×
20.01.2018
218.016.1c6b

5-ГИДРОКСИНИКОТИНАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ КАРДИОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к калиевой соли 5-гидроксиникотиновой кислоты формулы СНNОK,
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к новым биологически активным соединениям, конкретно - калиевой соли 5-гидроксиникотиновой кислоты формулы С6Н45K, проявляющей кардиопротекторную активностью.

Исследования последнего времени показали, что препараты, проявляющие кардиопротекторный эффект, должны обладать и антиоксидантной активностью, так как избыточная активация реакций свободнорадикального окисления представляет типичный патологический процесс. Действие свободных радикалов встречается при самых различных заболеваниях - сахарный диабет; атеросклероз; нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы; легочные заболевания, в том числе и при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно при ишемии и некрозе миокарда и в период реперфузии.

Учитывая особенности метаболических изменений в ишемизиро ванной ткани, оптимальный кардиопротектор должен обладать как энергооптимизирующими (кислородсберегающими), так и антиоксидантными свойствами, позволяющими корригировать ключевые патогенетические звенья морфофункциональных нарушений миокарда при ишемии.

В организме человека существует эндогенная система защиты от повреждающего действия кислородных радикалов. Однако антиоксидантная система организма в ряде патологических нарушений не в состоянии противостоять массированному выбросу кислородных радикалов. Поэтому, с целью воздействия на свободнорадикальное окисление в сердце, в последнее время нашли широкое применение такие препараты с антиоксидантной активностью, как миокардиальные цитопротекторы, в том числе и оксипиридины.

Из кардиопротекторных средств наиболее известным является препарат мексикор, заявленный как препарат для профилактики и лечения различных форм ишемической болезни сердца (RU № 2144822, публ. 27.01.2000), обладающий антиангинальной активностью (RU № 2168993, публ. 20.06.2001), применяемый для лечения острого инфаркта миокарда (RU № 2299730, публ. 27.05.2007).

Однако кардиопротекторная активность мексикора выражена недостаточно, что приводит к увеличению длительности сроков лечения и использованию высоких доз в терапии.

Кроме того, кардиопротекторная активность мексикора имеет серьезные недостатки: они действуют лишь на конечном этапе свободнорадикального окисления, а при разложении свободных радикалов полиненасыщенных жирных кислот образуют токсичные продукты, усиливающие повреждение клеточных мембран. В связи с этим создание кардиопротекторных средств является актуальной проблемой.

Задачей изобретения является создание нового высокоэффективного соединения, обладающего кардиопротекторной активностью, позволяющего повысить эффективность лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Поставленная задача достигается созданием нового биологически активного соединения-5-гидроксиникотинат калия, С6Н45K,

где,

обладающего кардиопротекторной активностью.

Новое биологически активное соединение проявляет выраженное кардиопротекторное действие за счет усиления антиоксидантных свойств перед препаратами сравнения, например мексикор.

Технический результат заключается в создании нового высокоэффективного биологически активного соединения, обладающего выраженной кардиопротекторной активностью за счет введения в оксипиридиновый цикл карбоксильной группы, повышающей антиоксидантную активность и ионов калия, улучшающего биодоступность соединения и участвующего в сокращении миокарда и регулировании сердечного ритма.

5-ГИДРОКСИНИКОТИНАТ КАЛИЯ ПОЛУЧАЮТ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

К раствору 3,17 г (0,0564 м) гидроксида калия в 32 мл воды добавляют 7,84 г (0,0564 м) 5-гидроксиникотиновой кислоты, перемешивают при 80-85 ºС в течение 5-10 мин. К полученному раствору вносят 0,8 г активного угля, перемешивают 10 мин, фильтруют, охлаждают массу до +5-7 ºС, добавляют 12 мл ацетона, перемешивают 2 часа. Осадок отделяют, промывают 5 мл ацетона, сушат, получают 7,80 г порошкообразного гигроскопичного 5-гидроксиникотината калия. Тразл 300 ºС.

Найдено, %: С 39,93; Н 2,75; N 7,76. С6Н45K

Вычислено, %: С 39,97; Н 2,40; N 7,78.

ИК-спектр, см-: 2975, 2850, 1615, 1600, 1385.

