Результат интеллектуальной деятельности: НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ТАКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим активностью ингибирования гистондеацетилазы (HDAC), их оптическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям, их применению для получения лекарственных средств для лечения HDAC-опосредуемых заболеваний, фармацевтической композиции, включающей их, способу лечения с использованием композиции и способу их получения.

Уровень техники

Регуляция транскрипции в клетке представляет собой сложный биологический процесс. Одним из основных принципов является посттрансляционная модификация гистоновых белков Н2А/В, Н3 и Н4, которые образуют октамерный гистоновый коровый комплекс. N-Концевые модификации комплекса по лизиновым остаткам путем ацетилирования или метилирования и по сериновым остаткам путем фосфорилирования составляют часть так называемого «гистонового кода» (Stahl & Ellis, Nature, 403, 41-45, 2000).

На простой модели ацетилирование положительно заряженных лизиновых остатков уменьшает аффинность к отрицательно заряженной ДНК, так что могут быть легко введены факторы транскрипции.

Ацетилирование и деацетилирование гистонов катализируется гистонацетилтрансферазами (НАТ) и гистондеацетилазами (HDAC) соответственно. HDAC ассоциируется с транскрипционными репрессорными комплексами, меняя структуру хроматина на транскрипционно неактивную молчащую структуру (Marks et al., Nature Cancer Rev., 1, 189-202, 2001). Противоположные утверждения правильны для некоторых НАТ, которые ассоциируются с транскрипционными активирующими комплексами. Такие различные классы HDAC, расположенные в ядре, уже описаны, а именно, класс I (HDAC 1-3, 8; Mr = 42-55 кД), чувствительный к ингибированию трихостатином А (TSA), класс II (HDAC 4-7, 9, 10; Mr = 120-130 кД), чувствительный к ингибированию TSA, и класс III (Sir2), который полностью отличается своей NAD+ зависимостью и нечувствительностью к TSA.

Ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC) составляют новый класс противораковых лекарственных средств с дифференцирующей и апоптозной активностью. Имея мишенью гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторы HDAC воздействуют на ацетилирование гистона (белка) и структуру хроматина, вызывая комплексное перепрограммирование транскрипции, например, путем реактивации генов-супрессоров опухоли и подавления онкогенов. Кроме генерации ацетилирования N-концевого лизинового остатка в коровом гистоновом белке существуют негистоновые мишени, важные для биологии раковых клеток, включая белок теплового шока (HSP90), тубулин или белок-супрессор опухоли р53. Следовательно, ингибиторы HDAC могут использоваться для лечения онкозаболеваний, а также наследственных болезней обмена веществ, аутоиммунных заболеваний и т.д., так как на животных моделях показана эффективность в случае воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита и нейродегенерации.

Примеры опосредуемых гистондеацетилазой заболеваний включают клеточнопролиферативные заболевания, включая злокачественные опухоли, такие как онкозаболевания, и т.д., аутосомно-доминантные заболевания, такие как болезни Гентингтона и т.д., наследственные болезни обмена веществ, такие как мусковисцидоз, фиброз печени, фиброз почек, фиброз легких, фиброз кожи и т.д., аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и т.д., острые и хронические неврологические заболевания, такие как диабет, удар и т.д., гипертрофию, такую как сердечная гипертрофия и т.д., геморрагическую сердечную недостаточность, боковой амиотрофический склероз, глаукому, глазные болезни (связанные с ангиогенезом), болезнь Альцгеймера и т.д.

Известные до настоящего времени ингибиторы HDAC можно классифицировать на четыре категории согласно их структуре: 1) короткоцепные жирные кислоты (масляная кислота, вальпроиновая кислота); 2) гидроксамовые кислоты (трихостатин А, SAHA, LBH-589); 3) циклические пептиды (дезипептид) и 4) бензамид (MS-275, MGCD-0103) (International Journal of Oncology, 33, 637-646, 2008). Многие такие ингибиторы HDAC (SAHA, LBH-589, MS-275 и т.д.) эффективно вызывают ингибирование роста, дифференцировку и апоптоз различных трансформированных клеток в культуральной среде, а также у животных моделей (Marks P.A. et al., Curr. Opin. Oncol., 2001, 13, 477-483), и некоторые ингибиторы HDAC, такие как SAHA, LBH-589, MS-275 и т.д., оценены клинически для лечения различных онкозаболеваний (Johnstone R.W., Nat. Rev. Drug Discov., 2002, 1, 287-299). Типичные примеры соединений ингибиторов HDAC, известных в настоящее время, включают гидроксаматы, такие как SAHA (патент США № 771760, Zolinza, Vorinostat), PXD101 (WO 02/30879, Belinostat), LBH-589 (WO 02/22577, Panobinostat), и бензамиды, такие как MS-275 (EP8799) и MGCD0103 (WO 04/69823). Из таких соединений SAHA одобрен в октябре 2006 года и используется для лечения CTCL (кожная Т-клеточная лимфома). Перечень заболеваний, для которых эффективно лечение, дополнительно расширен, но известно, что имеются недостатки в смысле эффективности и побочного действия (Cancer Res., 2006, 66, 5781-5789).

Иными словами, хотя ингибиторы HDAC описаны на сегодняшний день, большинство ингибиторов HDAC имеют недостатки в смысле эффективности и побочного действия. Следовательно, в порядке преодоления таких недостатков существует необходимость в разработке эффективного ингибитора HDAC с высокой селективностью и меньшим побочным действием (Mol. Cancer Res., 5, 981, 2007).

Сущность изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения являются новые соединения, их оптические изомеры или их фармацевтические соли.

Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая новые соединения с высокой селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), их оптические изомеры или их фармацевтические соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения указанных соединений.

Еще одной целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая указанные выше соединения, для лечения заболеваний, ассоциированных с активностью HDAC, включая онкозаболевания, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические или нейродегенеративные заболевания, и т.д.

И еще одной целью настоящего изобретения является применение указанных выше соединений для получения лекарственных средств для лечения HDAC-опосредуемых заболеваний, таких как онкозаболевания, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические или нейродегенеративные заболевания, и т.д.

Другой целью настоящего изобретения является способ лечения HDAC-опосредуемых заболеваний, таких как онкозаболевания, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические или нейродегенеративные заболевания, и т.д., включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей указанные выше соединения.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения нашли соединения с активностью ингибирования гистондецетилазы (HDAC) и использовали их для лечения опосредуемых гистондецетилазой заболеваний, и завершили таким образом настоящее изобретение.

Согласно указанным выше целям, настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы I, его оптическим изомерам или его фармацевтически приемлемым солям,

[Формула I]

,

где А представляет собой ,

Ха и Xb представляют собой, каждый независимо, С или N,

L₁ и L₂ представляют собой, каждый независимо, водород, -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃ или линейный или разветвленный -С_1-3-алкил,

Q представляет собой C(=O), S((=O)₂), S(=O) или C(=NH),

Y выбирают из группы, состоящей из

,

М представляет собой С, О, N, S(=O)₂ или S,

l и m, каждый независимо, равны целым числам 0 или 1,

каждый из Ra1 и Ra2 представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; линейный или разветвленный -С1-4-спирт; бензгидрил; линейный или разветвленный -С1-4-алкил, замещенный насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, включающим 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН3, СН3, СН2СН3, F, Cl, Br или I); насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, включающее 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН3, СН3, СН2СН3, F, Cl, Br или I); фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С1-4-алкокси, С1-2-алкилами или гидрокси; бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С1-4-алкокси, С1-2-алкилами или гидрокси; -S((=O)2)CH3; -F, -Cl, -Br, -I, линейный или разветвленный -С1-6-алкокcи; -С2-6-алкилалкокcи; -C(=O)Rx, где Rx представляет собой линейный или разветвленный С1-3-алкил или С3-10-циклоалкил; ,

где каждый из Rс и Rd представляет собой независимо водород, линейный или разветвленный С1-3-алкил; или ,

(при этом структура гетероциклического соединения в R_a1 и R_a2, упомянутых как алкил, замещенный гетероциклическим соединением, или гетероциклическое соединение, предпочтительно представляет собой пиридин, морфолин или тетрагидропиран),

n равен целому числу 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -С(=О)СН₃; линейный или разветвленный -С_1-4-спирт; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -CF₃; -F; -Cl; -Br; -I или , где каждый из R_е и R_f представляет собой независимо водород или линейный или разветвленный -С_1-3-алкил, и

Z представляет собой фенил или насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, включающий 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S, где фенил или гетероцикл Z может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одним гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; -CF₃, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; -CN, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; -С_1-3-спирт, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; фенил, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; гетероцикл, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; или галоген, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей.

Предпочтительно Z может быть выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

,

где каждый из Р_а и Р_b представляет собой независимо ; водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF₃; -ОCF₃; -CN; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -СН₂F или -С_1-3-спирт,

где выбирают из фенила, пиридина, пиримидина, тиазола, индола, индазола, пиперазина, хинолина, фурана, тетрагидропиридина, пиперидина или следующих групп:

,

каждый из х, y и z равен, независимо, целому числу 0 или 1, и

каждый из R_g1, R_g2 и R_g3 выбирают независимо из водорода; гидрокси; -С_1-3-алкила; -CF₃; линейного или разветвленного -С_1-6-алкокси; линейного или разветвленного -С_2-6-алкилалкокси; -С(=О)СН₃; линейного или разветвленного -С_1-4-спирта; -N(CH₃)₂; -F; -Cl; -Br; -I; фенила; -S((=O)₂)CH₃ или следующих групп:

.

Предпочтительно, соединение, представленное описанной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленной следующей формулой II:

[Формула II]

,

где

а равен целому числу 0, 1 или 2,

К представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br или -I,

Y выбирают из группы, состоящей из

,

М представляет собой С, О или N,

каждый из l и m независимо равен целому числу 0 или 1,

каждый из R_а1 и R_а2 представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; линейный или разветвленный -С_1-4-спирт; бензгидрил; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, замещенный насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, включающим 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I); насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, включающее 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I); фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С_1-4-алкокси, -С_1-2-алкилами или гидрокси; бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С_1-4-алкокси, -С_1-2-алкилами или гидрокси; -S((=O)₂)CH₃; -F; -Cl; -Br; -I; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокcи; -С_2-6-алкилалкокcи; -C(=O)R_x, где R_x представляет собой линейный или разветвленный С_1-3-алкил или С_3-10-циклоалкил; , где каждый из R_с и R_d представляет собой независимо водород, линейный или разветвленный С_1-3-алкил; или ,

n равен целому числу 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; гидрокси; линейный или разветвленный С_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -С(=О)СН₃; линейный или разветвленный -С_1-4-спирт; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -CF₃; -F; -Cl; -Br; -I или , где каждый из R_е и R_f представляет собой независимо водород или линейный или разветвленный С_1-3-алкил, и

Z выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

,

где каждый из Р_а и Р_b представляет собой независимо ; водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF₃; -ОCF₃; -CN; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -СН₂F или -С_1-3-спирт,

где выбирают из фенила, пиридина, пиримидина, тиазола, индола, индазола, пиперазина, хинолина, фурана, тетрагидропиридина, пиперидина или следующих групп:

.

Индазол может представлять собой индазол-5-ил или индазол-6-ил,

Пиридин может представлять собой пиридин-3-ил,

Индол может представлять собой индол-4-ил, индол-5-ил или индол-6-ил,

Пиримидин может представлять собой пиримидин-5-ил,

Хинолин может представлять собой хинолин-7-ил,

Фуран может представлять собой фуран-3-ил,

Тетрагидропиридин может представлять собой 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил,

Пиперидин может представлять собой пиперидин-4-ил,

может представлять собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил,

может представлять собой 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил,

может представлять собой тетрадигидро-2Н-пиран-4-ил,

может представлять собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил,

каждый из х, y и z равен независимо, целому числу 0 или 1, и

каждый из R_g1, R_g2 и R_g3 выбирают независимо из водорода; гидрокси; -С_1-3-алкила; -CF₃; линейного или разветвленного -С_1-6-алкокси; линейного или разветвленного -С_2-6-алкилалкокси; -С(=О)СН₃; линейного или разветвленного -С_1-4-спирта; -N(CH₃)₂; -F; -Cl; -Br; -I; фенила; -S((=O)₂)CH₃ или следующих групп:

.

Согласно воплощениям настоящего изобретения соединение, представленное приведенной выше формулой II, предпочтительно может включать следующую структуру,

в которой

а представляет собой целое число 0, 1 или 2,

К представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br или -I,

Y представляет собой ,

М представляет собой С, О или N,

каждый из l и m равен независимо целому числу 0 или 1,

каждый из R_а1 и R_а2 представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; линейный или разветвленный -С_1-4-спирт; бензгидрил; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, замещенный насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, включающим 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I); насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, включающее 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I); фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С_1-4-алкокси, -С_1-2-алкилами или гидрокси; бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С_1-4-алкокси, -С_1-2-алкилами или гидрокси; -S((=O)₂)CH₃; -F; -Cl; -Br; -I; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокcи; -С_2-6-алкилалкокcи; -C(=O)R_x, где R_x представляет собой линейный или разветвленный С_1-3-алкил или С_3-10-циклоалкил; или

,

n равен целому числу 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; линейный или разветвленный -С_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; и

Z выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

,

где каждый из Р_а и Р_b представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF₃; -ОCF₃; -CN; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -СН₂F; -С_1-3-спирт;

или ,

может представлять собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил,

может представлять собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил.

