СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЭТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛПИРИДИНА

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2-этил-3,5-диметилпиридина.

Производные 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) используют при синтезе лекарств, в том числе препаратов против ВИЧ-заболеваний, противоязвенного препарата Омепразол [1. Goe, G.L., US Patent no. 5 061 805, Process for preparing 2-methyl-3,5-dialkylpyridines by dealkylation with sulfur. 1991], а также в производстве красителей, средств химической защиты растений, в качестве экстрагентов, сорбентов и ингибиторов коррозии металлов [2. Xiao, G. and Wu, P., Study on Synthesis of 2-ethyl-3,5-dimethylpyridine by Vapor - phase Method // J. Chin. Chem. Soc. 1996. vol. 9. p. 501].

Авторами [3. J. Falbe, H. Weitkamp, F. Korte. Pyridine aus Allglamin. Tetrahedron Lett., 1965. 31. p. 2677] описан способ синтеза соединения 1 из аллиламина под действием Fe(CO)₅.

Реакция протекает в несколько стадий. На первой стадии образуется соединение 3 при 160°С, затем в ходе гетероциклизации и дегидрирования при 250°С образуется смесь 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) и 4-этил-3,5-диметилпиридина (2) с выходом 30%, в которой преобладает продукт 1.

Недостатки:

1. Низкий выход целевого продукта 1.

2. Токсичность Fe(CO)₅.

3. Аллиламин является токсичным соединением, раздражает слизистые оболочки.

В книге [4. Pyridines: from lab to production. Edited by Eric F.V. Scriven. 2013. 572 p.] описан способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) из соединения 3 под действием PdCl₂ с выходом 98%.

В работе [5. Хуснутдинов Р.И., Атнабаев A.M., Парыенова Р.И., Муслимов З.С., Джемилев У.М., Ковтуненко И.А. Патент RU 2200156. Способ получения 3,5-диметил-2-этилпиридина] описан способ получения алкилпиридина 1 из аллиламина в присутствии 1 мол. % PdCl₂ при 140-160°С в течение 6 ч. Выход целевого продукта составляет 69%. Кроме того, в реакции образуется большое количество побочных продуктов, идентифицированных как диаллил- и триаллиламины [6. Мусорин Г.К. Поведение аллиламинов в системе КОН-ДМСО // ЖОрХ. 2003. Т. 39. №7. С. 976-979]. При 100°С из аллиламина образуется азатриен 3 с выходом 90% при конверсии аллиламина 100%. Нагреванием азатриена 3 в течение 4 ч при 160°С в присутствии 1 мол. % PdCl₂ получали 2-этил-3,5-диметилпиридин с количественным выходом. При более низкой температуре (130°С) образуется смесь 3,5-диметил-2-этилпиридина и триаллиламинов в соотношении 1:1,2.

В работе [7. A.M. Атнабаева З.С. Муслимов, Р.И. Хуснутдинов, У.М. Джемилев. Синтез 2-этил-3,5-диметилпиридина гетероциклизацией аллиламина, циклопропиламина и диаллиламина под действием комплексов Pd // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44. вып. 12. - С. 1858-1861] описан способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина с выходом до 80% из аллил-, циклопропил- и диаллиламинов в присутствии палладиевого катализатора (PdCl₂). Кроме того, в реакции образуются 3-метилпиридин и 4-этил-3,5-диметилпиридин.

Классическим способом синтеза 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) с выходом до 30% является конденсация пропиональдегида с аммиаком под действием Со₃(РO₄)₂ при 350-420°С [8. Adams, C.R. and Falbe, J // Brennstoff Chem. 1966, vol. 47, p.184; 9. Chem. Abstr., 1966, vol. 65, p. 10 557 h; 10. Патент ФРГ №1276644]. Помимо 2-этил-3,5-диметилпиридина (1), в реакционной смеси содержатся еще 4-этил-3,5-диметилпиридин (2) и 3,4-диметилпиридин.

В работе [11. Charles R. Adams, Jurgen F. Falbe, Friedrich W.A.G.K. Korte Patent US 3433792 - Alkylpyridine production. 1969; 12. X.G.K Xiangxiang. Study on Synthesis of 2-ethyl-3,5-dimethylpyridine by Vapor-phase Method // Chemical Industry Times 1999. 10] описан способ получения алкилпиридинов взаимодействием альдегидов с аммиаком под действием кобальт- или никельалюминийфосфатов [Со₃Al_x(РO₄)_у] при 300-500°С, объемной скорости подачи сырья 600-3000 ч^-1. Мольное соотношение альдегид : аммиак = 1:10. Тризамещенные пиридины образуются с селективностью 25-65%.

