×
17.02.2018
218.016.2e47

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ГАЛОПЕРИДОЛОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных бутерофенона галоперидола у пациентов с любыми нозологиями. Способ оптимизации режима дозирования галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6 и CYP3A4 заключается в том, что осуществляют расчет результирующего изменения скорости биотрансформации галоперидола (параметр Р), и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы. 1 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных бутерофенона галоперидола у пациентов с любыми нозологиями.

Галоперидол применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, в том числе включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Галоперидол обладает мощным антипсихотическим действием. Применение галоперидола сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации галоперидола, на показатели его эффективности и безопасности.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии галоперидолом, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме галоперидола.

Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации галоперидола, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследований уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации галоперидола CYP2D6 (Swen J J, Nijenhuis M, de Boer A, Grandia L, Maitland-van der Zee A H, Mulder H, Rongen G A P J M, van Schaik R H N, Schalekamp T, Touw D J, van der Weide J, Wilffert B, Deneer V H M, Guchelaar H-J. Pharmacogenetics: From Bench to Byte- An Update of Guidelines. Clinical pharmacology and therapeutics. 2011), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%; если ген кодирует изофермент биотрансформации галоперидола, формирующий альтернативный путь его биотрансформации (CYP3A4 (Fang J, McKay G, Song J, Remillrd A, Li X, et al. (2001) In vitro characterization of the metabolism of haloperidol using recombinant cytochrome P450 enzymes and human liver microsomes. Drug Metab Dispos 29:1638-1643)), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 12,5%, а у мутантной гомозиготы 25%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются несколько изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количество изоферментов, отвечающих за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр., антидепрессантам).

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимают участие изоферменты, активность которых нарушена. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Предложенный способ оптимизации режима дозирования галоперидола, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации галоперидола, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.

Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключением оборудования для проведения генотипирования.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на галоперидол, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования галоперидола в зависимости от степени выраженности данного отклонения.

Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.

Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP2D6 и CYP3A4 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:

где:

Wg - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации галоперидола), данные которых были занесены в таблицу Excel;

Wa - количество полиморфизмов гена CYP3A4 (альтернативного пути биотрансформации галоперидола), данные которых были занесены в таблицу Excel;

Ai - изменение скорости биотрансформации галоперидола, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6;

Вm - изменение скорости биотрансформации галоперидола, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP3A4.

По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации галоперидола» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствии терапевтической эффективности терапии галоперидолом.

При значении параметра Р в интервале (50;∞) (отклонении скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушена. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Предлагаемый способ апробирован на 70 пациентов с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2015 году. Возраст больных колебался от 24 до 66 лет; средний возраст составил 40,83±9,92 лет. Все пациенты были мужского пола.

Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался галоперидол в форме таблеток (производитель ООО «Озон») или раствора для внутримышечного и внутривенного введения (производитель ЗАО «БРЫНЦАЛОВ-А»), вводимого внутримышечно, в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы галоперидола осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был галоперидол. Суточные дозы галоперидола представлены в таблице 1.

Для проведения генотипирования использовали венозную кровь, собранную на 6 сутки после начала применения галоперидола в вакуумные пробирки VACUETTE ® (Greiner Bio-One, Австрия). Для определения однонуклеотидных генетических полиморфизмов (SNP's) 1846G>A гена CYP2D6 (rs3892097) использовался метод ПЦР в реальном времени на ДНК-амплификаторах «Dtlite» компании «ДНК-Технология» (Россия) и CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager компании BioRad (США) и наборы "SNP- Скрин" ЗАО «Синтол» (Россия). В каждом наборе "SNP-Скрин" использовалось два аллель-специфичных зонда, которые позволили раздельно детектировать сразу два аллеля исследуемого полиморфизма на двух каналах флуоресценции.

По результатам генотипирования CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A (rs3892097) у 69 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:

Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP2D6 (генотип GG) составило - 52 (74,28%);

Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>A гена CYP2D6 (генотип GA), составило - 18 (25,71%).

Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.