Предпочтительнее, соединение, представленное приведенной выше формулой II, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой III:

[Формула III]

,

где

Y представляет собой ,

М представляет собой С, О или N,

каждый из l и m равен независимо целому числу 0 или 1,

каждый из R_а1 и R_а2 представляет собой независимо водород; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, замещенный фенилом, пиридином или пиримидином (при этом фенил, пиридин или пиримидин может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I);

n равен целому числу 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; линейный или разветвленный -С_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; и

Z выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

,

где каждый из Ра и Рb представляет собой независимо водород; -F; -Cl; -Br; -CF3; -ОCF3; -CH2F; или ,

может представлять собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил,

может представлять собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-1:

[Формула I-1]

,

где каждый из R₁-R₅ представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -CН₃, -CH₂CН₃, -ОCН₃ или -ОCF₃, и

R₆ представляет собой пиперидин; пиперидин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами; морфолин; морфолин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами; пиперазин; пиперазин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, -С(=О)CН₃, бензгидрилами, фенилами, бензилами, пиридинами -С_1-2-алкилморфолинами или морфолинэтаноном (при этом фенил или бензил может быть незамещенным, или, по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен -ОCН₃, -CН₃, -CH₂CН₃, -F, -Cl, -Br или -I); (пиперазинил)этанон; (R)-3-фторпирролидин; (S)-3-фторпирролидин; (R)-пирролидин-2-илметанол; (S)-2-(трифторметил)пирролидин; азетидин; дифторазетидин; фенилпиперидинол или оксазепан.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-1, может представлять собой соединение 255, 256, 279, 374, 385, 386, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 413, 414, 415, 416, 438, 439, 440, 441, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 486, 494, 495, 496, 497, 498, 520, 521, 522, 529, 530, 543, 544, 545, 580, 683, 684, 717, 718, 771, 772, 773, 774, 776, 791, 800 или 801, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-2:

[Формула I-2]

,

где R₄ представляет собой индол, пиридин, дифторфенил, (диметиламино)пиридин, пиримидин, бис(трифторфенил)фенил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин, триметоксифенил, диметилфенил, фуран, 3,6-дигидро-2Н-пиран, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1-Вос-1,2,3,6-тетрагидропиридин, бензо[d][1,3]диоксол или тетрагидро-2Н-пиран.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-2, может представлять собой соединение 261, 262, 263, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 418 или 483, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-3:

[Формула I-3]

,

где R₄ представляет собой 1-С_1-3-алкил-1Н-индазол, и R₆ представляет собой морфолин, пиперидин или пиперазин, при этом пиперазин является незамещенным или замещен С_1-3-алкилом.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-3, может представлять собой соединение 252, 253, 254 или 260, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-4:

[Формула I-4]

,

где R₄ представляет собой тетрагидропиридин или пиперидин, и R₇ отсутствует или представляет собой ацетил, метилсульфонил, N-изопропилкарбамоил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, трет-бутоксикарбоксилат.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-4, может представлять собой соединение 419, 420, 489, 490, 491, 492, 493, 517 или 518, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-5:

[Формула I-5]

,

где R₆ представляет собой пиперидин, пиперидинол, диметилморфолин, фенилпиперидинол, метилпиперазин, 2-(пиперазин-1-ил)этанол, пирролидин, (S)-пирролидин-2-илметанол, циклопропил(пиперазин-1-ил)метанол или азетидин.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-5, может представлять собой соединение 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470 или 471, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-6:

[Формула I-6]

,

где каждый из R₃ и R₄ представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, бензо[d][1,3]диоксол или дигидро-2Н-пиран, и R₆ представляет собой морфолин, гидроксипиперидин или дифторазетидин.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-6, может представлять собой соединение 487, 488, 511, 512, 513, 514, 532, 577 или 578, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-7:

[Формула I-7]

,

где каждый из P, Q₁ и Q₂ представляет собой независимо C или N, каждый из R₃ и R₄ представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br, -I или -CF₃, и R₆ представляет собой пиперидин, пиперидин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, морфолин, морфолин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, фенилтетрагидропиридин, пиперазин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, бензилпиперазин, фенилпиперидинол, (метоксифенил)пиперазин, (фторфенил)пиперазин, пирролидин, диазепан, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, азетидин, (диметилфенил)пиперазин, (1,4-диазепан-1-ил)этанон, циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон или фторпирролидин.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-7, может представлять собой соединение 280, 281, 309, 311, 312, 313, 341, 342, 343, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 376, 377, 379, 450, 451, 533, 778, 826, 627, 828 или 829, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-8:

[Формула I-8]

,

где R₃ представляет собой 1-метил-1Н-индазол, фенил, дифторфенил, пиридин, пиримидин, хинолин, бифенил, индол, триметоксифенил, бис(трифторметил)фенил, -F, -Cl, -Br или -I.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-8, может представлять собой соединение 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340 или 372, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-9:

[Формула I-9]

где R₇ представляет собой морфолин, пиперазин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, (S)-пирролидин-2-илметанол или (метиламино)этанол.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-9, может представлять собой соединение 380, 381, 382 или 383, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-10:

[Формула I-10]

,

где R₈ представляет собой гидрокси, -F, -Cl, -Br или -I, и R₆ представляет собой морфолин, этилпиперазин или пиперазинил-2-фтор-2-метилпропил.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-10, может представлять собой соединение 499, 500, 765 или 766, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-11:

[Формула I-11]

,

где R₉ представляет собой водород, гидрокси, -F, -Cl, -Br или -I.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-11, может представлять собой соединение 370 или 371, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-12:

[Формула I-12]

,

где R₆ может быть выбран из следующей группы:

.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-12, может представлять собой соединение 531, 651, 716, 797, 802 или 803, описанное в настоящем изобретении.

Соединения, представленные формулами I и с I-1 по I-12, являются соединениями, приведенными далее.

В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, обычно используемым в фармацевтической промышленности, таким как соли с неорганическими ионами, образованные кальцием, калием, натрием, магнием и т.д., соли неорганических кислот, образованные хлороводородной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромноватой кислотой, иодноватой кислотой, перхлорной кислотой, винной кислотой, серной кислотой и т.д., соли органических кислот, образованные уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, щавелевой кислотой, бензойной кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, гликолевой кислотой, глюконовой кислотой, галактуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, глюкуроновой кислотой, аспарагиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, угольной кислотой, ванилиновой кислотой, иодоводородной кислотой и т.д., соли сульфоновых кислот, образованные метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой и т.д., соли аминокислот, образованные глицином, аргинином, лизином и т.д., и соли аминов, образованные триметиламином, триэтиламином, аммиаком, пиридином, пиколином, но типы солей, используемые в настоящем изобретении, не ограничиваются перечисленными выше солями.

В настоящем изобретении предпочтительной солью является соль хлороводородной кислоты, и предпочтительные примеры такого соединения включают соединения 461 и 493, описанные в настоящем описании.

Конкретные способы получения нового соединения формулы I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли показаны на приведенных далее схемах реакций 1-12.

[Схема реакций 1]

По схеме реакций 1 синтезируют соединение формулы 1-2 восстановительным аминированием из соединения формулы 1-1 с метил-4-формилбензоатом при комнатной температуре в течение 12-24 часов или с 4-(бромметил)бензоатом при комнатной температуре в течение 16 часов, и синтезируют соединение формулы 1-3 путем взаимодействия соединения формулы 1-2 с 4-нитрофенилкарбонхлоридатом при комнатной температуре в течение 12-24 часов.

Затем синтезируют соединение формулы 1-4 путем взаимодействия соединения формулы 1-3 с производным амина (R₆) в присутствии растворителя диметилформамида при комнатной температуре или при 60°С в течение 1-2 суток. Наконец, синтезируют целевое соединение 255, 256, 279, 374, 385, 386, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 413, 414, 415, 416, 438, 439, 440, 441, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 486, 494, 495, 496, 497, 498, 520, 521, 522, 529, 530, 543, 544, 545, 580, 683, 684, 717, 718, 771, 772, 773, 774, 776, 791, 800 или 801 путем взаимодействия при комнатной температуре соединения формулы 1-4 с гидроксидом калия (КОН), метанолом и гидрохлоридом гидроксиламина (HONH₂.HCl) при комнатной температуре или с водным раствором гидроксиламина (HONH₂) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 2]

По схеме реакций 2 синтезируют соединение формулы 2-2 реакцией Сузуки соединения формулы 2-1 с бороновой кислотой, и затем синтезируют соединение формулы 2-4 путем восстановления соединения формулы 2-3 водородом и палладием. Наконец, синтезируют целевое соединение 261, 262, 263, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 418 или 483, растворяя соединение формулы 2-2 или 2-4 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с гидрохлоридом гидроксиламина (HONH₂.HCl) и гидроксидом калия (КОН) при комнатной температуре или с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 3]

По схеме реакций 3 синтезируют соединение формулы 3-2 реакцией Сузуки соединения формулы 3-1 с бороновой кислотой, и затем синтезируют соединение формулы 3-3 путем взаимодействия соединения формулы 3-2 с производным амина (R₆) при 50-60°С. Наконец, синтезируют целевое соединение 252, 253, 254 или 260, растворяя соединение формулы 3-3 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с гидрохлоридом гидроксиламина, гидроксидом калия (КОН) и водным раствором гидроксиламина (50 мас.%), которые добавляют по каплям.

[Схема реакций 4]

По схеме реакций 4 синтезируют соединение формулы 4-2 путем взаимодействия соединения формулы 1-4 с хлороводородом, и затем синтезируют соединение формулы 4-3 с использованием уксусного ангидрида или метансульфонилхлорида. Далее, синтезируют соединение формулы 4-4 путем восстановления соединения формулы 4-1 водородом и палладием, и таким же способом синтезируют соединение формулы 4-6. Затем синтезируют соединение формулы 4-7 путем взаимодействия соединения формулы 4-5 с 2,2-диметилоксираном в микроволновом реакторе при 120°С, и затем синтезируют соединение формулы 4-8 с использованием трифторида диэтиламиносеры (DAST). Наконец, синтезируют целевое соединение 419, 420, 489, 490, 491, 492, 493, 517 или 518, растворяя соединение формулы 4-3, 4-6, 4-4, 4-7 или 4-8 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 5]

По схеме реакций 5 синтезируют соединение формулы 5-2 реакцией Сузуки соединения формулы 5-1 с бороновой кислотой, и затем синтезируют соединение формулы 5-3 путем взаимодействия соединения формулы 5-2 с 4-нитрофенилхлорформиатом при комнатной температуре. Затем синтезируют соединение формулы 5-4 путем взаимодействия соединения формулы 5-3 с производным амина (R₆) при 50°С. Наконец, синтезируют целевое соединение 462, 463, 464. 465, 466, 467, 468, 469, 470 или 471, растворяя соединение формулы 5-4 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 6]

По схеме реакций 6 синтезируют соединение формулы 6-2 путем замещения соединения формулы 1-1 соединением формулы 6-1, и затем синтезируют соединение формулы 6-3 путем гидролиза соединения формулы 6-2 гидроксидом лития (LiOH). Затем синтезируют соединение формулы 6-4 путем взаимодействия соединения формулы 6-3 с метанолом, гидрохлоридом 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (EDC) и гидратом 1-гидроксибензотриазола (HOBt), и затем синтезируют соединение формулы 6-5 путем взаимодействия соединения формулы 6-4 с 4-нитрофенилхлорформиатом при комнатной температуре. Затем синтезируют соединение формулы 6-6 путем взаимодействия соединения формулы 6-5 с производным амина (R₆) при 50°С, и затем при необходимости синтезируют соединение формулы 6-7 реакцией Сузуки соединения формулы 6-6 с бороновой кислотой. Наконец, синтезируют целевое соединение 487, 488, 511, 512, 513, 514, 532, 577 или 578, растворяя соединение формулы 6-6 или 6-7 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 7]

По схеме реакций 7 синтезируют соединение формулы 7-4 восстановительным аминированием соединения формулы 7-3 или путем замещения соединения формулы 7-1 соединением формулы 7-2. Затем синтезируют соединение формулы 7-5 путем взаимодействия соединения формулы 7-4 с 4-нитрофенилхлорформиатом при комнатной температуре или при 60°С. Затем синтезируют соединение формулы 7-6 путем взаимодействия соединения формулы 7-5 с производным амина (R₆) при 60°С или добавляя ацилхлорид к соединению формулы 7-4. Наконец, синтезируют целевое соединение 280, 281, 309, 311, 312, 313, 341, 342, 343, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 376, 377, 379, 450, 451, 533, 778, 826, 827, 828 или 829, растворяя соединение формулы 7-6 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 8]

По схеме реакций 8 синтезируют соединение формулы 8-2 путем замещения соединения формулы 8-1 анилином, и затем синтезируют соединение формулы 8-3 путем взаимодействия соединения формулы 8-2 с N-бромсукцинимидом при комнатной температуре. Затем синтезируют соединение формулы 8-4 путем взаимодействия соединения формулы 8-3 с 4-нитрофенилхлорформиатом при комнатной температуре, и затем синтезируют соединение формулы 8-5 путем замещения соединения формулы 8-4 морфолином при 60°С. Затем синтезируют соединение формулы 8-6 реакцией Сузуки соединения формулы 8-5 с бороновой кислотой. Наконец, синтезируют целевое соединение 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340 или 372, растворяя соединение формулы 8-5 или 8-6 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 9]

По схеме реакций 9 синтезируют соединение формулы 9-1 реакцией Сузуки соединения формулы 8-5 с 4-формилфенилбороновой кислотой, и затем синтезируют соединение формулы 9-2 восстановительным аминированием соединения формулы 9-1 с производным амина (R₇). Наконец, синтезируют целевое соединение 380, 381, 382 или 383, растворяя соединение формулы 9-2 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 10]

По схеме реакций 10 синтезируют соединение формулы 10-2 восстановительным аминированием соединения формулы 10-1 с метил-4-формилбензоатом, и синтезируют соединение формулы 10-3 путем взаимодействия соединения формулы 10-2 с 4-нитрофенилхлорфомиатом при комнатной температуре. Затем синтезируют соединение формулы 10-4 путем замещения соединения формулы 10-3 морфолином при комнатной температуре, и затем синтезируют соединение формулы 10-5 путем гидролиза соединения формулы 10-4 гидроксидом лития (LiOH). Затем синтезируют соединение формулы 10-6 путем взаимодействия соединения формулы 10-5 с (тетрагидропиран-2-ил)гидроксиламином, гидрохлоридом 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (EDC) и гидратом 1-гидроксибензотриазола (HOBt) при комнатной температуре. Затем синтезируют целевое соединение 499, растворяя соединение формулы 10-6 в метаноле и добавляя хлороводород при комнатной температуре.