В работах [13. Р.Г Булгаков, С.П. Кулешов, А.Р. Мухмутов, У.М. Джемилев. Кристаллогидраты LnCl₃ × 6Н₂0 и Ln(NO₃)₃ × 6Н₂О - катализаторы синтеза 2,3,5-триалкилпиридинов в реакции аммиака с алифатическими альдегидами // ЖОрХ. - 2007. - Т. 43, N 9. - С. 1420-1421; 14. Булгаков Р.Г., Кулешов С.П., Махмутов А.Р., Джемилев У.М. Патент RU 2333908. Способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина; 15. Булгаков Р.Г., Кулешов С.П., Махмутов А.Р., Джемилев У.М. Патент RU 23334739. Способ получения 2,3,5-триалкилпиридинов] исследованы каталитические свойства LnCl₃ ⋅ 6Н₂O и Ln(NO₃)₃ ⋅ 6Н₂O (Ln=Pr, Nb, Tb) в синтезе 2,3,5-триалкилпиридинов взаимодействием алифатических альдегидов с аммиаком при 20°С в течение 24 ч.

В качестве растворителя используют диметилформамид и диметилсульфоксид. Катализатор применяют в количестве 2 моль. %. Выход тризамещенных пиридинов достигает 67%. Помимо соответствующего пиридина, в реакционной смеси содержатся неизвестные смолистые вещества (18-26%). Структура альдегида и природа растворителя незначительно влияют на селективность и выход продуктов реакции. В большей степени на выход алкилпиридинов 1а-1с оказывает влияние природа катализатора. По активности (выход 1а) их можно расположить в ряд: PrCl₃ ⋅ 6Н₂O (82) > NdCl₃ ⋅ 6Н₂O (78) > TbCl₃ ⋅ 6Н₂O (61); Pr(NO₃)₃ ⋅ 6Н₂O (80) > Nb(NO₃)₃ ⋅ 6Н₂O (77) > Tb(NO₃)₃ ⋅ 6Н₂O (60).

Недостатки:

1. Высокая стоимость предлагаемых каталитических систем;

2. Сложность отделения катализаторов от реакционной массы;

3. Невозможность повторного использования катализатора;

4. Образование большого количества смол;

5. Применение растворителя и его последующая регенерация.

В синтезе алкилзамещенных пиридинов взаимодействием альдегидов с аммиаком эффективными являются каталитические системы на основе Zn, Fe, Cr, Со, Ni, Pd или Mg комплексов и Et₃Al [16. Ф.А. Селимов., А.Ж. Ахметов., У.М. Джемилев. // Изв. АН СССР. Сер. Хим., №10, 1987, с. 2102]. Недостатками этих систем являются высокие температура реакции (180-200°С) и давление, а также использование горючего и взрывоопасного Et₃Al.

Трифторметансульфонатные комплексы лантаноидов La(OTf)₃ позволяют проводить реакцию альдегидов с аммиаком при комнатной температуре в отсутствии Et₃Al [17. Yu, L. - B., Chen, D., Li, J., Ramirez, J., Wang, P.G., and Bott, S., Lanthanide-Promoted Reactions of Aldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution. Synthesis of 2,3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives. // J. Org. Chem. 1997. vol. 62. p. 208. 18. Luo, S., Zhu, L., Talukdar, A., Zhang, G., Mi, X., Cheng, J. - P., and Wang, P.G., Mini-Rev. // Org. Chem. 2005. vol. 2. p. 177. 19. Brazdil, J.F. // Chemtech, 1999. Vol. 29. p. 23.]. Катализатор используют в количестве до 50%, выход замещенных пиридинов составляет 40-80%.

В патенте [20. Зиннурова Р.А., Туктаров А.Р., Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Ибрагимов А.Г., Толстиков Г.А. Патент RU 2331636. Способ получения 2-этил-З,5-диметилпиридина] описан способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина жидкофазной конденсацией пропионового альдегида с насыщенным водным раствором мочевины в присутствии катализатора дибензилиденацетон палладия [Pd(dba)₂] в соотношении альдегид : мочевина : катализатор = 20:14-18:0,2-0,4 моль, при 150°С в течение 6-10 ч. Выход целевого продукта составляет 44-58%.

Недостатки:

1. Применение сложных и дорогих каталитических систем;

2. Сложность отделения катализаторов от реакционной массы;

3. Невозможность повторного использования катализатора;

4. Недостаточно высокий выход 2-этил-3,5-диметилпиридина.

Синтез замещенных пиридинов взаимодействием альдегидов, аминов, низших карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, в присутствии кислорода предложен в патенте [21. Bernardus A. Oude Alink, Neil Е. S. Thompson. Патент US 4174370. Substituted pyridines].

Реакция окисления протекает при комнатной температуре, тогда как реакция образования триалкилпиридина с выходом 70% из алкилпиридиниумацетата (4) - при температуре выше 60°С в течение 8 ч.

