×
29.05.2018
218.016.5683

Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к энантиомерам 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающим туберкулостатической активностью. где R = фенил или тиен-2-ил. Технический результат: получены (+)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, (-)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, (+)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, (-)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин с высокой туберкулостатической активностью. 1 табл., 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к энантиомерам 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина. Указанные соединения могут быть использованы в качестве противотуберкулезных агентов, в первую очередь для лечения больных туберкулезом.

Рацематы заявляемых соединений описаны [Европейский патент №183848], они известны как модуляторы кальциевых каналов [Европейский патент №0217142], селективные и малотоксичные противотуберкулезные агенты [патент РФ №2360905]. Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, а также их активность в отношении микобактерий туберкулеза не известны и не описаны.

Аналогом заявляемых соединений по строению является противоопухолевый препарат из класса замещенных дигидропиримидинов - 5-фторурацил формулы I, который был использован для лечения экспериментального туберкулеза лабораторных животных [патент РФ №2165761].

Однако 5-фторурацил токсичен, а его туберкулостатическая активность в опытах in vitro невысока (MIC = 600 мкг/мл) [патент РФ №2153339].

Аналог по назначению, изониазид формулы II, является селективным противотуберкулезным препаратом, однако, недостатками этого препарата являются его высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении. Изониазид вызывает аллергию, негативно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта, имеет побочное действие на нервную систему [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, т. II, Харьков, Торгсин, 1998, с. 332? и Фармакология и токсикология, 1987, 50, (4), с. 87]. Отмечено широкое распространение устойчивых к изониазиду клинических штаммов микобактерий.

Мировая фармацевтическая промышленность уделяет все большее внимание использованию энантиомерночистых лекарственных средств и постепенно осуществляет замену рацематов чистыми энантиомерами во всех областях терапии [Е. Hodgson. A Textbook of modern toxicology (4th edition). Wiley-Interscience, 2004, 557-558; M. Breuer, K. Ditrich, T. Habicher, B. Hauer, M. , T. Zelinski. «Industrial Methods for the Production of Optically Active Intermediates». Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 788-824].

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration) поощряет создание хирально чистых лекарственных препаратов и создает серьезные ограничения для использования рацематов [Burke D., Henderson D.J. Br. J. Anaesth., 2002, V. 88. P. 563-576; Gurjar M.J. Indian Med. Assoc., 2007, Vol. 105 (4), P. 177-178]. Подобная тенденция намечается и в России. Это связано с возможными различиями фармакологического действия энантиомеров, входящих в состав рацемата.

Например, для структурных аналогов заявляемых соединений - замещенных 1,4-дигидропиримидинов отмечено, что энантиомеры могут обладать различной или разнонаправленной активностью, один может являться блокатором кальциевых каналов, в то время как другой энантиомер действует в обратном направлении, нивелируя биологическое действие первого [Кубиньи Г. Рос. Хим. Ж., 2006, Т.L, №2, С. 5-17]. Для соединений, обладающих туберкулостатической активностью, также описаны случаи различной активности энантиомеров [R. Chofor, S. Sooriyaarachchi, et al. J. Med. Chem., 2015, 58, 2988-3001].

Развитие лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis (МБТ) к известным противотуберкулезным препаратам и значительная токсичность большинства из них диктует необходимость создания новых туберкулостатиков, характеризующихся высокой эффективностью при низкой токсичности. Это возможно при внедрении в медицинскую практику соединений, отличающихся механизмом действия от применяемых в практической медицине противотуберкулезных препаратов. В этом отношении интерес представляют хиральные ингибиторы ферментов МБТ, особенно энантиомерночистые. Последние способны к более специфичному взаимодействию со связывающими сайтами ферментов, которые представляют собой фрагменты оптически активных аминокислот.

Задача - выявление новых энантиомерночистых соединений, обладающих высокой туберкулостатической активностью, особенно в отношении лекарственно устойчивых штаммов микобактерий.

Поставленная задача решается тем, что в качестве противотуберкулезных агентов используют энантиомеры: (+)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (III), (-)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (IV) и (+)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (V), (-)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (VI) общей формулы:

где R = фенил или тиен-2-ил, которые получают путем разделения соответствующих рацематов (±)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и (±)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с использованием препаративной ВЭЖХ (хиральная колонка).