Соединение формулы 10-7 синтезируют путем взаимодействия соединения формулы 10-4 с трифторидом диэтиламиносеры (DAST), и затем синтезируют целевое соединение 500, растворяя соединение формулы 10-7 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

Соединение формулы 10-8 синтезируют путем замещения соединения формулы 10-3 этилпиперазином, и затем синтезируют соединение формулы 10-9 с использованием трифторида диэтиламиносеры (DAST). Затем синтезируют целевое соединение 765, растворяя соединение формулы 10-9 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

Соединение формулы 10-11 синтезируют путем введения Вос-пиперазина в соединение формулы 10-3 с последующим взаимодействием с трифторидом диэтиламиносеры (DAST). И затем синтезируют соединение формулы 10-12, удаляя защитную группу Вос в кислой среде. Затем синтезируют соединение формулы 10-13 путем взаимодействия соединения формулы 10-12 с 2,2-диметилоксираном при облучении микроволнами, и затем синтезируют соединение формулы 10-14 с использованием трифторида диэтиламиносеры (DAST). Наконец, синтезируют целевое соединение 766, растворяя соединение формулы 10-14 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 11]

По схеме реакций 11 синтезируют соединение формулы 11-3 путем замещения дважды соединения формулы 11-2 соединением формулы 11-1, и затем синтезируют соединение формулы 11-5 путем циклизации соединения формулы 11-3 с соединением формулы 11-4 при перемешивании при кипячении с обратным холодильником в присутствии растворителя этанола. Затем синтезируют соединение формулы 11-6 путем взаимодействия соединения формулы 11-5 с 4-нитрофенилхлорформиатом при комнатной температуре, и затем синтезируют соединение формулы 11-7 путем замещения соединения формулы 11-6 морфолином при 60°С. Наконец, синтезируют целевое соединение 370 или 371, растворяя соединение формулы 11-7 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

[Схема реакций 12]

По схеме реакций 12 синтезируют соединение формулы 12-1 путем взаимодействия соединения формулы 1-3 с N-Вос-пиперазином, и затем синтезируют соединение формулы 12-2 путем удаления защитной группы Вос в кислой среде. Затем синтезируют соединение формулы 12-3 путем взаимодействия соединения формулы 12-2 с 2,2-диметилоксираном при облучении микроволнами, и затем синтезируют соединение формулы 12-4 с использованием трифторида диэтиламиносеры (DAST). Затем синтезируют соединение 531, растворяя соединение формулы 12-4 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

Соединение формулы 12-5 синтезируют путем взаимодействия соединения формулы 12-2 с 1,6-диоксаспиро[2,5]октаном при облучении микроволнами, и затем синтезируют соединение 651, растворяя соединение формулы 12-5 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

Соединение формулы 12-6 синтезируют путем взаимодействия соединения формулы 12-5 с DAST, и затем синтезируют соединение 716, растворяя соединение формулы 12-6 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

Соединение формулы 12-8 синтезируют путем введения производного амина (R₆) в соединение формулы 1-3 с последующим замещением, и затем синтезируют целевое соединение 797, 802 или 803, растворяя соединение формулы 12-8 в метаноле и затем вводя его во взаимодействие при комнатной температуре с водным раствором гидроксиламина (NH₂OH) и гидроксидом калия (КОН), которые последовательно добавляют по каплям.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения опосредуемых гистондеацетилазой заболеваний, включающей соединение, представленное общей формулой I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[Формула I]

в которой Y, Q, Z и А имеют значения, указанные выше.

Примеры опосредуемых гистондеацетилазой заболеваний могут включать клеточнопролиферативные заболевания, включая злокачественные опухоли, такие как онкозаболевания, и т.д., воспалительные заболевания, аутосомно-доминантные заболевания, такие как болезни Гентингтона и т.д., наследственные болезни обмена веществ, такие как мусковисцидоз, фиброз печени, фиброз почек, фиброз легких, фиброз кожи и т.д., аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и т.д., острые и хронические неврологические заболевания, такие как диабет, удар и т.д., гипертрофию, такую как сердечная гипертрофия и т.д., геморрагическую сердечную недостаточность, боковой амиотрофический склероз, глаукому, глазные болезни (связанные с ангиогенезом), нейродегенеративные заболевания и т.д., и также включают симптомы и заболевания, связанные с анормальной функцией гистондеацетилазы.

Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой I, может представлять собой одно из соединений, представленных приведенными выше формулами с I-1 по I-12, формулой II или формулой III. Фармацевтически приемлемая соль является такой же, как соли, описанные в связи с соединением, представленным формулой I.

Для введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать, кроме соединения, представленного приведенной выше формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли, также один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают физиологический раствор, стерильную воду, раствор Рингера, забуференный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и их комбинации. При необходимости в композицию также могут быть добавлены другие обычные добавки, такие как антиоксидант, буферный раствор, антибактериальное средство и т.д.. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в форме инъекций, таких как водный раствор, суспензия, эмульсия и т.д., пилюль, капсул, гранул или таблеток путем добавления разбавителя, диспергирующего вещества, поверхностно-активного вещества, связующего вещества и смазывающего вещества. Соответственно, композиция по настоящему изобретению может быть представлена в виде пэтчей, жидкостей, пилюль, капсул, гранул, таблеток, суппозиториев и т.д.. Такие препараты могут быть получены подходящими способами, известными в технике, или способами, описанными в Remington's Pharmaceutical Science (последнее издание), Mack Publishing Company, Easton PA, в зависимости от заболевания и/или ингредиентов.

Композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, интраперитонеально или местно) в дозе, зависящей от различных факторов, включая массу, возраст, пол, состояние здоровья, питание пациента, время введения, способ введения, скорость экскреции, тяжесть заболевания и т.д. Суточная доза композиции по настоящему изобретению может составлять примерно 1 - 500 мг/кг, предпочтительно, 5-100 мг/кг, и композицию по настоящему изобретению можно вводить один раз или несколько раз в сутки.

Композиция по настоящему изобретению может включать, кроме соединения, представленного приведенной выше формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли, также один или несколько активных ингредиентов, имеющих такую же или схожую эффективность.

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения опосредуемых гистондеацетилазой заболеваний, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного приведенной выше формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли.

Используемый в данном описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, представленного приведенной выше формулой I, которое является эффективным для предупреждения или лечения опосредуемых гистондеацетилазой заболеваний.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования гистондеацетилазы (HDAC), включающему введение эффективного количества соединения, представленного приведенной выше формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, включая человека.

Способ предупреждения или лечения опосредуемых гистондеацетилазой заболеваний по настоящему изобретению также включает контролирование заболевания до появления симптомов, а также ингибирование или избегание симптомов путем введения соединения, представленного приведенной выше формулой I. При лечении заболевания профилактическая или лечебная доза конкретного активного ингредиента может изменяться в зависимости от характера и тяжести заболевания или состояния и способа введения активного ингредиента. Доза и частота дозирования могут изменяться в зависимости от возраста, массы и реакции отдельного пациента. Подходящую дозу и применение специалист в данной области техники может легко выбрать, основываясь на таких факторах.

Кроме того, способ предупреждения или лечения опосредуемых гистондеацетилазой заболеваний по настоящему изобретению также может включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного ингредиента, который улучшает лечение заболевания. Дополнительный активный ингредиент вместе с соединением, представленным приведенной выше формулой I, может показывать синергичное или аддитивное действие.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного приведенной выше формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств для лечения HDAC-опосредованных заболеваний. Соединение, представленное приведенной выше формулой I, для получения лекарственных средств может включать фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель, носитель и т.д., и может быть введено в комбинированные препараты вместе с другими активными ингредиентами для синергичной активности.

Определения, упомянутые в связи с применением, композицией и способом лечения по настоящему изобретению, применимы в равной степени, если они не противоречат друг другу.

Преимущественное действие изобретения

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению могут селективно ингибировать HDAC и таким образом оказывать превосходное действие при предупреждении и лечении опосредуемых гистондеацетилазой заболеваний.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает уровни ацетилирования тубулина, гистона Н3 и гистона Н4 после обработки соединением 255.

Фиг. 2 показывает уровни ацетилирования тубулина, гистона Н3 и гистона Н4 после обработки соединением 374.

Фиг. 3 показывает улучшение при артрите после лечения соединением 254 или соединением 255 на моделях артрита, вызванного коллагеном.

Фиг. 4 показывает улучшение при артрите после лечения соединением 374 на моделях артрита, вызванного коллагеном.

Фиг. 5 показывает улучшение при артрите после лечения соединением 255, 374 или 461 на моделях артрита, вызванного адъювантом.

Фиг. 6 показывает возвращение массы к норме после лечения соединением 254 или 255 на моделях колита.

Фиг. 7 показывает комбинированный индекс после комбинированного лечения соединением 255 и велкадом.

Варианты осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с обращением к примерам, примерам получения и примерам испытаний. Однако следует иметь в виду, что такие примеры приводятся только в целях пояснения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Если не указано иное, реагенты и растворители, упоминаемые ниже, доступны от Sigma-Aldrich и TCI, ВЭЖХ осуществляют на Waters e2695, силикагель для колоночной хроматографии доступен от Merck (230-400 меш), данные ¹Н ЯМР получают с использованием Bruker 400 МГц, а масс-спектры с использованием Agilent, серия 1100.

Получение новых соединений мочевины

Способы получения соединений формулы 1 описываются схемами реакций.

Пример 1. Синтез соединения 252

(Формула 1-2: метил-4-((3-бромфениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (3-бромбензоламин; 5 г, 29 ммоль) растворяют в дихлорметане (200 мл), затем добавляют метил-4-формилбензоат (5,7 г, 35 ммоль) и уксусную кислоту (1,74 мл, 29 ммоль) и перемешивают в течение 1 часа. Затем добавляют постепенно, по каплям, цианоборгидрид натрия (2,2 г, 35 ммоль) и перемешивают в течение 1 суток. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (7,8 г, 84%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 3-1: метил-4-(((3-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((3-бромфениламино)метил)бензоат; 5,90 г, 18,4 ммоль) растворяют в ацетонитриле (200 мл), и затем добавляют карбонат калия (5,09 г, 36,9 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (4,09 г, 20,3 ммоль). Затем смесь нагревают и перемешивают при 50°С в течение 1 суток. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=1%), и получают нужное соединение формулы 3-1 (7,3 г, 82%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 3-2: метил-4-(((3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 3-1 (метил-4-(((3-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 1,00 г, 2,06 ммоль), 1-метил-1Н-индазол-5-илбороновую кислоту (0,435 г, 2,473 ммоль), Pd(dpff)Cl₂ (0,168 г, 0,206 ммоль) и карбонат натрия (0,693 г, 4,53 ммоль) смешивают со смесью диметоксиэтан (5 мл)/Н₂О (5 мл), нагревают при 120°С в течение 15 минут при облучении микроволнами, и затем температуру снижают до комнатной температуры. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 3-2 (0,620 г, 56%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 3-3: метил-4-((N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 3-2 (метил-4-(((3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,05 г, 0,093 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и затем добавляют морфолин (0,012 мл, 0,14 ммоль) и карбонат калия (0,039 г, 0,26 ммоль). Затем смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 3-3 (0,035 г, 77%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 252: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 3-3 (метил-4-((N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,035 г, 0,072 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,025 г, 0,361 ммоль), гидроксид калия (0,041 г, 0,722 ммоль) и по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,186 мл, 1,445 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, и затем добавляют 2н соляную кислоту для осаждения твердого вещества. Затем полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 252 (0,016 г, 46%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,08 (с, 1 H), 7,97 (с, 1 H), 7,69-7,64 (м, 4 H), 7,43-7,35 (м, 5 H), 7,08 (д, 1 H, J=7,0 Гц), 4,93 (с, 2 H), 4,05 (с, 3 H), 3,40-3,37 (м, 4 H), 3,19-3,16 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 486,1 (M⁺ + H).

Пример 2. Синтез соединения 253

(Формула 3-3: метил-4-((4-метил-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 3-2 (метил-4-(((3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,05 г, 0,093 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и затем добавляют н-метилпиперазин (0,016 мл, 0,14 ммоль) и карбонат калия (0,039 г, 0,26 ммоль). Затем смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 12 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 3-3 (0,044 г, 95%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 253: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метил-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 3-3 (метил-4-((4-метил-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,044 г, 0,088 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,031 г, 0,442 ммоль), гидроксид калия (0,049 г, 0,884 ммоль) и по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,228 мл, 1,77 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, и затем добавляют 2н соляную кислоту для осаждения твердого вещества. Затем полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 253 (0,02 г, 45%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,08 (с, 1 H), 7,97 (с, 1 H), 7,69-7,64 (м, 4 H), 7,41-7,37 (м, 5 H), 7,07-7,06 (м, 1 H), 4,92 (с, 2 H), 4,06 (с, 3 H), 3,20-3,19 (м, 4 H), 2,13-2,11 (м, 4 H), 2,06 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 499,2 (M⁺ + H).

Пример 3. Синтез соединения 254

(Формула 3-2: метил-4-(((3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 3-1 (метил-4-(((3-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 1,00 г, 2,06 ммоль), 1-метил-1Н-индазол-6-илбороновую кислоту (0,435 г, 2,47 ммоль), Pd(dpff)Cl₂ (0,168 г, 0,206 ммоль) и карбонат натрия (0,693 г, 4,53 ммоль) смешивают со смесью диметоксиэтан (5 мл)/Н₂О (5 мл), нагревают при 120°С в течение 15 минут при облучении микроволнами, и затем температуру снижают до комнатной температуры. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 3-2 (1,03 г, 93%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 3-3: метил-4-((N-(3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 3-2 (метил-4-(((3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,05 г, 0,093 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и затем добавляют морфолин (0,011 мл, 0,14 ммоль) и карбонат калия (0,0386 г, 0,28 ммоль). Затем смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 3-3 (0,035 г, 78%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 254: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 3-3 (метил-4-((N-(3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,035 г, 0,072 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,025 г, 0,361 ммоль), гидроксид калия (0,041 г, 0,722 ммоль) и по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,186 мл, 1,45 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, и затем добавляют 2н соляную кислоту для осаждения твердого вещества. Затем полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 254 (0,024 г, 68%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,04 (с, 1 H), 7,83 (с, 1 H), 7,80 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,52 (с, 1 H), 7,48 (д, 1 H, J=7,9 Гц), 7,43-7,38 (м, 4 H), 7,14 (д, 1 H, J=7,9 Гц), 4,95 (с, 2 H), 4,09 (с, 2 H), 3,41-3,40 (м, 4 H), 3,19-3,18 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 486,1 (M⁺ + H).

Пример 4. Синтез соединения 255

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 1,5 г, 3,09 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл), и постепенно добавляют карбонат калия (1,28 г, 9,3 ммоль) и морфолин (0,40 мл, 4,64 ммоль). Затем температуру медленно поднимают, и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Температуру снижают до комнатной температуры, добавляют еще диметилформамид (50 мл), и смесь перемешивают при 80°С в течение 5 часов. Затем реакцию завершают, органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают сульфатом натрия и фильтруют. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,45 г, 33,6%) в форме прозрачного масла.

(Соединение 255: N-(3-бромфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,05 г, 0,12 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), и постепенно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,040 г, 0,58 ммоль). Затем добавляют гидроксид калия (0,065 г, 1,15 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, и добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,14 мл, 2,31 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток, затем органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем остаток нейтрализуют, добавляя 2н соляную кислоту. Затем органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают сульфатом натрия и фильтруют, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-80%), и получают нужное соединение 255 (0,036 г, 72%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,27-7,20 (м, 4 H), 7,13 (т, 1 H, J=7,8 Гц), 6,96 (д, 1 H, J=7,1 Гц), 4,83 (с, 2 H), 3,49 (ушир.с, 4 H), 3,23 (ушир.с, 4 H); МС (ESI) m/z 436 (M⁺ + H).