Известны способы получения соединения 1 в присутствии оксидных катализаторов. Так, 2-этил-3,5-диметилпиридин образуется с выходом 17% в реакции N-пропилиденпропениламина с пропиленом под действием гетерогенного катализатора на основе К₂O/Al₂O₃ при 410-415°С [22. Дольская Ю.Д, Кондратьева Г.Я. Каталитический синтез алкилпиридинов из 3-азарленов-1,3 и олефинов. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1970, с. 2123]. В реакции также образуется 4,5-диметил-2-этил-пиридин.

Проведение данной реакции в присутствии Ni/Al₂O₃ (5% Ni) приводит к получению алкилпиридина 1 с выходом ~30 [23. Дольская Ю.С., Кондратьева Г.Я., Браткевич Б.З., Катализатор гетероароматизации алифатических иминосоединений. Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1978, с. 1446]. Параллельно с алкилпиридином 1 образуется 3-метилпиридин.

Недостатками данных способов является:

1. Низкий выход целевого продукта;

2. Сложность получения замещенного амина, используемого в качестве исходного сырья.

Авторами [24. N. Narender, К. S. К. Reddy, К. V. V. Krishna Mohan and S.J. Kulkarni. Synthesis of highly substituted pyridines over zeolite molecular sieves under high pressure // Catal. Lett. 2009. 130. 367.] разработан способ синтеза тризамещенных пиридинов взаимодействием альдегидов С₃-С₇ (0,1 моль) с 25% водным раствором аммиака (0,5 моль) в автоклаве при перемешивании и высоком давлении (10-60 бар) в присутствии цеолитов Н-ZSM-5, H-Y, H-Beta (2 г) в среде метанола (200 мл) при 150-225°С, в течение 6 ч.

Кроме триалкилпиридинов, в реакции образуются имины и деалкилированные пиридины. В реакции пропаналя с аммиаком лучшие результаты получены на цеолитах H-Beta (мольное соотношение Si/Al=15) и H-ZSM-5 (Si/Al=40). Конверсия пропаналя достигает 92 и 97%, соответственно, селективность образования триалкилпиридина 1 - 33 и 36%, имина - 42 и 23%, других алкилпиридинов - 15 и 28%, неидентифицированных продуктов - 10 и 13% (200°С, 6 ч). На цеолите H-Y преимущественно образуется имин и алкил пиридины (39 и 24%, соответственно), а селективность образования триалкилпиридина 1 составляет 19% (при 80%-ной конверсии пропаналя).

Недостатками данного способа является:

1. Использование ядовитого растворителя - метанола - в большом количестве;

2. Необходимость регенерации метанола;

3. Необходимость применения высокого давления 10-60 атм;

4. Недостаточно высокая селективность образования 2-этил-3,5-диметилпиридина.

Задачей настоящего изобретения является разработка более простого и селективного способа получения 2-этил-З,5-диметилпиридина (1) под действием цеолитных катализаторов.

Указанная цель достигается тем, что способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) путем конденсации пропаналя с аммиаком осуществляют, согласно изобретению, в присутствии гранулированного без связующих веществ цеолитного катализатора Y в Н-форме (цеолит H-Y-mmm) при мольном соотношении пропиональдегид : аммиак, равном 1:1,5-3, температуре 150-350°С, атмосферном давлении, с объемной скоростью подачи сырья 3-10 ч^-1.

Цеолит Y-mmm синтезирован в виде гранул без связующих веществ [25. Павлов М.Л., Басимова Р.А., Кутепов Б.И., Джемилев У.М., Травкина О.С., Мячин С.И., Прокопенко А.В. Способ получения гранулированного без связующего цеолита типа FAU высокой фазовой чистоты. Патент РФ №2412903. 2011 г; 26. Павлов М.Л., Травкина О.С., Кутепов Б.И., Павлова И.Н., Басимова Р.А., Хазипова А.Н. Способ получения высокомодульного фожазита без связующих веществ. Патент РФ №2456238, 2013 г.]. Существенным отличием цеолита H-Y-mmm перед цеолитами H-ZSM-5, Н-Y, H-Beta с микропористой кристаллической решеткой является комбинированная микромезо-макропористая высокостабильная кристаллическая структура. Благодаря присутствию мезо- и макропор в кристаллической решетке катализатора облегчен доступ реагирующих молекул к активным центрам цеолита, локализованным внутри пор, и транспорт продуктов реакции из катализатора в объем реакционной массы. Применение микромезопористых цеолитов в синтезе 2-этил-3,5-диметилпиридина неизвестно.

