Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью

Настоящее изобретение относится к способу получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина формулы

являющегося селективным и малотоксичным противотуберкулезным агентом (Патент РФ №2360905 от 26.06.2007). Там же описан способ его получения взаимодействием 2-тиофенальдегида, ацетоуксусного эфира (АУЭ) и 3-амино-1,2,4-триазола в присутствии соляной кислоты в этаноле под ультразвуковым воздействием. Способ обеспечивает 87%-ный выход 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, однако для осуществления этого способа в промышленности необходимо применение специального оборудования - ультразвукового диспергатора, значительных количеств органического растворителя и соляной кислоты. Кроме того, нами было отмечено снижение выхода целевого продукта при попытке масштабирования этой методики.

Описан способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина кипячением в спирте 2-тиофенальдегида, АУЭ и 3-аминотриазола с использованием промотирующего воздействия соляной кислоты [Изв. АН сер. хим. - 2003. - №8. - с. 1677-1678] (прототип), однако этот способ характеризуется недостаточно высоким выходом целевого продукта (менее 50%) и приводит к получению побочных продуктов, что усложняет очистку целевого продукта и требует больших затрат органических растворителей [Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5 (57), с. 164-167].

Задача изобретения - разработка эффективного и экологически чистого способа получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, который мог бы стать основой для разработки технологии его получения. Предлагаемый новый способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина отличается от описанных ранее методик отсутствием органического растворителя - реакцию проводят в воде. При кипячении в воде в течение 18-20 часов 2-тиофенальдегида, АУЭ и 3-амино-1,2,4-триазола и мольном соотношении вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-амино-1,2,4-триазола, равном 55:1:1:1, выход 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина составляет 75%.

Указанный способ отличается от прототипа высокой селективностью процесса, ¹Н ЯМР спектры технических продуктов содержат сигналы только исходных соединений и целевого продукта. Тогда как технические продукты, полученные по обычной методике (в присутствии соляной кислоты), наряду с целевым 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидином, содержат побочные продукты - 7-тиен-2-ил-5-гидрокси-6-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин и 5-тиен-2-ил-5,8-дигидро-6-карбэтокси-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин [Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5 (57), с. 164-167].

Содержание воды в реакционной массе оказывает решающее влияние на выход и чистоту целевого продукта. Использование этого явления в заявляемом изобретении позволяет достичь технического результата, заключающегося в увеличении хемоселективности реакции, что значительно упрощает аппаратурное оформление процесса и не требует дополнительной очистки целевого продукта - кристаллизации из органического растворителя.

Лучшие результаты получены при мольном соотношении вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-амино-1,2,4-триазол (55:1:1:1). При уменьшении содержания воды снижается скорость реакции. При увеличении содержания воды наряду с целевым 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидином образуется побочный 7-тиен-2-ил-5-гидрокси-6-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, который сложно отделить от целевого продукта.

В отличие от способа, описанного в патенте РФ №2360905, предлагаемый способ синтеза 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина предполагает использование минимального количества воды как растворителя и не требует использования специального оборудования - ультразвукового диспергатора.

При несоблюдении указанного соотношения растворителя и реагентов (увеличение или уменьшение количества воды) наблюдается значительное снижение выхода целевого продукта, а также появление побочных продуктов. Структуру полученных соединений доказывают данными элементного анализа (С,Н,N,O-анализатор фирмы Karlo Erba). ИК спектры регистрируют на ИК - Фурье спектрометре «Spectrum Оnе» фирмы «PerkinElmer» с помощью приставки диффузного отражения (Diffuse Reflectance Sampling Accessory (DRA)). Спектры ЯМР ¹H соединений записывают на приборе «Bruker-400» с рабочей частотой 400 мГц и ТМС в качестве внутреннего стандарта. Температуры плавления определяют на микронагревательном столике «Boetius».

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

6-Этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин

Суспензию 2-тиофенальдегида (1.12 г, 10 ммолей), ацетоуксусного эфира (1.30 г, 10 ммоль) и 3-амино-1,2,4-триазола (0.84 г, 10 ммоль) в 10 мл воды кипятят с обратным холодильником 18 часов. После охлаждения реакционной массы целевой продукт выпадает в осадок, который промывают ацетонитрилом и сушат. Выход 2.17 г (75%). Т. пл. 202-203°C. Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃): 1.18 (т, 3Н, СН₃СН₂, J=7.2); 2.58 (с, 3Н, Me); 4.14 (м, 2Н, CH₃CH₂); 6.75 (с, 1Н, СН); 7.65 (с, 1Н, С(7)Н); 7.01 (м, 3Н, тиазол); 10.32 (с, 1Н, NH); ИК-спектр (вазелиновое масло), ν/cм^-1: 3283 (NH); 1711 (С=O). Вычислено (%) для C₁₃H₁₄N₄O₂S (290,35): С, 53.78; Н, 4.86; N, 19.30. Найдено (%): С, 54.03; Н, 4.61; N, 19.59.

Пример 2

6-Этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (синтез в большем объеме растворителя, мольное соотношение вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-аминотриазол (110:1:1:1).)

Получают аналогично Примеру 1 из 1.12 г (10 ммолей) 2-тиофенальдегида, (1.30 г, 10 ммоль) ацетоуксусного эфира, (0.84 г, 10 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола в 20 мл воды. Кристаллизуют из этанола. Выход 1.22 г (42%). Данные элементного анализа и спектральные характеристики соединения соответствуют данным, приведенным в Примере 1.

Пример 3

6-Этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (синтез в меньшем объеме растворителя, мольное соотношение вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-аминотриазол (44:1:1:1).)

Получают аналогично Примеру 1 из 1.12 г (10 ммолей) 2-тиофенальдегида, (1.30 г, 10 ммоль) ацетоуксусного эфира, (0.84 г, 10 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола в 8 мл воды. Кристаллизуют из этанола. Выход 1.48 г (51%). Данные элементного анализа и спектральные характеристики соединения соответствуют данным, приведенным в Примере 1.