Пример 5. Синтез соединения 256

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 1,5 г, 3,09 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл), и постепенно добавляют карбонат калия (1,28 г, 9,3 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,52 мл, 4,64 ммоль). Затем температуру медленно поднимают, и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Температуру снижают до комнатной температуры, добавляют еще диметилформамид (50 мл), и смесь перемешивают при 80°С в течение 5 часов. Затем реакцию завершают, органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают сульфатом натрия и фильтруют. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,9 г, 65%) в форме прозрачного масла.

(Соединение 256: N-(3-бромфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)метилпиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,05 г, 0,12 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), и постепенно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,039 г, 0,56 ммоль). Затем добавляют гидроксид калия (0,063 г, 1,12 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, и добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,14 мл, 2,24 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток, затем органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем остаток нейтрализуют, добавляя 2н соляную кислоту. Затем органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают сульфатом натрия и фильтруют, и получают нужное соединение 256 (0,05 г, 99%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,39 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,30-7,09 (м, 4 H), 4,91 (ушир.с, 2 H), 3,26 (м, 4 H), 2,26 (м, 4 H), 2,22 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 449 (M⁺ + H).

Пример 6. Синтез соединения 260

(Формула 3-3: метил-4-((N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 3-2 (метил-4-(((3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,05 г, 0,093 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), и затем добавляют пиперидин (0,012 мл, 0,14 ммоль) и карбонат калия (0,0389 г, 0,28 ммоль). Затем смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-30%), и получают нужное соединение формулы 3-3 (0,042 г, 93,4%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 260: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 3-3 (метил-4-((N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,042 г, 0,087 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,030 г, 0,435 ммоль), гидроксид калия (0,049 г, 0,87 ммоль) и по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,224 мл, 1,74 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, и затем добавляют 2н соляную кислоту для осаждения твердого вещества. Затем полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 260 (0,036 г, 85,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,08 (с, 1 H), 7,95 (с, 1 H), 7,71-7,64 (м, 4 H), 7,37-7,36 (м, 5 H), 7,04-7,03 (м, 1 H), 4,90 (с, 2 H), 4,05 (с, 3 H), 3,18-3,17 (м, 4 H), 1,42-1,41 (м, 2 H), 1,29-1,28 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 483,56 (M⁺ + H).

Пример 7. Синтез соединения 261

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(1Н-индол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,12 г, 0,28 ммоль) помещают в микроволновый реактор, и затем добавляют диметоксиэтан (5 мл). Затем постепенно добавляют индол-6-бороновую кислоту (0,054 г, 0,33 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,023 г, 0,028 ммоль), и затем добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (0,093 г, 0,61 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С в течение 15 минут при облучении микроволнами, и затем реакцию завершают. После промывки три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия органический слой обезвоживают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-80%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,091 г, 70%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 261: N-(3-(1Н-индол-6-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3-(1Н-индол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,09 г, 0,19 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), и затем постепенно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,067 г, 0,96 ммоль). Затем добавляют гидроксид калия (0,11 г, 1,92 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, и затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,23 мл, 3,83 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток. Органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем остаток нейтрализуют, добавляя 2н соляную кислоту. Затем полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 261 (0,05 г, 55%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d₆) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,60-7,57 (м, 2 H), 7,40-7,36 (м, 6 H, J=7,8 Гц), 7,24 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,09-7,07 (м, 1 H), 6,43 (с, 1 H), 4,93 (с, 2 H), 3,50 (м, 4 H), 4,93 (м, 4 H), 2,49 (с, 3H); МС (ESI) m/z 471 (M⁺ + H).

Пример 8. Синтез соединения 262

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,11 г, 0,25 ммоль) помещают в микроволновый реактор, и затем добавляют диметоксиэтан (5 мл). Затем постепенно добавляют пиридин-3-бороновую кислоту (0,037 г, 0,31 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,021 г, 0,025 ммоль), и затем добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (0,085 г, 0,56 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С в течение 15 минут при облучении микроволнами, и затем реакцию завершают. После промывки три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия органический слой обезвоживают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-80%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,064 г, 58%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 262: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(пиридин-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,06 г, 0,14 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), и затем постепенно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,048 г, 0,70 ммоль). Затем добавляют гидроксид калия (0,078 г, 1,40 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, и затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,17 мл, 2,78 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток. Органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем остаток нейтрализуют, добавляя 2н соляную кислоту. Органический слой промывают эфиром и три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, затем фильтруют, и получают нужное соединение 262 (0,045 г, 75%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,86 (с, 1 H), 8,64 (д, 1 H, J=4,0 Гц), 8,29 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 7,24-7,26 (м, 9 H), 5,02 (м, 4 H), 3,30 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 433 (M⁺ + H).

Пример 9. Синтез соединения 263

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(1Н-индол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,05 г, 0,12 ммоль) помещают в микроволновый реактор, и затем добавляют диметоксиэтан (5 мл). Затем постепенно добавляют индол-5-бороновую кислоту (0,023 г, 0,14 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,009 г, 0,12 ммоль), и затем добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (0,039 г, 0,25 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С в течение 15 минут при облучении микроволнами, и затем реакцию завершают. После промывки три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия органический слой обезвоживают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-80%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,040 г, 74%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 263: N-(3-(1Н-индол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3-(1Н-индол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,040 г, 0,085 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), и затем постепенно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,030 г, 0,43 ммоль). Затем добавляют гидроксид калия (0,48 г, 0,85 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, и затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,11 мл, 1,70 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток. Органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем остаток нейтрализуют, добавляя 2н соляную кислоту. Затем полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 263 (0,03 г, 82%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,99 (ушир.с, 1 H), 7,75 (с, 1 H), 7,64 (д, 1 H, J=7,8 Гц), 7,44-7,05 (м, 9 H), 6,46 (с, 1 H), 4,93 (с, 2 H), 3,39 (м, 4 H), 3,17 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 471 (M⁺ + H).

Пример 10. Синтез соединения 279

(Формула 1-2: метил-4-((фениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (анилин; 0,20 г, 2,15 ммоль) растворяют в дихлорэтане (10 мл), и затем постепенно добавляют триэтиламин (0,45 мл, 3,22 ммоль). Затем добавляют метил-4-(бромметил)бензоат (0,74 г, 3,22 ммоль), температуру медленно поднимают до 60°С, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакцию завершают, и органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-50%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (0,15 г, 29%) в форме желтого масла.

(Формула 1-3: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((фениламино)метил)бензоат; 0,15 г, 0,62 ммоль) растворяют в ацетонитриле (3 мл), затем постепенно добавляют карбонат калия (0,17 г, 1,24 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (0,14 г, 0,68 ммоль), температуру постепенно поднимают до 50°С, и смесь перемешивают в течение 12 часов. По завершении реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении, этилацетатный слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем органический слой обезвоживают сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (0,18 г, 71%) в форме прозрачного масла.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(фенил)амино)метил)бензоат; 0,18 г, 0,44 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и постепенно добавляют карбонат калия (0,18 г, 1,33 ммоль) и морфолин (0,060 г, 0,67 ммоль). Затем постепенно повышают температуру до 80°С, и смесь перемешивают в течение 3 часов. Температуру снижают до комнатной температуры, и еще добавляют диметилформамид (50 мл). Затем температуру снова повышают до 80°С, и смесь перемешивают в течение 5 часов. Реакцию завершают, органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,10 г, 64%) в форме бледно-желтого твердого вещества.

(Соединение 279: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,42 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), и затем постепенно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,15 г, 2,12 ммоль). Затем добавляют гидроксид калия (0,24 г, 4,23 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 10 минут, и затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,56 мл, 8,46 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, промывают дважды эфиром после добавления воды, нейтрализуют, добавляя 2н соляную кислоту, и затем дополнительно экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия и затем фильтруют, и получают нужное соединение 279 (0,080 г, 53%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,66 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,41 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,34 (т, 2 H, J=7,8 Гц), 7,15 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 4,92 (с, 2 H), 3,46 (т, 4 H, J=4,7 Гц), 3,22 (т, 4 H, J=4,7 Гц); МС (ESI) m/z 356 (M⁺ + H).

Пример 11. Синтез соединения 280

(Формула 7-4: метил-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-3 (пиридин-2-амин, 0,2 г, 2,13 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют метил-4-формилбензоат (0,35 г, 2,13 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем постепенно добавляют цианоборгидрид натрия (0,13 г, 2,13 ммоль) и уксусную кислоту (0,12 мл, 2,13 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-30%), и получают нужное соединение формулы 7-4 (0,10 г, 19%) в форме прозрачного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (д, 1 H, J=5,8 Гц), 8,06 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,66 (т, 1 H, J=7,8 Гц), 7,44 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 6,76 (т, 1 H, J=6,7 Гц), 6,58 (д, 1 H, J=8,6 Гц), 4,67 (д, 2 H, J=6,0 Гц), 3,92 (с, 3 H).

(Формула 7-5: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-4 (метил-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензоат; 0,040 г, 0,16 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), и затем постепенно добавляют карбонат калия (0,046 г, 0,33 ммоль). Затем добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (0,037 г, 0,18 ммоль), постепенно повышают температуру до 50°С, и смесь перемешивают в течение 2 суток часов. По завершении реакции этилацетатный слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем органический слой обезвоживают сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-50%), и получают нужное соединение формулы 7-5 (0,048 г, 71%) в форме желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,49-8,48 (м, 1 H), 8,24 (дд, 2 H, J=7,0, 2,2 Гц), 8,17 (дд, 2 H, J=7,2, 2,0 Гц), 8,00 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,78 (т, 1 H, J=3,8 Гц), 7,44 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 6,91 (дд, 2 H, J=7,3, 2,1 Гц), 5,39 (ушир.с, 2 H), 3,92 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 408 (M⁺ + H).

(Формула 7-6: метил-4-((N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,040 г, 0,098 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем постепенно добавляют карбонат калия (0,040 г, 0,30 ммоль) и морфолин (0,013 мл, 0,15 ммоль). Затем постепенно повышают температуру до 80°С, и смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакцию завершают, органический слой промывают три раза насыщенным раствором хлорида аммония, обезвоживают сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-50%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,022 г, 63%) в форме бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,37-8,35 (м, 1 H), 7,95 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,60-7,58 (м, 1 H), 7,47 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 6,94-6,89 (м, 2 H), 5,13 (с, 2 H), 3,89 (с, 3 H), 3,53-3,51 (м, 4 H), 3,31-3,29 (м, 4 H).

(Соединение 280: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,022 г, 0,062 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), и затем постепенно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,022 г, 0,31 ммоль). Затем добавляют гидроксид калия (0,035 г, 0,62 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 10 минут, и затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,082 мл, 1,24 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток. Затем органический слой концентрируют при пониженном давлении, и затем остаток нейтрализуют, добавляя 2н соляную кислоту. Затем органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия и затем фильтруют, и получают нужное соединение 280 (0,007 г, 32%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,32 (д, 1 H, J=3,6 Гц), 7,72 (т, 1 H, J=6,6 Гц), 7,67 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,48 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,08-7,01 (м, 2 H), 5,08 (с, 2 H), 3,52 (т, 4 H, J=4,8 Гц), 3,29 (т, 4 H, J=4,8 Гц); МС (ESI) m/z 357 (M⁺ + H).

Пример 12. Синтез соединения 281

(Формула 7-4: метил-4-((пиридин-3-иламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-3 (пиридин-3-амин, 0,5 г, 5,31 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют метил-4-формилбензоат (1,03 г, 5,31 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем постепенно добавляют цианоборгидрид натрия (0,33 г, 5,31 ммоль) и уксусную кислоту (0,32 мл, 5,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-30%), и получают нужное соединение формулы 7-4 (0,85 г, 66%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 7-5: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-3-ил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-4 (метил-4-((пиридин-3-иламино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,83 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), и затем добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (0,18 г, 0,90 ммоль) и карбонат калия (0,23 г, 1,65 ммоль). Затем постепенно повышают температуру до 90°С, и смесь перемешивают в течение 1 суток. По завершении реакции этилацетатный слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем органический слой обезвоживают сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-100%), и получают нужное соединение формулы 7-5 (0,030 г, 8%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 7-6: метил-4-((N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-3-ил)амино)метил)бензоат; 0,025 г, 0,061 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,025 г, 0,184 ммоль) и морфолин (0,008 мл, 0,092 ммоль). Затем постепенно повышают температуру до 60°С, и смесь перемешивают в течение 3 часов. По завершении реакции этилацетатный слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем органический слой обезвоживают сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем концентрат очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=0-10%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,018 г, 83%) в форме бледно-желтого твердого вещества.

(Соединение 281: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,018 г, 0,051 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), и затем постепенно добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,018 г, 0,25 ммоль). Затем добавляют гидроксид калия (0,028 г, 0,51 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 10 минут, и затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,067 мл, 1,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток. Затем органический слой концентрируют при пониженном давлении, и затем остаток нейтрализуют, добавляя 2н соляную кислоту. Затем органический слой промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия и затем фильтруют, и получают нужное соединение 281 (0,010 г, 55%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,11 (с, 1 H), 8,06 (д, 1 H, J=4,1 Гц), 8,03 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,42 (д, 2 H, J=2,8 Гц), 7,27-7,21 (м, 2 H), 4,93 (с, 2 H), 3,51 (т, 4 H, J=4,7 Гц), 3,25 (т, 4 H, J=4,8 Гц); МС (ESI) m/z 357 (M⁺ + H).

Пример 13. Синтез соединения 309

(Формула 7-4: метил-4-((пиримидин-2-иламино)метил)бензоат

Соединение формулы 7-1 (2-хлорпиримидин; 6,25 г, 54,6 ммоль) и соединение формулы 7-2 (гидрохлорид метил-4-(аминометил)бензоата; 10,0 г, 49,6 ммоль) растворяют в этаноле (150 мл), добавляют триэтиламин (17,0 мл, 124 ммоль) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 суток. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-4 (8,06 г, 67%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 7-5: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиримидин-2-ил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-4 (метил-4-((пиримидин-2-иламино)метил)бензоат; 8,06 г, 33,1 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (7,01 г, 34,8 ммоль) растворяют в ацетонитриле (150 мл), затем добавляют карбонат калия (6,87 г, 49,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-5 (1,50 г, 11%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Формула 7-6: метил-4-((4-бензил-N-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиримидин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,150 г, 0,367 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1 мл), и затем добавляют 1-бензилпиперазин (0,130 г, 0,735 ммоль) и карбонат калия (0,152 г, 1,10 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,132 г, 81%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 309: 4-бензил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-бензил-N-(пиримидин-2-ил)пиперазин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,132 г, 0,296 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), и затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,906 мл, 14,8 ммоль) и гидроксид калия (0,166 г, 2,96 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 309 (0,079 г, 60%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,18 (с, 1 H), 9,03 (с, 1 H), 8,50 (д, 2 H, J=4,8 Гц), 7,68 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,39 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,32-7,21 (м, 5 H) 6,93 (т, 1 H, J=4,8 Гц), 4,97 (с, 2 H), 3,40 (с, 2 H), 3,29 (м, 4 H), 2,19 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 447 (M⁺ + H).