За время проведения исследования (5 дней терапии галоперидолом) у 25 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (острая дистоний или дискинезия), причем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:

в группе пациентов с генотипом GG - 14 НЛР типа А (26,92%);

в группе пациентов с генотипом GA - 11 НЛР типа А (61,11%).

Статистический анализ, проведенный в программе STATISTICA 10.0 (StatSoft, USA) с помощью двустороннего критерия Фишера, показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,009).

Расчет показателя Р для пациентов с генотипом GA показал, что скорость биотрансформации галоперидола у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.

В исследовании, проведенном авторами, чувствительность методики составила 44%, а специфичность 100%. Низкий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом GG по полиморфному маркеру 1846G>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP2D6 или гена CYP3A4, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.


СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ГАЛОПЕРИДОЛОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 31-40 of 129 items.
19.01.2018
№218.016.0cb5

Способ реабилитации пациентов с сочетанным поражением позвоночника и крупных суставов в результате производственной травмы на ранней стадии

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, и может быть использовано в реабилитации пациентов с сочетанным поражением позвоночника и крупных суставов в результате производственной травмы у работников металлургической и горнодобывающей промышленности на ранней стадии. В положении...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002632807
Дата охранного документа: 09.10.2017
20.01.2018
№218.016.1133

Способ выбора анестетика при проведении анестезиологического обеспечения нейровизуализации у детей с патологией цнс

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, детской неврологии, педиатрии. Выполняют осмотр и оценку состояния пациента перед проведением мультиспиральной компьютерной томографии. Предварительно определяют степень риска анестезиологического обеспечения по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002633906
Дата охранного документа: 19.10.2017
13.02.2018
№218.016.2620

Способ лечения диабетических ангиопатий нижних конечностей

Изобретение относится к медицине, в частности к лечебной физкультуре, физиотерапии, и может быть использовано при лечении больных с диабетической ангиопатией нижних конечностей и дистальной диабетической сенсомоторной нейропатией. Проводят программируемую функциональную электростимуляцию мышц...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644292
Дата охранного документа: 08.02.2018
04.04.2018
№218.016.30df

Способ прогнозирования послеоперационных осложнений после грыжесечений в отдаленный послеоперационный период

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии. Для прогнозирования послеоперационных осложнений после грыжесечений с установкой имплантатов в отдаленный период проводят ультразвуковое исследование области оперативного вмешательства через 6 месяцев после операции. Определяют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644938
Дата охранного документа: 14.02.2018
10.05.2018
№218.016.39a8

Способ лечения обострения токсико-пылевых бронхитов у работников металлургической и горнодобывающей промышленности на начальном этапе реабилитации

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, пульмонологии и профпатологии, и может быть использовано для лечения обострения токсико-пылевых бронхитов у работников металлургической и горнодобывающей промышленности на начальном этапе реабилитации. При этом в первые пять дней этапа...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002647163
Дата охранного документа: 14.03.2018
10.05.2018
№218.016.39b7

Способ выполнения антеградной папиллосфинктеротомии при холецистэктомии через единый лапароскопический доступ

Изобретение относится к медицине, хирургии. При холецистэктомии через единый лапароскопический доступ выполняют антеградную папиллосфинктеротомию через пузырный проток. Выполняют пупочный доступ, устанавливают устройство для единого лапароскопического доступа. Фиксируют дно желчного пузыря...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002647229
Дата охранного документа: 14.03.2018
10.05.2018
№218.016.3a31

Способ профилактики лимфореи после радикальной простатэктомии

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может использоваться для профилактики лимфореи, возникающей после радикальной простатэктомии. Радикальная простатэктомия включает удаление опухоли и подвздошно-запирательно-тазовую лимфаденэктомию. В конце операции осуществляют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002647620
Дата охранного документа: 16.03.2018
10.05.2018
№218.016.3c6b

Малотравматичный способ доступа при аневризмах виллизиева круга и объемных образованиях передней и средней черепных ямок

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии. Осуществляют разрез кожи через верхнее веко от точки, расположенной на 1-1,5 см кнаружи от латерального края глазной щели, и продолжают по естественной складке верхнего века до вертикальной линии, соответствующей проекции...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002648038
Дата охранного документа: 21.03.2018
10.05.2018
№218.016.42a4