УФ-спектр, нм-: 284 (вода)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗАЯВЛЕННОГО СОЕДИНЕНИЯ

Исследование проводили на изолированных сердцах крыс Wistar с массой тела 300 ±20 г. Все крысы были разделены на 4 опытные группы по 8 животных. Первая группа, контрольная, которой внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Второй группе внутрибрюшинно вводили доксорубицин (Teva) в кумулятивной дозе 20 мг/кг, однократно моделируя кардиомиопатию. Третьей - доксорубицин и мексикор(«МираксБиоФарма» ЗАО) в дозе 85,72 мг/кг/сутки. Четвертой - доксирубицин и 5-гидроксиникотинат калия в дозе 47 мг/кг/сутки. Мексикор и 5-гидроксиникотинат калия вводили ежедневно 1 раз в сутки. Животных из эксперимента выводили через 48 часов. Сердца извлекали у животных под золетиловым наркозом (30 мг/кг) и помещали в «ледяной» (2–4°С) раствор Кребса-Хензеляйта следующего состава ммоль: NaCl – 118,5; KCl – 4,7; MgSO4/7Н2О – 1,2; KH2PO4 – 1,2; CaCl2 – 1,5; глюкоза – 11,1; NaHCO3 – 25,0. Уровень pH раствора в ходе всего эксперимента составлял 7,4. После прекращения спонтанных сокращений выделяли аорту и отделяли соединительную ткань. Затем аорту канюлировали и производили ретроградную перфузию сердца методом Langendorff в режиме проточной перфузии в течение 20 мин раствором Кребса-Хензеляйта, насыщенным карбогеном (95% О2 + 5% СО2), при 37 °С и при давлении 100 мм рт.ст. и скорости перфузата 10 мл/мин. Сократительную функцию сердца регистрировали с помощью введенного в полость левого желудочка латексного баллончика, соединенного с датчиком давления, встроенного в аппарат для физиологических исследований МР150 компании «BiopacSystems, Inc» (California, USA). Баллончик заполняли дистиллированной водой, объем которой был достаточным для создания конечно-диастолического давления в левом желудочке на уровне 3-5 мм Hg. С помощью оригинальной прикладной программы AcqKnowledge компании «BiopacSystems, Inc» (California, USA) у всех крыс проводили регистрацию показателей сократимости: левожелудочковое давление (ЛЖД, мм рт.ст.), частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд./мин), максимальную скорость сокращения (+dP/dtmax, мм рт.ст./c), максимальную скорость расслабления миокарда (-dP/dtmax, мм рт.ст./c). Затем для определения динамики диастолического напряжения сердца использовали прем увеличение частоты до 480 уд. в мин. в условиях концентрации Са2+ (2,5 ммоль/л) и увеличение его содержания в 2 раза до 5 ммоль/л. Для создания высокой частоты (480 уд. в мин) на металлизированную канюлю присоединяли коннектор-земля электрического стимулятора, а на ушко левого предсердия присоединяется коннектор-плюс. После 20 минут перфузии раствором с высоким содержанием Са2+ (5 ммоль/л) сердце подвергалось стимуляции электрическими импульсами с помощью прибора STM 200-1 компании «BiopacSystems, Inc» (California, USA) в течение 15 секунд.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

При исходной ЧСС 248 уд. в мин, несмотря на 20-минутный период стабилизации, выявлялось нарушение сократительной функции миокарда, что выражалось в снижении левожелудочкового давления на 27% по сравнению с показателями интактных групп животных. Диастолическое давление возрастало до 8 и было выше контроля, а максимальные скорости сокращения и расслабления снижены на 28% и 36% по отношению к группе интактных животных (табл. 1).

Терапия препаратом мексикор в дозе 85,7 мг/кг/сутки и биологически активной субстанцией 5-гидроксиникотината калия в дозе 27,6 мг/кг/сутки на данной модели патологии приводила к снижению показателей сократимости на 18% и 8% соответственно (табл. 1).

Показатели сократительной функции сердца крыс (M±m; n=8) 2,5 ммоль Са2+ в перфузате.

Таблица 1

Группы животных ЛЖД (мм рт.ст.) +dp/dtмм рт.ст./cек -dp/dt мм рт.ст./c ЧCC (уд./мин)
Интактные животные 87,3±9,2** 1423±162,2** -1265,2±173.2** 248±32,1
Контроль доксорубицин за 48 часов (20 мг/кг) 64,5±11,2* 1025,7±154.3* -817,1±159,4* 247±29,4
мексикор
85,72 мг/кг/сутки
86,3±10,4** 1176±189,4** -1009,2±149.3** 228±22,9
5-гидроксиникотината калия
27,6 мг/кг/сутки
89,4±8,8** 1318,1±127,4** -1129,5±176.2** 245±24,4

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; ** - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Дальнейшим этапом наших экспериментов явилось повышение концентрации ионов Са2+ до 5 ммоль/л в перфузионном растворе. После 20 минут перфузии раствором с высоким содержанием Са2+ (5 ммоль/л) сердце подвергалось стимуляции электрическими импульсами в течение 15 секунд. Перфузия группы интактных сердец раствором с высоким содержанием Са2+ (5 ммоль/л) в течение 1-й минуты проявлялась положительным инотропным эффектом, что выражалось в возрастании систолического давления и его скоростных характеристик. При этом конечно-диастолическое давление увеличивалось до 20-25 мм рт.ст. и формировало дефект диастолы.