Пример 14. Синтез соединения 311

(Формула 7-6: метил-4-((4-гидрокси-4-фенил-N-(пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиримидин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,150 г, 0,367 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1 мл), и затем добавляют 4-фенилпиперидин-4-ол (0,130 г, 0,735 ммоль) и карбонат калия (0,152 г, 1,10 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,104 г, 63%) в форме светло-желтой жидкости.

(Соединение 311: 4-гидрокси-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-фенил-N-(пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-гидрокси-4-фенил-N-(пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,104 г, 0,233 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), и затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,43 мл, 23,3 ммоль) и гидроксид калия (0,131 г, 2,33 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1-2 мл)и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 311 (0,072 г, 69%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,19 (с, 1 H), 9,04 (с, 1 H), 8,54 (д, 2 H, J=4,8 Гц), 7,73 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,45 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,30-7,26 (м, 4 H), 7,19 (м, 1 H), 6,93 (т, 1 H, J=4,8 Гц), 5,08 (с, 1 H), 5,01 (ушир.с, 2 H), 3,73 (ушир.с, 2 H), 3,18-3,11 (м, 2 H), 1,56-1,47 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 448 (M⁺ + H).

Пример 15. Синтез соединения 312

(Формула 7-6: метил-4-((N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-4 (метил-4-((пиримидин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,200 г, 0,822 ммоль) растворяют в ацетонитриле (2 мл), затем добавляют морфолин-4-карбонилхлорид (0,185 г, 1,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,291 мл, 1,64 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,179 г, 61%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Соединение 312: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,179 г, 0,502 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), и затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,15 мл, 35,2 ммоль) и гидроксид калия (0,282 г, 5,02 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, и органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают три раза водой, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира и гексана, и получают нужное соединение 312 (0,036 г, 20%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,18 (с, 1 H), 8,53 (д, 2 H, J=4,8 Гц), 7,68 (д, 2 H, J=7,6 Гц), 7,40 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 6,96 (т, 1 H, J=4,8 Гц), 4,98 (с, 2 H), 3,40 (м, 4 H), 3,28 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 358 (M⁺ + H).

Пример 16. Синтез соединения 313

(Формула 7-6: метил-4-((2,6-диметил-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиримидин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,150 г, 0,367 ммоль) растворяют в диметилформамиде (1 мл), затем добавляют 2,6-диметилморфолин (0,085 г, 0,735 ммоль) и карбонат калия (0,152 г, 1,10 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,062 г, 44%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 313: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметил-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((2,6-диметил-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,062 г, 0,161 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), и затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,986 мл, 16,1 ммоль) и гидроксид калия (0,091 г, 1,61 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, и органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают три раза водой, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира и гексана, и получают нужное соединение 313 (0,037 г, 60%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,18 (с, 1 H), 9,02 (с, 1 H), 8,52 (д, 2 H, J=4,4 Гц), 7,68 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,40 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 6,95 (т, 1 H, J=4,6 Гц), 4,98 (с, 2 H), 3,68 (ушир.с, 2 H), 3,21 (ушир.с, 2 H), 2,44-2,41 (м, 2 H), 0,97 (с, 3 H), 0,96 (с, 3 H), МС (ESI) m/z 386 (M⁺ + H).

Пример 17. Синтез соединения 329

(Формула 8-2: метил-4-((фениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-1 (метил-4-(бромметил)бензоат; 12,5 г, 54,8 ммоль) и анилин (5,00 мл, 54,8 ммоль) растворяют в ацетонитриле (70 мл), затем добавляют N,N-диизопропилэтиламин (11,6 мл, 65,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=15%), и получают нужное соединение формулы 8-2 (9,13 г, 69%) в форме желтой жидкости.

(Формула 8-3: метил-4-((4-бромфенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-2 (метил-4-((фениламино)метил)бензоат; 9,13 г, 37,8 ммоль) растворяют в дихлорметане (70 мл), добавляют N-бромсукцинимид (7,07 г, 39,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=15%), и получают нужное соединение формулы 8-3 (9,57 г, 79%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 8-4: метил-4-(((4-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-3 (метил-4-((4-бромфенил)амино)метил)бензоат; 7,67 г, 24,0 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (5,31 г, 26,4 ммоль) растворяют в ацетонитриле (70 мл), затем добавляют карбонат калия (4,97 г, 35,9 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 8-4 (11,2 г, 96%) в форме желтой жидкости.

(Формула 8-5: метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-4 (метил-4-(((4-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 5,00 г, 10,3 ммоль) растворяют в диметилформамиде (20 мл), затем добавляют морфолин (1,35 г, 15,5 ммоль) и карбонат калия (2,85 г, 20,6 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 5 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 8-5 (3,86 г, 87%) в форме желтого твердого вещества.

(Формула 8-6: метил-4-((N-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,185 г, 0,427 ммоль), 1-метилиндазол-6-илбороновую кислоту (0,090 г, 0,512 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,035 г, 0,043 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,181 г, 1,71 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 80°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,112 г, 71%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 329: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,112 г, 0,231 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,41 мл, 23,1 ммоль) и гидроксид калия (0,130 г, 2,31 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 329 (0,096 г, 86%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,02 (с, 1 H), 7,88 (с, 1 H), 7,77 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 7,73 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 7,66 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,42-7,39 (м, 3 H), 7,26 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 4,93 (с, 2 H), 4,07 (с, 3 H), 3,47-3,43 (м, 4 H), 3,22-3,17 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 486 (M⁺ + H).

Пример 18. Синтез соединения 330

(Формула 8-6: метил-4-((N-(бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,068 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=60%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,160 г, 81%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 330: N-(бифенил-4-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,160 г, 0,372 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,27 мл, 37,2 ммоль) и гидроксид калия (0,209 г, 3,72 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 330 (0,120 г, 75%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

МС (ESI) m/z 432 (M⁺+H).

Пример 19. Синтез соединения 331

(Формула 8-6: метил-4-((N-(3’,5’-дифторбифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), 3’,5’-дифторфенилбороновую кислоту (0,088 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=60%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,169 г, 79%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 331: N-(3’,5’-дифторбифенил-4-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(3’,5’-дифторбифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,169 г, 0,362 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,22 мл, 36,2 ммоль) и гидроксид калия (0,203 г, 3,62 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 331 (0,102 г, 60%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,70 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 7,65 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,43-7,37 (м, 4 H), 7,22 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 7,17 (м, 1 H), 4,92 (с, 2 H), 3,44 (т, 4 H, J=4,6 Гц), 3,18 (т, 4 H, J=4,6 Гц), МС (ESI) m/z 468 (M⁺ + H).

Пример 20. Синтез соединения 332

(Формула 8-6: метил-4-((N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), пиридин-3-илбороновую кислоту (0,068 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=75%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,132 г, 66%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 332: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,132 г, 0,306 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,87 мл, 30,6 ммоль) и гидроксид калия (0,172 г, 3,06 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 332 (0,051 г, 39%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,15 (с, 1 H), 9,00 (с, 1 H), 8,86 (с, 1 H), 8,52 (с, 1 H), 8,04 (д, 1 H, J=5,2 Гц), 7,71-7,65(м, 4 H), 7,43-7,38 (м, 3 H), 7,26 (д, 2 H, J=6,8 Гц), 4,93 (с, 2 H), 3,44 (м, 4 H), 3,19 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 433 (M⁺ + H).

Пример 21. Синтез соединения 333

(Формула 8-6: метил-4-((N-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), пиримидин-5-илбороновую кислоту (0,069 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=75%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,148 г, 74%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 333: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,148 г, 0,342 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,09 мл, 34,2 ммоль) и гидроксид калия (0,192 г, 3,42 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, и органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из дихлорметана и гексана, и получают нужное соединение 333 (0,060 г, 40%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,13 (с, 1 H), 9,10 (с, 2 H), 7,77 (д, 2 H, J=8,7 Гц), 7,65 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,39 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,29 (д, 2 H, J=8,7 Гц), 4,94 (с, 2 H), 3,45 (т, 4 H, J=4,6 Гц), 3,19 (т, 4 H, J=4,6 Гц), MS(ESI) m/z 434 (M⁺ + H).

Пример 22. Синтез соединения 334

(Формула 8-6: метил-4-((N-(4-(хинолин-7-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), хинолин-7-илбороновую кислоту (0,096 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=70%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,192 г, 86%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

(Соединение 334: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(хинолин-7-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(4-(хинолин-7-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,192 г, 0,399 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,44 мл, 39,9 ммоль) и гидроксид калия (0,224 г, 3,99 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 334 (0,173 г, 90%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,89 (м, 1 H), 8,41 (дд, 1 H, J=8,3, 1,7 Гц), 7,96 (м, 1 H), 7,74 (м, 1 H), 7,71-7,63 (м, 5 H), 7,55 (дд, 1 H, J=8,2, 4,1 Гц), 7,43 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,25 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 4,95 (с, 2 H), 3,48-3,45 (м, 4 H), 3,24-3,20 (м, 4 H), MS(ESI) m/z 483 (M⁺ + H).

Пример 23. Синтез соединения 335

(Формула 8-6: метил-4-((N-(4-(бифенил-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), бифенил-3-илбороновую кислоту (0,110 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=70%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,230 г, 98%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 335: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(бифенил-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(4-(бифенил-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,230 г, 0,454 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,78 мл, 45,4 ммоль) и гидроксид калия (0,255 г, 4,54 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 335 (0,220 г, 96%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (с, 1 H), 7,75-7,70 (м, 4 H), 7,67 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,63-7,60 (м, 2 H), 7,53-7,45 (м, 3 H), 7,41-7,39 (м, 3 H), 7,24 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 4,92 (с, 2 H), 3,44-3,42 (м, 4 H), 3,19-3,17 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 508 (M⁺ + H).

Пример 24. Синтез соединения 336

(Формула 8-6: метил-4-((N-(4-(1Н-индол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), индол-5-илбороновую кислоту (0,089 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=70%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,191 г, 88%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

(Соединение 336: N-(4-(1Н-индол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(4-(1Н-индол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,191 г, 0,407 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,49 мл, 40,7 ммоль) и гидроксид калия (0,228 г, 4,07 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 336 (0,185 г, 97%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,14 (с, 1 H), 7,77 (с, 1 H), 7,66 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,61 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 7,44-7,38 (м, 3 H), 7,36-7,33 (м, 2 H), 7,19 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 6,44 (с, 1 H), 4,90 (с, 2 H), 3,45-3,41 (м, 4 H), 3,21-3,17 (м, 4H), МС (ESI) m/z 471 (M⁺ + H).

Пример 25. Синтез соединения 337

(Формула 8-6: метил-4-((N-(4-(1Н-индол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), индол-6-илбороновую кислоту (0,089 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=70%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,201 г, 93%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

(Соединение 337: N-(4-(1Н-индол-6-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(4-(1Н-индол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,201 г, 0,428 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,62 мл, 42,8 ммоль) и гидроксид калия (0,240 г, 4,28 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 337 (0,195 г, 97%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,15 (с, 1 H), 7,67 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,63-7,56 (м, 4H), 7,39 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,36 (м, 1 H), 7,26 (м, 1 H), 7,21 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 6,42 (с, 1 H), 4,91 (с, 2 H), 3,44-3,42 (м, 4 H), 3,19-3,17 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 471 (M⁺ + H).

Пример 26. Синтез соединения 338

(Формула 8-6: метил-4-((N-(3’,4’,5’-триметоксибифенил-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), 3,4,5-триметоксифенилбороновую кислоту (0,117 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=70%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,121 г, 50%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 338: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3’,4’,5’-триметоксибифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(3’,4’,5’-триметоксибифенил-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,121 г, 0,232 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,42 мл, 23,2 ммоль) и гидроксид калия (0,130 г, 2,32 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 338 (0,038 г, 31%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66-7,61 (м, 4 H), 7,38 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,20 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 6,86 (с, 2 H), 4,91 (с, 2 H), 3,83 (с, 6 H), 3,66 (с, 3 H), 3,44 (т, 4 H, J=4,3 Гц), 3,17 (т, 4 H, J=4,4 Гц), МС (ESI) m/z 522 (M⁺ + H).

Пример 27. Синтез соединения 339

(Формула 8-6: метил-4-((N-(3’,5’-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)фенилбороновую кислоту (0,143 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,203 г, 78%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 339: N-(3’,5’-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(3’,5’-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,203 г, 0,358 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,19 мл, 35,8 ммоль) и гидроксид калия (0,201 г, 3,58 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 339 (0,197 г, 97%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,29 (с, 2 H), 8,03 (с, 1 H), 7,82 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 7,66 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,40 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,28 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 4,94 (с, 2 H), 3,47-3,43 (м, 4 H), 3,21-3,15 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 568 (M⁺ + H).

Пример 28. Синтез соединения 340

(Формула 8-6: метил-4-((N-(1Н-индол-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), индол-4-илбороновую кислоту (0,089 г, 0,554 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (0,196 г, 1,85 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=70%), и получают нужное соединение формулы 8-6 (0,142 г, 66%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Соединение 340: N-(4-(1Н-индол-4-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-6 (метил-4-((N-(4-(1Н-индол-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,142 г, 0,302 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,85 мл, 30,2 ммоль) и гидроксид калия (0,170 г, 3,02 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 3 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 340 (0,105 г, 74%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,25 (с, 1 H), 7,68 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,61 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 7,41-7,36 (м, 4 H), 7,25 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 7,14 (т, 1 H, J=7,7 Гц), 7,04 (д, 1 H, J=7,3 Гц), 6,51 (с, 1 H), 4,92 (с, 2 H), 3,45-3,43 (м, 4 H), 3,22-3,20 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 471 (M⁺ + H).