Устройство и способ оценки прижизненного тонуса стенки трахеи и бронхов

Группа изобретений относится к области медицины. Устройство для оценки прижизненного тонуса стенки трахеи и бронхов содержит трубку с баллоном на рабочем конце и измерительный прибор на другом. Трубка выполнена с возможностью подачи через нее воздуха для дыхания, имеет в стенке...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649500
Дата охранного документа: 03.04.2018
10.05.2018
№218.016.42a8

Способ анестезии при факоэмульсификации катаракты

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмохирургии, и может быть использовано при выполнении анестезии при факоэмульсификации катаракты. Способ включает проведение коньюнктивотомии размером 1,0 мм в нижне-внутреннем квадранте глазного яблока и введение в субтеноново пространство 1,5...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649534
Дата охранного документа: 03.04.2018
Showing 31-40 of 48 items.
19.01.2018
№218.016.0cb5

Способ реабилитации пациентов с сочетанным поражением позвоночника и крупных суставов в результате производственной травмы на ранней стадии

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, и может быть использовано в реабилитации пациентов с сочетанным поражением позвоночника и крупных суставов в результате производственной травмы у работников металлургической и горнодобывающей промышленности на ранней стадии. В положении...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002632807
Дата охранного документа: 09.10.2017
20.01.2018
№218.016.1133

Способ выбора анестетика при проведении анестезиологического обеспечения нейровизуализации у детей с патологией цнс

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, детской неврологии, педиатрии. Выполняют осмотр и оценку состояния пациента перед проведением мультиспиральной компьютерной томографии. Предварительно определяют степень риска анестезиологического обеспечения по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002633906
Дата охранного документа: 19.10.2017
13.02.2018
№218.016.2620

Способ лечения диабетических ангиопатий нижних конечностей

Изобретение относится к медицине, в частности к лечебной физкультуре, физиотерапии, и может быть использовано при лечении больных с диабетической ангиопатией нижних конечностей и дистальной диабетической сенсомоторной нейропатией. Проводят программируемую функциональную электростимуляцию мышц...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644292
Дата охранного документа: 08.02.2018
04.04.2018
№218.016.30df

Способ прогнозирования послеоперационных осложнений после грыжесечений в отдаленный послеоперационный период

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии. Для прогнозирования послеоперационных осложнений после грыжесечений с установкой имплантатов в отдаленный период проводят ультразвуковое исследование области оперативного вмешательства через 6 месяцев после операции. Определяют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644938
Дата охранного документа: 14.02.2018
06.06.2019
№219.017.73f1

Способ повышения безопасности применения лекарственных средств при лечении пациентов с синдромом отмены алкоголя

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакогенетике. Предложен способ повышения безопасности применения лекарственных средств при лечении пациентов с синдромом отмены алкоголя по результатам генотипирования по полиморфным маркерам генов CYP3A5*3, CYP2C9*3 и АВСВ1 3435C>Т....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002690522
Дата охранного документа: 04.06.2019
27.07.2019
№219.017.b98a

Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства хлорпромазина у пациентов с психотической симптоматикой. Для этого по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002695658
Дата охранного документа: 25.07.2019
27.07.2019
№219.017.b9c9

Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии и наркологии. Предложен способ оптимизации режима дозирования промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002695659
Дата охранного документа: 25.07.2019
27.07.2019
№219.017.b9f9

Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, и может быть использовано для подбора дозы левомепромазина у пациентов с психотической симтоматикой. Для этого по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6 проводят...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002695657
Дата охранного документа: 25.07.2019
31.07.2019
№219.017.ba89

Способ прогнозирования оценки эффективности терапии флуфеназином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства флуфеназина. Для этого проводят генотипирование с использованием полиморфных маркеров генов...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002695821
Дата охранного документа: 29.07.2019
31.07.2019
№219.017.bac5

Способ прогнозирования оценки эффективности терапии трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства трифлуоперазина у пациентов. Для этого осуществляют генотипирование с использованием полиморфных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002695820
Дата охранного документа: 29.07.2019
+ добавить свой РИД