Для получения энантиомеров III-VI используют ВЭЖХ в обращено-фазовом варианте, хроматограф Agilent 1200 фирмы «Agilent Technologies», США, препаративная хиральная колонка Kromasil 5-CelluCoat 150×21.2 мм, подвижная фаза CH3CN:Н2О (3:7), детектирование при длине волны 293 нм, скорость подачи подвижной фазы 1,0 мл/мин, комнатная температура.

При несоблюдении указанных параметров: состава подвижной фазы (концентрации ацетонитрила в воде) и скорости ее подачи, ухудшается разделение соединений III и IV, а также V и VI (уменьшается коэффициент разделения) и/или увеличивается время процесса, что приводит к снижению выхода целевых соединений. Собранные фракции упаривают досуха при температуре не более 40°C, высушивают до постоянного веса. Подлинность и индивидуальность полученных соединений подтверждают данными аналитической ВЭЖХ и спектроскопией 1Н ЯМР.

Особенности строения энантиомеров III-VI приводят к повышению туберкулостатической активности указанных соединений. В сравнении с аналогом по строению I энантиомеры III-VI обладают более высокой туберкулостатической активностью в отношении штамма H37RV, в сравнении с аналогом II активны в отношении штамма с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (Таблица). Отмечено увеличение туберкулостатической активности в 2-2.3 раза при переходе от рацематов к энантиомерам IV и VI в отношении атипичных штаммов микобактерий M. Avium и/или М. Terrae, а также в отношении штамма с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Разделение рацематов на энантиомеры и оценку их оптической чистоты проводят на хроматографе «Agilent 1200», США; величину оптического вращения для энантиомеров III-VI определяют на приборе «Perkin Elmer 341», США.

Исследование антимикобактериальной активности заявляемых соединений формулы III-VI в опытах in vitro проводят бактериологически методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде Ливенштейна-Йенсена или «Новая». В пробирку с засеянным тест-микробом по свободному краю на дно закапывают по 0.3 мл каждого разведения. Пробирки помещают в термостат в вертикальном положении и инкубируют при 37°C, результаты анализируют на 10-12 сутки.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1

Получение (+)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина (III) и (-)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина (IV) (хиральное ВЭЖХ разделение рацемата 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина)

40 мг рацемического продукта (соотношение энантиомеров III и IV 1:1) подвергают препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка Kromasil 5-CelluCoat, 150×21,2 мм; элюент CH3CN:H2O (3:7); скорость потока 1 мл/мин; детектор УФ, 293 нм; температура комнатная. Собирают фракцию с временем удерживания 11.99±1,0 мин и после упаривания получают 19,0 мг энантиомера IV, [α]D20=-65.42 (с=0,3; ТГФ), (выход 95.0% от его содержания в исходном рацемате); после упаривания фракции с временем удерживания 13.57±1.0 мин получают 18,2 мг энантиомера III, [α]D20=+56.76 (с=0,3; ТГФ), (выход 91,0% от его содержания в исходном рацемате).

Пример 2

Получение (+)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (V) и (-)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (VI) (Хиральное ВЭЖХ разделение рацемата 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина)

40 мг рацемического продукта (соотношение энантиомеров V и VI 1:1) подвергают препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка Kromasil 5-CelluCoat, 150×21,2 мм; элюент CH3CN:H2O (3:7); скорость потока 1 мл/мин; детектор УФ, 293 нм; температура комнатная. Собирают фракцию с временем удерживания 13.1±1,0 мин и после упаривания получают 18,9 мг энантиомера III, [α]D20=+7.96 (с=0,3; ТГФ), (выход 94.5% от его содержания в исходном рацемате); после упаривания фракции с временем удерживания 14.9±1.0 мин получают 18,3 мг энантиомера IV, [α]D20=-7.05 (с=0,3; ТГФ), (выход 91,5% от его содержания в исходном рацемате).


Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью
Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 11-20 of 42 items.
13.01.2017
№217.015.8977

Способ получения композита диоксид титана/углерод

Изобретение может быть использовано в производстве эффективных электродных материалов в химических источниках тока, сорбентов. Для получения композита диоксид титана/углерод TiO/C проводят термическое разложение титансодержащего прекурсора в инертной атмосфере. В качестве титансодержащего...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002602536
Дата охранного документа: 20.11.2016
25.08.2017
№217.015.a5d9

Ректальные суппозитории, обладающие болеутоляющим действием

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам и может быть использовано при изготовлении ректальных суппозиториев для снижения болей различного происхождения: послеоперационная боль, вертеброгенная корешковая боль, артриты, онкологическая боль, кардиалгии,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002607661
Дата охранного документа: 10.01.2017
25.08.2017
№217.015.b166

Способ прогнозирования течения туберкулеза

Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии, и может быть использовано для прогнозирования течения туберкулеза легких. Способ прогнозирования течения туберкулеза, включающий определение концентрации таурина в плазме крови, при этом дополнительно определяют концентрацию таурина в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002613320
Дата охранного документа: 15.03.2017
26.08.2017
№217.015.d598

Кремнийцинкборсодержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей, бактерицидной и противогрибковой активностью

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и представляет собой кремнийцинкборсодержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей, бактерицидной и противогрибковой активностью, состав которого отвечает формуле mSi(CHO)⋅ZnCHO⋅nHB(CHO)⋅xCHO⋅yHO,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002623153
Дата охранного документа: 22.06.2017
26.08.2017
№217.015.d738

Способ химической переработки полихлорированных бифенилов

Изобретение относится к способу химической переработки технических полихлорированных бифенилов (ПХБ), включающему взаимодействие ПХБ с метоксидом натрия (MeONa), неосушенным от метанола (МеОН), в среде диметилсульфоксида (ДМСО) при мольном соотношении ПХБ:MeONa, равном 1:5, при объемном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002623216
Дата охранного документа: 23.06.2017
26.08.2017
№217.015.e128

Способ получения соли 9-амино-10-метилакридиния

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соли 9-амино-10-метилакридиния общей формулы (I), где Х = PF (соединение а), Х = ClO (соединение б), Х = ВF (соединение в), R = H, алкил, взаимодействием производного акридина с аминирующим агентом в растворителе,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002625449
Дата охранного документа: 14.07.2017
26.08.2017
№217.015.e161

Способ лечения остеомиелита позвоночника

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии и травматологии, и может быть использовано для хирургического лечения гематогенного остеомиелита. Осуществляют введение под контролем УЗИ в полость абсцесса пункционной иглы, взятие содержимого на исследование, установку дренажной системы,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002625596
Дата охранного документа: 17.07.2017
26.08.2017
№217.015.e42f

Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина

Изобретение относится к способу получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина общей формулы I где взаимодействием 2-нафтола с производным азина в среде органического растворителя, причем реакцию 2-нафтола проводят с незамещенным хиназолином (а), или незамещенным пиримидином (б), или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002626403
Дата охранного документа: 27.07.2017
26.08.2017
№217.015.e563

5-арилзамещенный 4-(5-нитрофуран-2-ил)пиримидин, обладающий широким спектром антибактериальной активности, способ его получения и промежуточное соединение, обладающее широким спектром антибактериальной активности

Изобретение относится к 5-арилзамещенным 4-(5-нитрофуран-2-ил)пиримидинам (Ia-d), а также к способу их получения с использованием промежуточного соединения (II). Полученные соединения (Ia-d и II) могут быть использованы для лечения больных с заболеваниями мочеполовой системы, вызванными...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002626647
Дата охранного документа: 31.07.2017
26.08.2017
№217.015.e6f7

Способ хирургического лечения бронхиального свища после операции по поводу туберкулёза лёгких

Изобретение относится к торакальной хирургии и может быть применимо для лечения бронхиального свища после операции по поводу туберкулеза легких. Первым этапом формируют торакостому, через которую санируют плевральную полость. На втором этапе вводят бронхоскоп в трахею, через канал бронхоскопа...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002627292
Дата охранного документа: 04.08.2017
Showing 11-20 of 85 items.
27.09.2014
№216.012.f8a2