Пример 29. Синтез соединения 341

(Формула 7-4: метил-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-3 (пиридин-2-амин; 10,0 г, 106 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл), затем добавляют метил-4-формилбензоат (17,4 г, 106 ммоль) и уксусную кислоту (6,08 мл, 106 ммоль) и перемешивают в течение 1 суток. Затем добавляют цианоборгидрид натрия (22,5 г, 106 ммоль) и перемешивают в течение 1 суток. По завершении реакции образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; дихлорметан/этилацетат=5%), и получают нужное соединение формулы 7-4 (8,0 г, 31%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 7-5: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-4 (метил-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензоат; 1,80 г, 7,43 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл), и затем добавляют карбонат калия (3,08 г, 22,3 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (2,24 г, 11,1 ммоль). Затем смесь нагревают и перемешивают при примерно 50°С в течение 1 суток. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; гексан/этилацетат=30%), и получают нужное соединение формулы 7-5 (0,98 г, 8%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 7-6: метил-4-((N-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,30 г, 0,736 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл), затем добавляют пиридин (0,06 мл, 0,736 ммоль) и карбонат калия (0,122 г, 0,884 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,27 г, 104%) в форме желтого масла.

(Соединение 341: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((N-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,13 г, 0,38 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,13 г, 1,89 ммоль) и гидроксид калия (0,21 г, 3,79 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,98 мл, 7,58 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции добавляют 2н соляную кислоту, органический слой экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение 341 (0,09 г, 70%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,31-8,29 (м, 1 H), 7,72-7,66 (м, 3 H), 7,49 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,01-6,98 (м, 2 H), 5,07 (с, 2 H), 3,27 (т, 4 H, J=5,5 Гц), 1,57-1,53 (м, 2 H), 1,45-1,41 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 355,2 (M⁺ + H).

Пример 30. Синтез соединения 342

(Формула 7-6: метил-4-((4-метил-N-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,300 г, 0,736 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл), затем добавляют 4-метилпиперидин (0,07 г, 0,736 ммоль) и карбонат калия (0,122 г, 0,884 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,27 г, 100%) в форме желтого масла.

(Соединение 342: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метил-N-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-метил-N-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,40 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,14 г, 2,00 ммоль) и гидроксид калия (0,22 г, 4,00 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,03 мл, 8,00 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции добавляют 2н соляную кислоту, органический слой экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение 342 (0,09 г, 64%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,31-8,29 (м, 1 H), 7,71-7,67 (м, 3 H), 7,48 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,01-6,98 (м, 2 H), 5,07 (с, 2 H), 3,83 (д, 2 H, J=13,2 Гц), 2,72 (тд, 2 H, J=12,6, 2,0 Гц), 1,55-1,50 (м, 3 H), 0,97-0,93 (м, 2 H), 0,95 (м, 3 H); МС (ESI) m/z 369,1 (M⁺ + H).

Пример 31. Синтез соединения 343

(Формула 7-6: метил-4-((2,6-диметил-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,300 г, 0,736 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл), и затем добавляют 2,6-диметилморфолин (0,085 г, 0,736 ммоль) и карбонат калия (0,122 г, 0,884 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,17 г, 60%) в форме белого масла.

(Соединение 343: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметил-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((2,6-диметил-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,116 г, 0,303 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,105 г, 1,51 ммоль) и гидроксид калия (0,169 г, 3,02 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,778 мл, 6,05 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции добавляют 2н соляную кислоту, органический слой экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение 343 (0,107 г, 92%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,32 (дд, 1 H, J=4,9, 1,1 Гц), 7,74-7,69 (м, 1 H), 7,67 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,48 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,05-7,02 (м, 2 H), 5,08 (с, 2 H), 3,65 (д, 2 H, J=12,9 Гц), 3,43-3,37 (м, 2 H), 2,46-2,40 (м, 2 H), 1,03 (д, 6 H, J=6,2 Гц); МС (ESI) m/z 385,1 (M⁺ + H).

Пример 32. Синтез соединения 352

(Формула 7-6: метил-4-((4-фенил-N-(пиридин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,23 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), затем добавляют 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (0,264 г, 1,35 ммоль) и карбонат калия (0,339 г, 2,46 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=25%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,57 г, 108%) в форме желтого масла.

(Соединение 352: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-фенил-N-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-фенил-N-(пиридин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,386 г, 0,903 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,313 г, 4,51 ммоль) и гидроксид калия (0,507 г, 9,03 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,33 мл, 18,1 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции метанол выпаривают при пониженном давлении, и твердое вещество осаждают, добавляя 2н соляную кислоту. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 352 (0,22 г, 57%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,33 (дд, 1 H, J=5,0, 1,2 Гц), 7,74-7,70 (м, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,49 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,36-7,23 (м, 5 H), 7,09-7,02 (м, 2 H), 5,97 (т, 1 H, J=3,2 Гц), 5,12 (с, 2 H), 3,90 (д, 2 H, J=3,0 Гц), 3,59 (т, 2 H, J=5,7 Гц), 2,43 (д, 2 H, J=5,7 Гц); МС (ESI) m/z 429,1 (M⁺ + H).

Пример 33. Синтез соединения 353

(Формула 7-6: метил-4-((4-метил-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,5 г, 1,23 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), затем добавляют 1-метилпиперазин (0,15 мл, 1,35 ммоль) и карбонат калия (0,339 г, 2,46 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,33 г, 73%) в форме желтого масла.

(Соединение 353: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метил-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-метил-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,23 г, 0,624 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,217 г, 3,12 ммоль) и гидроксид калия (0,35 г, 6,24 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,61 мл, 12,49 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции метанол выпаривают при пониженном давлении, добавляют 2н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 353 (0,04 г, 17%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,33 (дд, 1 H, J=4,9, 1,6 Гц), 7,75-7,71 (м, 1 H), 7,68 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,48 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,09 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,06-7,03 (м, 1 H), 5,08 (с, 2 H), 3,41-3,38 (м, 4 H), 2,59-2,57 (м, 4 H), 2,44 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 370,1 (M⁺ + H).

Пример 34. Синтез соединения 354

(Формула 7-6: метил-4-((4-этил-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,23 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), затем добавляют 1-этилпиперазин (0,154 г, 1,35 ммоль) и карбонат калия (0,339 г, 2,46 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,3 г, 64%) в форме желтого масла.

(Соединение 354: 4-этил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)- N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-этил-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,23 г, 0,60 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,209 г, 3,01 ммоль) и гидроксид калия (0,337 г, 6,01 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,55 мл, 12,02 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции добавляют 2н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 354 (0,038 г, 17%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,31 (дд, 1 H, J=4,8, 1,2 Гц), 7,73-7,66 (м, 3 H), 7,48 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,06-7,01 (м, 2 H), 5,08 (с, 2 H), 3,36-3,31 (м, 4 H), 2,46-2,37 (м, 6 H), 1,07 (т, 3 H, J=7,2 Гц); МС (ESI) m/z 384,1 (M⁺ + H).

Пример 35. Синтез соединения 355

(Формула 7-6: метил-4-((4-бензил-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,23 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), затем добавляют 1-бензилпиперазин (0,231 мл, 1,35 ммоль) и карбонат калия (0,339 г, 2,46 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=25%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,185 г, 34%) в форме желтого масла.

(Соединение 355: 4-бензил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)- N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-бензил-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,136 г, 0,31 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,106 г, 1,53 ммоль) и гидроксид калия (0,172 г, 3,06 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,788 мл, 6,12 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции метанол выпаривают при пониженном давлении, и твердое вещество осаждают, добавляя 2н соляную кислоту. Твердое вещество отфильтровывают, и получают нужное соединение 355 (0,077 г, 57%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,31 (дд, 1 H, J=4,8, 0,9 Гц), 7,72-7,65 (м, 3 H), 7,47 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,32-7,24 (м, 5 H), 7,03-7,00 (м, 2 H), 5,07 (с, 2 H), 3,48 (с, 2 H), 3,31-3,30 (м, 4 H), 2,32-2,29 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 446,1 (M⁺ + H).

Пример 36. Синтез соединения 356

(Формула 7-6: метил-4-((4-(2-метоксифенил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,23 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), и затем добавляют 1-(2-метоксифенил)пиперазин (0,236 г, 1,35 ммоль) и карбонат калия (0,339 г, 2,46 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,565 г, 100%) в форме желтого масла.

(Соединение 356: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-(2-метоксифенил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-(2-метоксифенил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,395 г, 0,858 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,298 г, 4,29 ммоль) и гидроксид калия (0,481 г, 8,58 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,21 мл, 17,15 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции добавляют 2н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 356 (0,28 г, 70%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,33 (дд, 1 H, J=4,9, 1,2 Гц), 7,74-7,71 (м, 1 H), 7,68 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,51 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,09-6,87 (м, 6 H), 5,11 (с, 2 H), 3,82 (с, 3 H), 3,47-3,44 (м, 4 H), 2,87-2,85 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 446,1 (M⁺ + H).

Пример 37. Синтез соединения 357

(Формула 7-6: метил-4-((4-(4-фторфенил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,23 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), и затем добавляют 1-(4-фторфенил)пиперазин (0,243 г, 1,35 ммоль) и карбонат калия (0,339 г, 2,46 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=25%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,54 г, 98%) в форме желтого масла.

(Соединение 357: 4-(4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-(4-фторфенил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,31 г, 0,691 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,24 г, 3,46 ммоль) и гидроксид калия (0,3881 г, 6,91 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,78 мл, 13,8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции добавляют 2н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 357 (0,27 г, 87%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,34-8,33 (м, 1 H), 7,75-7,71 (м, 1 H), 7,67 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,51 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,09 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,05-6,89 (м, 5 H), 5,11 (с, 2 H), 3,46-3,44 (м, 4 H), 2,96-2,93 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 450,1 (M⁺ + H).

Пример 38. Синтез соединения 358

(Формула 7-6: метил-4-((N-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,491 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл), и затем добавляют пирролидин (0,035 мл, 0,491 ммоль) и карбонат калия (0,081 г, 0,589 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,031 г, 19%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 358: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((N-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,031 г, 0,091 ммоль) растворяют в метаноле (4 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,032 г, 0,457 ммоль) и гидроксид калия (0,051 г, 0,913 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,135 мл, 1,83 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По завершении реакции метанол выпаривают при пониженном давлении, добавляют 2н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 358 (0,012 г, 39%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,31 (дд, 1 H, J=4,9, 1,3 Гц), 7,73-7,69 (м, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,47 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,07-7,02 (м, 2 H), 5,08 (с, 2 H), 3,19-3,18 (м, 4 H), 1,80-1,77 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 341,2 (M⁺ + H).

Пример 39. Синтез соединения 370

(Формула 11-3: метил-4-(тиоуреидометил)бензоат)

Соединение формулы 11-2 (1,1’-тиокарбонилдиимидазол; 8,26 г, 46,4 ммоль) растворяют в соляной кислоте (40 мл), затем постепенно последовательно добавляют триэтиламин (6,34 мл, 46,4 ммоль) и соединение формулы 11-1 (гидрохлорид 4-(аминометил)бензоата; 8,50 г, 42,2 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к смеси добавляют 28,0 мас.% водный раствор аммиака (30 мл) и метанол (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем еще добавляют гексан (85 мл) и воду (45 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают гексаном и затем водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение формулы 11-3 (9,40 г, 99%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

(Формула 11-5: метил-4-((4-фенилтиазол-2-иламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 11-3 (метил-4-(тиоуреидометил)бензоат; 0,180 г, 0,803 ммоль) и соединение формулы 11-4 (2-бромацетофенон; 0,084 г, 0,843 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл) и затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. По завершении реакции температуру реакционного раствора снижают до комнатной температуры, и затем добавляют этилацетат и гексан и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают и сушат в вакууме, и получают нужное соединение формулы 11-5 (0,175 г, 67%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

(Формула 11-6: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-фенилтиазол-2-ил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 11-5 (метил-4-((4-фенилтиазол-2-иламино)метил)бензоат; 0,175 г, 0,539 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,141 г, 0,701 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл), затем добавляют карбонат калия (0,112 г, 0,809 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 11-6 (0,160 г, 61%) в форме желтого твердого вещества.

(Формула 11-7: метил-4-((N-(4-фенилтиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 11-6 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-фенилтиазол-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,160 г, 0,327 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), затем добавляют морфолин (0,057 г, 0,654 ммоль) и карбонат калия (0,136 г, 0,98 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 11-7 (0,085 г, 59%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Соединение 370: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил-N-(4-фенилтиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 11-7 (метил-4-((N-(4-фенилтиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,085 г, 0,194 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют последовательно 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,19 мл, 19,4 ммоль) и гидроксид калия (0,109 г, 1,94 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 370 (0,059 г, 69%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 7,67 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,55 (с, 1 H), 7,41-7,35 (м, 4 H), 7,29 (м, 1 H), 5,13 (с, 2 H), 3,59-3,57 (м, 4 H), 3,39-3,36 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 439 (M⁺ + H).

Пример 40. Синтез соединения 371

(Формула 11-5: метил-4-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-иламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 11-3 (метил-4-(тиоуреидометил)бензоат; 0,500 г, 2,23 ммоль) и 2-бром-4-хлорацетофенон (0,573 г, 2,45 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл) и затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. По завершении реакции температуру реакционного раствора снижают до комнатной температуры, и затем добавляют этилацетат и гексан и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают и сушат в вакууме, и получают нужное соединение формулы 11-5 (0,700 г, 88%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 11-6: метил-4-(((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 11-5 (метил-4-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-иламино)метил)бензоат; 0,500 г, 1,39 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,337 г, 1,67 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), затем добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,370 мл, 2,09 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=15%), и получают нужное соединение формулы 11-6 (0,520 г, 71%) в форме желтого твердого вещества.

(Формула 11-7: метил-4-((N-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 11-6 (метил-4-(((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,520 г, 0,992 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), затем добавляют морфолин (0,173 г, 1,99 ммоль) и карбонат калия (0,412 г, 2,98 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 11-7 (0,460 г, 98%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 371: N-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 11-7 (метил-4-((N-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,460 г, 0,975 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют последовательно 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,98 мл, 48,7 ммоль) и гидроксид калия (0,547 г, 9,75 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 371 (0,435 г, 94%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,14 (с, 1 H), 9,00 (с, 1 H), 7,83 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 7,67 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,62 (с, 1 H), 7,45 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 7,39 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 5,14 (с, 2 H), 3,60-3,57 (м, 4 H), 3,41-3,38 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 473 (M⁺ + H).

Пример 41. Синтез соединения 372

(Соединение 372: N-(4-бромфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 8-5 (метил-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,085 г, 0,196 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют последовательно 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,20 мл, 19,6 ммоль) и гидроксид калия (0,110 г, 1,96 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 372 (0,049 г, 58%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,45 (дд, 2 H, J=6,8, 2,1 Гц), 7,33 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,09 (дд, 2 H, J=6,8, 2,1 Гц), 4,85 (с, 2H), 3,41 (т, 4 H, J=4,7 Гц), 3,13 (т, 4 H, J=4,6 Гц), МС (ESI) m/z 434, 436 (M⁺ + H).

