₂O с добавлением 4,4-диметил-4-силапентан сульфоната натрия (DSS) в качестве внутреннего стандарта. Полное отнесение сигналов ¹Н и ¹³С выполняли с помощью двумерных гомо- (¹Н-¹Н COSY, ¹Н-¹Н NOESY) и гетероядерных экспериментов (¹H-¹³C HSQC, НМВС). Масс-спектры регистрировали на высокоэффективном жидкостном хроматографе с масс-селективным детектором Thermo finnigan LCQ Fleet (растворитель - CH₃OH). Детектирование проводили по положительным и отрицательным ионам.

Получение новых соединений показано на следующих примерах.

Пример 1.

Для получения S-((1R,5S)-6,6-Диметил(бицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метил)-(1R',5S')-6',6'-диметил(бицикло[3.1.1]гепт-2'-ен-2'-ил)метансульфонотиоата 1а растворяли тиол 1 в CH₃CN. Добавляли к нему водный раствор СlO₂ в мольном соотношении субстрат : окислитель, равном 1:2/3. Перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Сухой остаток делили методом колоночной хроматографии. Выход 85%. - 3.7° (с 0.2; СНСl₃). ИК спектр (KBr, v, см^-1): 1325, 1128 (SO₂). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 0.85 с (3Н, Н^9'), 0.91 с (3Н, Н⁹), 1.15-1.31 м (2Н, Н^7α, Н^7α'), 1.33 с (6Н, H⁸, H^8'), 2.09-2.19 м (2Н, Н⁵, Н^5'), 2.24 д (1Н, Н^1', J 5.2 Гц), 2.27-2.54 м (7Н, Н¹, Н^7β, Н^7β', H^4α, H^4α', H^4β, H^4β') 3.70-3.79 м (1Н, H^10α'), 3.82-3.91 м (1Н, Н^10β'), 3.97 к (2Н, H^10α,β, J 11.5 Гц), 5.65 с (1Н, H^3'), 5.81 с (1Н, H³). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.09 (С^9'), 21.21 (С⁹) 26.05 (С⁸, С^8'), 31.45 (С^7'), 31.74 (С⁷), 31.88 (С^4'), 32.03 (С⁴), 38.23 (С⁶), 40.06 (С^5'), 40.31 (С⁵), 42.78 (С^10'), 45.15 (С^1'), 46.20 (С¹), 70.20 (С¹⁰), 123.33 (С^3'), 129.76 (C³), 135.96 (С^2'), 140.95 (С²). Найдено, %: С 64.69; Н 8.21; S 17.35. C₂₀H₃₀O₂S₂. Вычислено, %: С 65.53; Н 8.25; S 17.49.

Пример 2.

Для получения ((1S,5R)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метансульфоновой кислоты 1б растворяли тиол 1 в пиридине или ДМФА. Добавляли к нему водный раствор СlO₂ в мольном соотношении субстрат : окислитель, равном 1:2/3. Перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали СНСl₃ или СН₂С1₂. Водную фазу дополнительно экстрагировали бензолом или гексаном для извлечения солей сульфокислоты, из остатка выпаривали растворитель. Содержание кислоты 1б в сухом остатке составляет 74%. ИК спектр (KBr, v, см^-1): 1325, 1128 см^-1 (SO₂). Спектр ЯМР ¹Н (D₂O, δ, м.д.): 0.84 с (3Н, Н⁹), 1.21-1.34 м (1Н, Н^7α), 1.26 с (3Н, H⁸), 2.11-2.19 м (2Н, Н¹, Н⁵), 2.27-2.54 м (3Н, Н^7β, H^4α, H^4β), 3.53-3.65 м (2Н, Я^10α,β), 5.21 с (1Н, H³), 10.3 уш.с (1H, ОН). Спектр ЯМР ¹³С (D₂O, δ, м.д.): 20.53 (С⁹), 25.67 (С⁸), 31.06, 31.34 (С⁷, С⁴), 38.23 (С⁶), 39.85 (С⁵), 45.67 (С¹), 58.37 (С¹⁰), 124.66 (С³), 138.79 (С²). Масс-спектр (ESI, 5 кВ), m/z (I_отн (%)): 215.29 (100) [М-Н]^-, 97.00 (48) [С₇Н₁₃].

Данные соединения представляют собой как самостоятельные потенциальные биологически активные соединения, так и субстраты для дальнейших модификаций с целью получения новых биологически активных соединений с заданными свойствами (схема 2).

Схема 2. Возможные превращения миртенсульфокислоты и тиолсульфоната.

где R - миртенил; R₁ - SR, ОН; R₂-R₄ - алкил, гетерил.