В группе контроля с моделированием доксорубициновой кардиомиопатии при навязывании высокого ритма сокращений (480 уд./мин) в течение первой минуты гиперкальциевой перфузии обнаруживали положительный инотропный эффект. Затем инотропный эффект нивелировался, отмечалась выраженное отрицательное инотропное действие и нарастание контрактурных сокращений, в результате чего силовые и скоростные показатели сократимости перфузии уменьшались, происходило увеличение конечно-диастолического давления до 40-60 мм рт.ст., что свидетельствует о значительных повреждениях и несостоятельности кальциевых насосов кардиомиоцитов.

При гиперкальциевой перфузии и при навязывании высокого ритма сокращений (480 уд./мин) скорость сокращения в группе с препаратом мексикор снижалась на 21%, а скорость расслабления была меньше более чем на 19% (табл. 2). В группе с 5-гидроксиникотината калия скорость сокращения снизилась лишь на 9%, а скорость расслабления на 11% соответственно. Полученные данные свидетельствуют о том, мексикор и 5-гидроксиникотината калия в разной степени влияют на сохранение сократительной способности миокарда. Все сердца в группе с 5-гидроксиникотинатом калия усваивали навязывание высокого ритма сокращений и улучшали показатели сократимости (табл. 2).

Показатели сократительной функции сердца крыс (M±m; n=8)5 ммоль Са2+ в перфузате при стимуляции (480 уд. в мин).

Таблица 2

Группы животных ЛЖД (мм рт.ст.) +dp/dtмм рт.ст./c -dp/dt мм рт.ст./c ЧCC (уд./мин)
Интактные животные 127±12,7** 1112,4±92,9** -841,6±74.4** 240±24,1
Контроль доксорубицин за 48 часов (20 мг/кг) 155±21,2* 631,4±154.3* -453,6±89,2* 273±30,4*
мексикор
85,72 мг/кг/сутки
139±15,9** 893±132,4** -689,6±163,9** 254±20,5**
5-гидроксиникотината калия
27,6 мг/кг/сутки
129±11,4** 1018±153,2** -717±127,1** 249±24,3**

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; ** - р<0,05 в сравнении с группой контроля

Таким образом, принимая в расчет важность изменений антиоксидантного статуса как одного из важнейших путей реализации повышения кардиопротективной активности, приведенные результаты наглядно демонстрируют, что 5-гидроксиникотината калия в дозе 47 мг/кг/сутки проявляет наиболее выраженный кардиопротективный эффект в сравнении с препаратом мексикор в дозе 85,72 мг/кг/сутки, что выражается в улучшении показателей сократимости в 2 раза на данной модели патологии.


5-ГИДРОКСИНИКОТИНАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ КАРДИОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
5-ГИДРОКСИНИКОТИНАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ КАРДИОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 226 items.
10.03.2013
№216.012.2ede

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к эндотелиальной синтазе оксида азота человека

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте крысам самцам линии Wistar в течение 28 дней индуцируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477529
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.03.2013
№216.012.2edf

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к интерлейкину-6

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте крысам самцам линии Wistar в течение 28 дней индуцируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477530
Дата охранного документа: 10.03.2013
27.03.2013
№216.012.3197

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к фактору некроза опухоли-альфа

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте крысам-самцам линии Wistar в течение 28 дней индуцируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478233
Дата охранного документа: 27.03.2013
20.04.2013
№216.012.37ef

Способ коррекции ишемических нарушений, возникших в результате реперфузионной травмы печени

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной гепатологии, фармакологии, и может быть использовано для коррекции ишемических и реперфузионных повреждений печени в эксперименте. Для этого на белых крысах самцах линии Wistar моделируют ишемическое и реперфузионное повреждение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479872
Дата охранного документа: 20.04.2013
20.04.2013
№216.012.37f0

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции смесью гелия с кислородом при l-name индуцированном дефиците оксида азота

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и касается разработки способов коррекции эндотелиальной дисфункции. В эксперименте белым крысам самцам линии Wistar моделируют эндотелиальную дисфункцию внутрибрюшинным введением ингибитора эндотелиальной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479873
Дата охранного документа: 20.04.2013
10.05.2013
№216.012.3cb0

Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при adma-подобной модели гестоза в эксперименте однократным ишемическим эпизодом