Пример 42. Синтез соединения 374

(Формула 1-2: метил-4-((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (3-(трифторметил)бензоламин; 0,30 г, 1,84 ммоль) и карбонат калия 0,76 г, 5,53 ммоль) растворяют в диметилформамиде (ДМФА, 5 мл), и затем добавляют метил-4-(бромметил)бензоат (0,42 г, 1,84 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при комнатной температуре в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют этилацетатом. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (0,37 г, 65%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,93 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,49 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,24 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 6,88-6,78 (м, 4 H), 4,42 (д, 2 H, J=6,1 Гц), 3,83 (с, 3H), МС (ESI) m/z 310 (M⁺ + H).

(Формула 1-3: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,26 г, 0,82 ммоль) и 4-нитрофенилкарбонохлоридат (0,33 г, 1,65 ммоль)растворяют в ацетонитриле (10 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,34 г, 2,47 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при комнатной температуре в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют этилацетатом. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (0,35 г, 89%) в форме бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, 2 H, J=10,2 Гц), 8,01 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,56-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 3 H, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 5,01 (ушир.с, 2H), 3,90 (с, 3H).

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,29 г, 0,60 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,25 г, 1,81 ммоль) и морфолин (0,05 мл, 0,60 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 2 суток, и затем смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,15 г, 60%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,97 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,43-7,32 (м, 5H), 7,20 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,50 (т, 4 H, J=4,8 Гц), 3,25 (т, 4 H, J=4,8 Гц), МС (ESI) m/z 423 (M⁺ + H).

(Соединение 374: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,36 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1 мл) и гидроксид калия (0,10 г, 1,81 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и водой, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром, получают твердый продукт реакции, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 374 (0,082 г, 54%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 11,14 (ушир.с, 1 H), 8,99 (ушир.с, 1 H), 7,85 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,66-7,27 (м, 6 H), 4,94 (с, 2 H), 3,41 (с, 2 H), 3,15 (с, 2 H), МС (ESI) m/z 424 (M⁺ + H).

Пример 43. Синтез соединения 376

(Формула 7-6: метил-4-((4-метил-N-(пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,23 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл), затем добавляют 1-метил-1,4-диазепан (0,183 мл, 1,47 ммоль) и карбонат калия (0,339 г, 2,45 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,32 г, 68%) в форме бледно-желтого масла.

(Соединение 376: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метил-N-(пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-метил-N-(пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,39 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,136 г, 1,96 ммоль) и гидроксид калия (0,22 г, 3,92 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,01 мл, 7,84 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол выпаривают при пониженном давлении, добавляют 1н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение 376 (0,009 г, 6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,33-8,31 (м, 1 H), 7,74-7,72 (м, 1 H), 7,67 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,50 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,10-7,04 (м, 2 H), 5,09 (д, 2 H, J=2,4 Гц), 3,96-3,93 (м, 2 H), 3,56-2,95 (м, 6 H), 2,88 (с, 3 H), 2,06-2,02 (м, 2H); МС (ESI) m/z 384,1 (M⁺ + H).

Пример 44. Синтез соединения 377

(Формула 7-6: метил-4-((N-(пиридин-2-ил)азетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,23 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл), затем добавляют азетидин (0,183 мл, 1,47 ммоль) и карбонат калия (0,339 г, 2,45 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 1 суток. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,03 г, 8%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 377: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)азетидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((N-(пиридин-2-ил)азетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,03 г, 0,09 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,032 г, 0,092 ммоль) и гидроксид калия (0,052 г, 0,922 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,238 мл, 1,84 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции добавляют 1н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение 377 (0,013 г, 43%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,38-8,36 (м, 1 H), 7,78-7,74 (м, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,40 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,24 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,15-7,11 (м, 1 H), 5,09 (с, 2 H), 3,73 (т, 4 H, J=7,7 Гц), 2,12 (тт, 2H, J=7,7 Гц); МС (ESI) m/z 327,2 (M⁺ + H).

Пример 45. Синтез соединения 379

(Формула 7-6: метил-4-((4-(3,4-диметилфенил-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,23 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл), затем добавляют 1-(3,4-диметилфенил)пиперазин (0,28 мл, 1,47 ммоль) и карбонат калия (0,339 г, 2,46 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 55°С в течение 1 дня. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,4 г, 71%) в форме желтого масла.

(Соединение 379: 4-(3,4-диметилфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-(3,4-диметилфенил-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,1 г, 0,218 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидроксиламин (0,076 г, 1,09 ммоль) и гидроксид калия (0,122 г, 2,18 ммоль) и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,56 мл, 4,36 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции добавляют 2н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение 379 (0,05 г, 52%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,33 (дд, 1 H, J=4,9, 1,2 Гц), 7,74-7,70 (м, 1 H), 7,67 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,50 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,08 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,05-7,02 (м, 1 H), 6,97 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 6,72 (д, 1 H, J=2,2 Гц), 6,63 (дд, 1 H, J=8,2, 2,4 Гц), 5,10 (с, 2 H), 3,45-3,43 (м, 4 H), 2,95-2,93 (м, 4 H), 2,20 (с, 3 H), 2,15 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 460,2 (M⁺ + H).

Пример 46. Синтез соединения 380

(Формула 9-1: метил-4-((N-(4'-формилбифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 8-5 (метил-4-((N-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 1,00 г, 2,31 ммоль), 4-формилфенилбороновую кислоту (0,415 г, 2,77 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,094 г, 0,115 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (12 мл), затем к реакционному раствору добавляют карбонат цезия (2,24 г, 6,92 ммоль), растворенный в воде (3 мл), и затем смесь перемешивают при 140°С в течение 15 минут в микроволновом реакторе. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 9-1 (0,750 г, 71%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Формула 9-2: метил-4-((N-(4'-(мофролинометил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 9-1 (метил-4-((N-(4'-формилбифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,150 г, 0,327 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют морфолин (0,086 г, 0,981 ммоль) и уксусную кислоту (0,094 мл, 1,64 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,041 г, 0,654 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении. Затем органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и фильтруют, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=25%), и получают нужное соединение формулы 9-2 (0,136 г, 79%) в форме белого твердого вещества

(Соединение 380: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4'-(мофролинометил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 9-2 (метил-4-((N-(4'-(мофролинометил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,130 г, 0,245 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,50 мл, 24,5 ммоль) и гидроксид калия (0,138 г, 2,46 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, и органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из дихлорметана и гексана, и получают нужное соединение 380 (0,073 г, 56%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,14 (ушир.с, H), 9,14 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,62-7,56 (м, 4 H), 7,39-7,33 (м, 4 H), 7,21 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 4,90 (с, 2 H), 3,58-3,55 (м, 4 H), 3,46 (с, 2 H), 3,42-3,37 (м, 8 H), 3,17 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 529 (M⁺ + H).

Пример 47. Синтез соединения 381

(Формула 9-2: метил-4-((N-(4'-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 9-1 (метил-4-((N-(4'-формилбифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,150 г, 0,327 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 1-метилпиперазин (0,098 г, 0,981 ммоль) и уксусную кислоту (0,094 мл, 1,64 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,041 г, 0,654 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении. Затем органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и фильтруют, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение формулы 9-2 (0,140 г, 79%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 381: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4'-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 9-2 (метил-4-((N-(4'-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,140 г, 0,258 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,58 мл, 25,8 ммоль) и гидроксид калия (0,145 г, 2,58 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, и органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из дихлорметана и гексана, и получают нужное соединение 381 (0,093 г, 66%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,65 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,61-7,56 (м, 4 H), 7,38 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 2 H, J=7,6 Гц), 7,21 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 4,90 (с, 2 H), 3,59-3,39 (м, 10 H), 3,17 (м, 4 H), 2,40-2,23 (м, 4 H), 2,18 (с, 3 H), МС (ESI) m/z 544 (M⁺ + H).

Пример 48. Синтез соединения 382

(Формула 9-2: (S)-метил-4-((N-(4'-((2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 9-1 (метил-4-((N-(4'-формилбифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,150 г, 0,327 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют (S)-пирролидин-2-илметанол (0,099 г, 0,981 ммоль) и уксусную кислоту (0,094 мл, 1,64 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,041 г, 0,654 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении. Затем органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и фильтруют, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение формулы 9-2 (0,123 г, 69%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 382: (S)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4'-((2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 9-2 ((S)-метил-4-((N-(4'-((2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,120 г, 0,221 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,35 мл, 22,1 ммоль) и гидроксид калия (0,124 г, 2,21 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, и органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение 382 (0,036 г, 30%) в форме бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,65 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,61-7,55 (м, 4 H), 7,39-7,34 (м, 4 H), 7,21 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 4,90 (с, 2 H), 4,06 (м, 1 H), 3,47-3,39 (м, 6 H), 3,37-3,35 (м, 2 H), 3,17 (м, 4 H), 2,24-2,20 (м, 2 H), 1,64-1,52 (м, 5 H), МС (ESI) m/z 545 (M⁺ + H).

Пример 49. Синтез соединения 383

(Формула 9-2: метил-4-((N-(4'-(((2-(гидроксиэтил)(метил)амино)метил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 9-1 (метил-4-((N-(4'-формилбифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,150 г, 0,327 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 2-(метиламино)этанол (0,074 г, 0,981 ммоль) и уксусную кислоту (0,094 мл, 1,64 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,041 г, 0,654 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении. Затем органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и фильтруют, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=7%), и получают нужное соединение формулы 9-2 (0,152 г, 90%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 383: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4'-(((2-(гидроксиэтил)(метил)амино)метил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 9-2 (метил-4-((N-(4'-(((2-(гидроксиэтил)(метил)амино)метил)бифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,150 г, 0,290 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,77 мл, 29,0 ммоль) и гидроксид калия (0,163 г, 2,90 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, и органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение 383 (0,023 г, 15%) в форме бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66-7,56 (м, 6 H), 7,39-7,34 (м, 4 H), 7,21 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 4,90 (с, 2 H), 3,51-3,48 (м, 4 H), 3,42-3,37 (м, 4 H), 3,17 (м, 4 H), 2,45-2,43 (м, 2 H), 2,22 (м, 1 H), 2,15 (с, 3 H), МС (ESI) m/z 519 (M⁺ + H).

Пример 50. Синтез соединения 385

(Формула 1-2: метил-4-((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (4-(трифторметил)бензоламин; 0,30 г, 1,84 ммоль) и карбонат калия 0,76 г, 5,53 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и затем добавляют метил-4-(бромметил)бензоат (0,84 г, 3,67 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при комнатной температуре в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют этилацетатом. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (0,27 г, 47%).

(Формула 1-3: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,27 г, 0,87 ммоль) и 4-нитрофенилкарбонохлоридат (0,35 г, 1,74 ммоль)растворяют в ацетонитриле (10 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,36 г, 2,61 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при комнатной температуре в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют этилацетатом. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (0,40 г, 97%).

(Формула 1-4: метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,39 г, 0,84 ммоль) растворяют в диметилформамиде, и затем добавляют карбонат калия (0,25 г, 1,81 ммоль) и морфолин (10 мл). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 2 суток, и смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,20 г, 60%).

(Соединение 385: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,20 г, 0,48 ммоль) растворяют в метаноле, затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,29 мл) и гидроксид калия (0,13 г, 2,39 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и водой, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром, получают белое твердое вещество, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 385 (0,10 г, 50%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,14 (ушир.с, 1 H), 8,99 (ушир.с, 1 H), 7,67-7,62 (м, 4 H), 7,38 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,29 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 4,94 (с, 2 H), 3,47-3,44 (м, 4 H), 3,21-3,18 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 424 (M⁺ + H).

Пример 51. Синтез соединения 386

(Формула 1-2: метил-4-((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (3-(трифторметил)бензоламин; 1,00 г, 6,21 ммоль) и метил-4-формилбензоат (1,02 г, 6,21 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), и затем добавляют цианоборгидрид натрия (NaCNBH3) (0,41 г, 6,21 ммоль) и уксусную кислоту (0,71 мл, 2,00 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при комнатной температуре в течение 2 суток, и затем метанол выпаривают при пониженном давлении. Реакцию завершают, добавляя насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (1,43 г, 74,5%).

(Формула 1-3: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 1,04 г, 3,36 ммоль) и 4-нитрофенилкарбонохлоридат (1,36 г, 6,73 ммоль)растворяют в ацетонитриле (30 мл), и затем добавляют карбонат калия (1,39 г, 10,1 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при комнатной температуре в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют этилацетатом. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (1,51 г, 95%).

(Формула 1-4: метил-4-((2,6-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,38 г, 0,80 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,33 г, 2,38 ммоль) и 2,6-диметилморфолин (0,09, 0,80 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 2 суток, затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,21 г, 59%).

(Соединение 386: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((2,6-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,21 г, 0,47 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,29 мл) и гидроксид калия (0,13 г, 2,35 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и водой, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром, получают белое твердое вещество, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 386 (0,10 г, 48%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (ушир.с, 1 H), 8,98 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,54-7,50 (м, 1 H), 7,43-7,36 (м, 5 H), 3,55 (д, 2 H, J=12,4 Гц), 2,36-2,31 (м, 2 H), 0,94 (с, 3 H), 0,93 (с, 3 H), МС (ESI) m/z 452 (M⁺ + H).

Пример 52. Синтез соединения 389

(Формула 1-2: метил-4-((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (4-хлор-3-(трифторметил)бензоламин; 5 г, 25,6 ммоль) и метил-4-формилбензоат (4,19 г, 25,6 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Затем добавляют уксусную кислоту (1,58 мл, 25,6 ммоль) и цианоборгидрид натрия (1,61 г, 25,6 ммоль) и перемешивают в течение 1 суток. Метанол частично удаляют сушкой на воздухе для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение формулы 1-2 (3,4 г, 39%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-3: метил-4-(((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 2 г, 5,82 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (1,17 г, 5,82 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток с осаждением твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение формулы 1-3 (3,14 г, 106%) в форме желтого твердого вещества.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 0,983 ммоль) и пиперидин (0,097 мл, 0,983 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,425 г, 95%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 389: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,263 г, 0,578 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,201 г, 2,89 ммоль) и гидроксид калия (0,324 г, 5,78 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,49 мл, 11,56 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 389 (0,18 г, 68%) в форме твердого вещества абрикосового цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,58 (д, 1 H, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 1 H, J=2,6 Гц), 7,35 (дд, 1 H, J=8,8, 2,6 Гц), 7,28 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 4,87 (с, 2 H), 3,71-3,68 (м, 2 H), 2,69-2,63 (м, 2 H), 1,50-1,44 (м, 2 H), 0,87-0,81 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 456,1 (M⁺ + H).