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат

Изобретение относится к новому 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрату формулы (1) Соединение обладает противовирусной активностью в отношении вирусов штаммов гриппа А и В в системах in vitro и in vivo. Соединение является...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529487
Дата охранного документа: 27.09.2014
27.03.2015
№216.013.3696

Противотуберкулезное лекарственное средство: композиция имидазо[1,2-b]тетразина с пиразинамидом

Изобретение относится к химическому соединению формулы I, где R=бензил и к противотуберкулёзному лекарственному средству, представляющему собой композицию производного имидазо[1,2-][1,2,4,5]тетразина формулы I, где R=бензил, изопропил или фенил и известного противотуберкулёзного препарата...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002545458
Дата охранного документа: 27.03.2015
10.04.2015
№216.013.3fdb

Азолоазиниевые соли фторхинолонов, обладающие антибактериальным и противовирусным действием

Изобретение относится к азолоазиниевым солям соединений фторхинолонового ряда формул 4а-в, 5а-в, 7а-б и 8а-б, обладающим антибактериальным и противовирусным свойствами. Заявленные соединения могут быть использованы для создания лекарственного средства для экстренной профилактики и лечения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002547835
Дата охранного документа: 10.04.2015
10.04.2015
№216.013.3fe4

Способ получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина

Изобретение относится к способу получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина, представленного общей формулой (I): где X=O или S, Ar=3-нитрофенил или 2-тиенил. Описанный способ состоит в том, что на первой стадии получают 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидин...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002547844
Дата охранного документа: 10.04.2015
20.08.2015
№216.013.6fc2

N'-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразон в качестве стандартного образца состава для количественного определения фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом, способ его получения и промежуточное соединение

Изобретение относится к новому соединению - N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразону формулы (1), которое может найти применение в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560180
Дата охранного документа: 20.08.2015
20.08.2015
№216.013.71bc

Фармацевтическая композиция для лечения герпетических инфекций

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения герпетических инфекций. Указанная композиция включает в качестве активных компонентов триазавирин в количестве 1,5 - 2,0 мас.% и облепиховое масло в количестве 1,5 - 2,0 мас.%, а в качестве гелевой основы - кремнийорганический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560686
Дата охранного документа: 20.08.2015
27.09.2015
№216.013.7f94

Способ получения бис(2-гидроксифенил)ового эфира олигоэтиленгликоля в виде моногидрата

Изобретение относится к способу получения бис(2-гидрокси-фенил)ового эфира олигоэтиленгликоля в виде моногидрата - промежуточного продукта для синтеза симметричного и несимметричного дибензо-краун-эфиров, которые используют в качестве селективного экстрагента катионов различных металлов, в том...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564257
Дата охранного документа: 27.09.2015
27.09.2015
№216.013.7f95

Способ получения симметричного и несимметричного дибензо-краун-эфиров

Изобретение относится к способу получения симметричного и несимметричного дибензо-краун-эфиров, который заключается в том, что взаимодействие эквимолярных количеств бис(2-гидроксифенил)ового эфира олигоэтиленгликоля, дихлорзамещенного олигоэтиленгликоля и гидроксида натрия осуществляют в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564258
Дата охранного документа: 27.09.2015
20.10.2015
№216.013.82bd

8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8h-тиофен[2,3-b]индол замещенные2-цианоакриловые кислоты, способ их получения и используемые для этого новые промежуточные соединения

Изобретение относится к 8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8H-тиофен[2,3-6]индол замещенным 2-цианоакриловым кислотам формулы (I) которые могут быть использованы как перспективные красители для сенсибилизации неорганических полупроводников в составе цветосенсибилизированных солнечных батарей, способу их...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002565072
Дата охранного документа: 20.10.2015
10.12.2015
№216.013.965d

N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицин, обладающий противотуберкулезной активностью

Изобретение относится к новому N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицину указанной ниже формулы, обладающему противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии. 1...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002570113
Дата охранного документа: 10.12.2015
+ добавить свой РИД