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте у беременных. Сущность способа состоит в воспроизведении модели гестоза у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002481103
Дата охранного документа: 10.05.2013
20.05.2013
№216.012.4250

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к с-концевому фрагменту рецептора ангиотензина ii

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте крысам самцам линии Wistar в течение 28 дней индуцируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002482546
Дата охранного документа: 20.05.2013
27.07.2013
№216.012.58ea

Твердая дозированная фармацевтическая композиция, обладающая способностью уменьшать экссудацию, ускорять очищение раны от некротических масс, а также ускорять эпителизацию и регенерацию

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции, обладающей способностью уменьшать экссудацию, ускорять очищение раны от некротических масс, а также ускорять эпителизацию и регенерацию. Композиция содержит ацексамовую кислоту и целевые добавки, в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488383
Дата охранного документа: 27.07.2013
27.10.2013
№216.012.7b32

Способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы миноксидилом

Изобретение относится к экспериментальной фармакологии и хирургии и может быть использовано для изучения возможности коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого крысам моделируют ишемию мышц голени на вторые сутки проводимого эксперимента. На первые, четвертые и седьмые сутки эксперимента...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497200
Дата охранного документа: 27.10.2013
27.10.2013
№216.012.7b33

Способ увеличения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения миноксидилом

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для изучения фармакологического обеспечения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения. Для этого лабораторным животным моделируют кожный лоскут на вторые сутки...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497201
Дата охранного документа: 27.10.2013
Showing 1-10 of 149 items.
10.03.2013
№216.012.2ede

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к эндотелиальной синтазе оксида азота человека

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте крысам самцам линии Wistar в течение 28 дней индуцируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477529
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.03.2013
№216.012.2edf

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к интерлейкину-6

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте крысам самцам линии Wistar в течение 28 дней индуцируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477530
Дата охранного документа: 10.03.2013
27.03.2013
№216.012.3197

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к фактору некроза опухоли-альфа

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте крысам-самцам линии Wistar в течение 28 дней индуцируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478233
Дата охранного документа: 27.03.2013
20.05.2013
№216.012.4250

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к с-концевому фрагменту рецептора ангиотензина ii

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте крысам самцам линии Wistar в течение 28 дней индуцируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002482546
Дата охранного документа: 20.05.2013
27.10.2013
№216.012.7b32

Способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы миноксидилом

Изобретение относится к экспериментальной фармакологии и хирургии и может быть использовано для изучения возможности коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого крысам моделируют ишемию мышц голени на вторые сутки проводимого эксперимента. На первые, четвертые и седьмые сутки эксперимента...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497200
Дата охранного документа: 27.10.2013
10.12.2013
№216.012.87b7

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к эндотелиальной синтазе оксида азота человека в комплексе с раствором гомеопатических разведений антител к с-концевому фрагменту рецептора ангиотензина ii

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной кардиологии, и касается коррекции L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого вводят смесь растворов гомеопатических разведений поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной синтазе оксида азота человека - С12,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500425
Дата охранного документа: 10.12.2013
27.07.2014
№216.012.e5f4

Способ иммунокоррекции апи-фитокомпозицией

Изобретение относится к области медицины и предназначено для иммунокоррекции. У лабораторных животных путем введения циклофосфана однократно в дозе 200 мг/кг массы тела лабораторного животного (1-е сутки эксперимента) модулируют иммунодефицит. Коррекцию иммунодефицита проводят...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524658
Дата охранного документа: 27.07.2014
10.08.2014
№216.012.e67c

Способ гепатопротекции апи-фитокомпозицией

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для профилактики и лечения алкогольного и токсического гепатита. Способ включает моделирование гепатита путем 7-дневной алкоголизации крыс-самок. В качестве гепатопротекторного средства...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524797
Дата охранного документа: 10.08.2014
10.08.2014
№216.012.e67e

Способ эндотелиопротекции апи-фитокомпозицией

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции и профилактики эндотелиальной дисфункции. Способ включает воспроизведение эндотелиальной дисфункции у крыс-самцов линии Wistar ежедневным, в течение 7 дней, внутрибрюшинным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524799
Дата охранного документа: 10.08.2014
10.08.2014
№216.012.e681

Способ лечения гнойных ран с использованием модифицированной монтмориллонит содержащей глины

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может быть использовано для лечения гнойных ран. Обработку раны в эксперименте производят ежедневно, сначала изотоническим раствором NaCl, а затем наносят модифицированную монтмориллонит содержащую глину, которая содержит от 0,1 до 4,35 масс.%...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524802
Дата охранного документа: 10.08.2014
+ добавить свой РИД