Сравнительный анализ заявляемого решения с прототипом показывает, что заявляемый способ отличается от прототипа тем, что в процессе синтеза 2-этил-3,5-диметилпиридина реакцией пропиональдегида с аммиаком используют гранулированный без связующих веществ цеолитный катализатор H-Y-mmm с микро-мезо-макропористой кристаллической решеткой. Синтез 2-этил-3,5-диметилпиридина осуществляют при мольном соотношении пропиональдегида : аммиак = 1:1,5-3, температуре 150-350°С, атмосферном давлении, объемной скорости подачи сырья 3-10 ч^-1. Конверсия пропиональдегида достигает 100%, селективность образования 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) - 55%.

Использование предлагаемого способа позволяет:

1. Упростить способ получения 2-этил-З,5-диметилпиридина за счет уменьшения количества стадий (отгонка растворителя, его регенерация);

2. Не использовать растворители и тем самым повысить эффективность использования оборудования;

3. Проводить реакцию при атмосферном давлении;

4. Повысить выход 2-этил-3,5-диметилпиридина за счет высокой активности катализатора.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Катализатор - гранулированный без связующих веществ цеолит H-Y-mmm синтезируют в Na-форме по методу, приведенному в патентах [25, 26]. Декатионированием из раствора NH₄NO₃ и последующим прокаливанием при 540°С цеолит NaY-mmm переводят в Н-форму со степенью декатионирования ионов Na⁺ на Н⁺, равной 95% (3-4 обработки) [27. Хазипова А.Н., Павлова И.Н., Григорьева Н.Г., Кутепов Б.И., Павлов М.Л., Басимова Р.А. // Химические технологии. 2012. 1. С. 5-9]. В процессе ионного обмена с промежуточными термообработками аморфизация кристаллического каркаса цеолита не происходит. Степень кристалличности декатионированного цеолита H-Y-mmm составляет 100%. Мольное соотношение SiO₂/Al₂O₃ составляет 5,1-5,5. Транспортные поры, в основном, представлены порами с радиусом 50-100 нм и 100-1000 нм.

Реакцию пропиональдегида с аммиаком проводят в проточном реакторе с неподвижным слоем катализатора H-Y-mmm при температуре 150-350°С, атмосферном давлении, с объемной скоростью подачи сырья (w) 3-10 ч^-1, в токе азота, при мольном соотношении пропиональдегид : аммиак = 1:1,5-3. Продукты собирают в охлаждаемый льдом приемник. Из реакционной массы продукты экстрагируют диэтиловым эфиром и анализируют.

Количественный анализ реакционной массы осуществляют методом газожидкостной хроматографии на хроматографе с пламенно-ионизационным детектором, стальная насадочная колонка длиной 3 м, фаза - 15% ПЭГ на хроматоне HMDS, температура анализа 50-280°С с программированным нагревом 8°С/мин, температура детектора 200°С, температура испарителя 200°С, газ-носитель - гелий - 30 мл/мин.

Идентификацию продуктов осуществляют сравнением хромато-масс-спектров и хроматографического поведения вьщеленных и эталонных соединений (пиридина, алкилпиридинов). Спектры ¹Н и ¹³С-ЯМР- записывали на спектрометре «Bruker AVANCE-400» с рабочей частотой для ядер ¹Н 400.13 МГц, для ядер ¹³С 100.62 МГц в стандартных ампулах диаметром 5 мм для растворов веществ в CDCl₃.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Реагенты - 3 мл пропаналя (1 моль), 7 мл 28% водного раствора аммиака (3 моль) с помощью микро-насоса подают в проточный реактор с неподвижным слоем катализатора H-Y-mmm (объем катализатора 1 см³) при температуре 350°С, атмосферном давлении, с объемной скоростью подачи сырья (w) 7 ч^-1, в токе азота, при мольном соотношении пропаналь : аммиак = 1:3. Продукты собирают в охлаждаемый льдом приемник. Из реакционной массы продукты экстрагируют диэтиловым эфиром и анализируют. Состав реакционной массы, %: 2-этил-3,5-диметилпиридин - 55, другие триалкилпиридины - 18, имины - 13, диалкилпиридины - 10, «тяжелые» - 4.

Примеры 2-6. Аналогично примеру 1. Условия реакции и результаты приведены в таблице.

Полученный 2-этил-З,5-диметилпиридин имеет следующие физико-химические характеристики:

Спектр ЯМР ¹³С: 158.44 (С2), 146.75 (С6), 138.23 (С4), 130.07 (С3), 129.88 (С5), 28.01 (С9), 18,34 (С7), 17.69 (С8), 12.82 (С10).

Спектр ЯМР ¹Н: 8.11 (с, 1Н, СН (6)), 7.13 (с, 1Н, СН (4)), 2.72-266 (м, 2Н, СН₂ (9)), 2.19 (с, 3Н, СН₃ (7)), 2.17 (с, 3Н, СН₃ (8)), 1.18 (т, 3Н, СН₃ (10)).

Масс спектр m/z: 135 [М]⁺, 134, 120, 107, 91, 79, 77, 65, 51, 40.