Пример 53. Синтез соединения 390

(Формула 1-4: метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 0,983 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,116 мл, 0,983 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,369 г, 80%) в форме белого масла.

(Соединение 390: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,239 г, 0,51 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,177 г, 2,55 ммоль) и гидроксид калия (0,286 г, 5,09 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,31 мл, 10,19 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 390 (0,175 г, 73%) в форме твердого вещества абрикосового цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,58 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 7,44 (д, 1 H, J=2,6 Гц), 7,34 (дд, 1 H, J=8,8, 2,6 Гц), 7,29 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 4,88 (с, 2 H), 3,18-3,15 (м, 4 H), 1,46-1,45 (м, 3 H), 1,33-1,32 (м, 5 H); МС (ESI) m/z 470,1 (M⁺ + H).

Пример 54. Синтез соединения 391

(Формула 1-4: метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 0,983 ммоль) и морфолин (0,086 мл, 0,983 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,229 г, 51%) в форме белого масла.

(Соединение 391: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,138 г, 0,302 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,105 г, 1,51 ммоль) и гидроксид калия (0,169 г, 3,02 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,778 мл, 6,04 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 391 (0,089 г, 64%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (с, 1 H), 8,99 (с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,60 (д, 1 H, J=8,7 Гц), 7,54 (д, 1 H, J=2,6 Гц), 7,43-7,40 (м, 1 H), 7,36 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 4,94 (с, 2 H), 3,44-3,42 (м, 4 H), 3,18-3,16 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 458,1 (M⁺ + H).

Пример 55. Синтез соединения 392

(Формула 1-4: метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 0,983 ммоль) и 2,6-диметилморфолин (0,12 мл, 0,983 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,2 г, 42%) в форме белого масла.

(Соединение 392: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,121 г, 0,250 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,087 г, 1,25 ммоль) и гидроксид калия (0,14 г, 2,49 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,643 мл, 4,99 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 392 (0,056 г, 46%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,59 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 1 H, J=2,6 Гц), 7,39-7,36 (м, 1 H), 7,30 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 4,89 (с, 2 H), 3,58-3,55 (м, 2 H), 2,40-2,32 (м, 4 H), 0,96 (д, 6 H, J=6,2 Гц); МС (ESI) m/z 486,1 (M⁺ + H).

Пример 56. Синтез соединения 393

(Формула 1-4: метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 0,983 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,109 мл, 0,983 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,420 г, 91%) в форме желтого масла.

(Соединение 393: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,251 г, 0,534 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,185 г, 2,67 ммоль) и гидроксид калия (0,299 г, 5,34 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,38 мл, 10,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 393 (0,19 г, 46%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (с, 1 H), 8,99 (с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,60 (д, 1 H, J=8,7 Гц), 7,49 (д, 1 H, J=2,4 Гц), 7,40-7,35 (м, 3 H), 5,75 (с, 1 H), 4,92 (с, 2 H), 3,17 (м, 4 H), 2,14 (м, 4 H), 2,10 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 471,1 (M⁺ + H).

Пример 57. Синтез соединения 394

(Формула 1-4: метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,5 г, 0,983 ммоль) и 1-этилпиперазин (0,125 мл, 0,983 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,411 г, 86%) в форме желтого масла.

(Соединение 394: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4-этил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,261 г, 0,539 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,187 г, 2,69 ммоль) и гидроксид калия (0,303 г, 5,39 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,39 мл, 10,79 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 394 (0,25 г, 95%) в форме бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (с, 1 H), 9,00 (с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,60 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 1 H, J=2,4 Гц), 7,40-7,35 (м, 3 H), 5,75 (с, 2 H), 4,92 (с, 2 H), 3,18 (м, 4 H), 2,24 (кв, 2 H, J=7,2 Гц), 2,19 (м, 4 H), 0,93 (т, 3 H, J=7,1 Гц); МС (ESI) m/z 485,1 (M⁺ + H).

Пример 58. Синтез соединения 395

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3’,5’-дифторбифенил-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), 3,5-дифторфенилбороновую кислоту (0,088 г, 0,554 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат калия (0,128 г, 0,923 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 4 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,180 г, 84%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

(Соединение 395: N-(3’,5’-дифторбифенил-3-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3’,5’-дифторбифенил-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,180 г, 0,386 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,217 мл, 3,86 ммоль) и гидроксид калия (0,217 г, 3,86 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 395 (0,159 г, 88%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,57 (с, 1 H), 7,46-7,36 (м, 6 H), 7,23 (м, 1 H), 7,15 (м, 1 H), 4,96 (с, 2 H), 3,40-3,37 (м, 4 H), 3,17-3,14 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 468 (M⁺ + H).

Пример 59. Синтез соединения 396

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), 6-диметиламинопиридин-3-илбороновую кислоту (0,092 г, 0,554 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат калия (0,128 г, 0,923 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 4 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,136 г, 62%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

(Соединение 396: N-(3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,136 г, 0,287 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,75 мл, 28,7 ммоль) и гидроксид калия (0,161 г, 2,87 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 396 (0,118 г, 87%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,38 (д, 1 H, J=2,5 Гц), 7,78 (м, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,39-7,35 (м, 3 H), 7,32-7,29 (м, 2 H), 7,05 (м, 1 H), 6,69 (д, 1 H, J=8,9 Гц), 4,93 (с, 2 H), 3,41-3,38 (м, 4 H), 3,18-3,15 (м, 4 H), 3,05 (с, 6 H), МС (ESI) m/z 476 (M⁺ + H).

Пример 60. Синтез соединения 397

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(пиримидин-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), пиримидин-5-илбороновую кислоту (0,069 г, 0,554 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат калия (0,128 г, 0,923 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 4 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=25%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,120 г, 60%) в форме желтого твердого вещества.

(Соединение 397: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(пиримидин-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3-(пиримидин-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,120 г, 0,277 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,70 мл, 27,7 ммоль) и гидроксид калия (0,156 г, 2,78 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, и затем остаток экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Затем органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и фильтруют, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение 397 (0,056 г, 47%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,21 (ушир.с, 1 H), 9,18 (ушир.с, 1 H), 9,13 (с, 2 H), 8,97 (с, 1 H), 7,66-7,63 (м, 3 H), 7,51-7,41 (м, 4 H), 7,20 (м, 1 H), 4,97 (с, 2 H), 3,41-3,37 (м, 4 H), 3,19-3,16 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 434 (M⁺ + H).

Пример 61. Синтез соединения 398

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3’,5’-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)фенилбороновую кислоту (0,143 г, 0,554 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат калия (0,128 г, 0,923 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 4 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,185 г, 71%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 398: N-(3’,5’-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3’,5’-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,185 г, 0,327 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,00 мл, 32,7 ммоль) и гидроксид калия (0,183 г, 3,27 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 398 (0,160 г, 86%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (с, 2 H), 8,09 (с, 1 H), 7,74 (с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,57 (м, 1 H), 7,43-7,40 (м, 3 H), 7,22 (м, 1 H), 4,98 (с, 2 H), 3,41-3,38 (м, 4 H), 3,19-3,16 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 568 (M⁺ + H).

Пример 62. Синтез соединения 399

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-илбороновую кислоту (0,100 г, 0,554 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат калия (0,128 г, 0,923 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 4 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,182 г, 81%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 399: N-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,182 г, 0,373 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,28 мл, 37,3 ммоль) и гидроксид калия (0,209 г, 3,73 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 399 (0,165 г, 91%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,38 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,34-7,27 (м, 3 H), 7,12-7,04 (м, 3 H), 6,91 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 4,92 (с, 2 H), 4,26 (с, 4 H), 3,40-3,37 (м, 4 H), 3,17-3,15 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 490 (M⁺ + H).

Пример 63. Синтез соединения 400

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3’,4’,5’-триметоксибифенил-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), 3,4,5- триметоксифенилбороновую кислоту (0,117 г, 0,554 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат калия (0,128 г, 0,923 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 4 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,146 г, 61%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 400: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3’,4’,5’-триметоксибифенил-3-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3’,4’,5’-триметоксибифенил-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,146 г, 0,280 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,72 мл, 28,1 ммоль) и гидроксид калия (0,157 г, 2,8 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 400 (0,125 г, 86%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,41-7,39 (м, 3 H), 7,37-7,35 (м, 2 H), 7,12 (м, 1 H), 6,81 (с, 2 H), 4,95 (с, 2 H), 3,83 (с, 6 H), 3,67 (с, 3 H), 3,43-3,40 (м, 4 H), 3,19-3,16 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 522 (M⁺ + H).

Пример 64. Синтез соединения 401

(Формула 2-2: метил-4-((N-(2’,6’-диметилбифенил-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), 2,6-диметилфенилбороновую кислоту (0,083 г, 0,554 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат калия (0,128 г, 0,923 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 4 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,205 г, 97%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 401: N-(2’,6’-диметилбифенил-3-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(2’,6’-диметилбифенил-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,205 г, 0,447 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (2,74 мл, 44,7 ммоль) и гидроксид калия (0,251 г, 4,47 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 401 (0,195 г, 95%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,61 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,38 (т, 1 H, J=7,8 Гц), 7,33 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,16-7,11 (м, 2 H), 7,06 (д, 2 H, J=7,4 Гц), 6,81 (д, 1 H, J=7,6 Гц), 6,77 (м, 1 H), 4,86 (с, 2 H), 3,40-3,37 (м, 4 H), 3,17-3,14 (м, 4 H), 1,83 (с, 6 H), МС (ESI) m/z 460 (M⁺ + H).

Пример 65. Синтез соединения 402

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), фуран-3-илбороновую кислоту (0,062 г, 0,554 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,038 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат калия (0,128 г, 0,923 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 100°С в течение 4 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,113 г, 58%) в форме коричневого твердого вещества.

(Соединение 402: N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,113 г, 0,269 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,64 мл, 26,9 ммоль) и гидроксид калия (0,151 г, 2,69 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 402 (0,060 г, 53%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,20 (с, 1 H), 7,73 (с, 1 H), 7,63 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,43 (с, 1 H), 7,38 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,30-7,28 (м, 2 H), 7,00 (м, 1 H), 6,95 (м, 1 H), 4,91 (с, 2 H), 3,39-3,36 (м, 4 H), 3,16-3,13 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 422 (M⁺ + H).

Пример 66. Синтез соединения 403

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,400 г, 0,923 ммоль), пинаколовый эфир 1,2,3,6-тетрагидропиран-4-бороновой кислоты (0,233 г, 1,11 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,030 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (4 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат цезия (0,897 г, 2,77 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 140°С в течение 15 минут с использованием микроволнового реактора. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,132 г, 33%) в форме коричневого твердого вещества.

(Соединение 403: N-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,050 г, 0,115 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,40 мл, 22,9 ммоль) и гидроксид калия (0,064 г, 1,15 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 403 (0,030 г, 60%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (с, 1 H), 8,97 (с, 1 H), 7,63 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,36 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,27 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 7,18 (с, 1 H), 7,14 (д, 1 H, J=7,6 Гц), 7,03 (д, 1 H, J=7,8 Гц), 6,23 (м, 1H), 4,88 (с, 2 H), 4,19 (д, 2 H, J=2,6 Гц), 3,78 (т, 2 H, J=5,5 Гц), 3,39-3,36 (м, 4 H), 3,14-3,11 (м, 4 H), 2,38-2,36 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 438 (M⁺ + H).

Пример 67. Синтез соединения 404

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,400 г, 0,923 ммоль), пинаколовый эфир 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (0,247 г, 1,11 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,030 г, 0,046 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (4 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат цезия (0,897 г, 2,77 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 140°С в течение 15 минут с использованием микроволнового реактора. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,193 г, 47%) в форме коричневого твердого вещества.

(Соединение 404: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,050 г, 0,111 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,36 мл, 22,2 ммоль) и гидроксид калия (0,062 г, 1,11 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 404 (0,015 г, 30%) в форме коричневого твердого вещества.

МС (ESI) m/z 451 (М⁺+Н).

Пример 68. Синтез соединения 405

(Формула 2-2: трет-бутил-4-(3-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамидо)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,800 г, 1,85 ммоль), пинаколовый эфир N-Boc-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (0,685 г, 2,22 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,060 г, 0,092 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (8 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат цезия (1,79 г, 5,54 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и перемешивают при 140°С в течение 15 минут с использованием микроволнового реактора. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,832 г, 84%) в форме коричневого твердого вещества.

(Соединение 405: трет-бутил-4-(3-(N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамидо)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат)

Соединение формулы 2-2 (трет-бутил-4-(3-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамидо)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат; 0,050 г, 0,093 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,14 мл, 18,7 ммоль) и гидроксид калия (0,052 г, 0,933 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 405 (0,030 г, 60%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,35 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,26 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 7,18 (с, 1 H), 7,12 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,02 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 6,17 (м, 1 H), 4,87 (с, 2 H), 3,97 (ушир.с, 2 H), 3,50 (т, 2 H, J=5,7 Гц), 3,38 (т, 4 H, J=4,6 Гц), 3,12 (т, 4 H, J=4,5 Гц), 2,40 (ушир.с, 2 H), 1,41 (с, 9 H), МС (ESI) m/z 537.

Пример 69. Синтез соединения 413

(Формула 1-2: метил-4-((2,4-дифторфениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (2,4-дифторбензоламин; 3,0 г, 23,2 ммоль) и метил-4-формилбензоат (3,81 г, 23,2 ммоль) растворяют в метаноле (500 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют уксусную кислоту (1,33 мл, 25,6 ммоль) и цианоборгидрид натрия (1,46 г, 23,2 ммоль) и перемешивают в течение 1 суток. Метанол частично удаляют сушкой на воздухе для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение формулы 1-2 (2,9 г, 45%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-3: метил-4-(((2,4-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((2,4-дифторфениламино)метил)бензоат; 2 г, 7,21 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (1,45 г, 7,21 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Затем добавляют воду для экстрагирования органического слоя. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат, и получают нужное соединение формулы 1-3 (2,5 г, 78%) в форме желтого масла.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2,4-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,13 ммоль) и морфолин (0,098 мл, 1,13 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,44 г, 98%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 413: N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,10 г, 0,256 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,089 г, 1,28 ммоль) и гидроксид калия (0,144 г, 2,56 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,329 мл, 5,12 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в дихлорметане, добавляют гексан для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 413 (0,076 г, 76%) в форме бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,41 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,27-7,25 (м, 1 H), 7,04-6,96 (м, 2 H), 4,80 (с, 2 H), 3,46-3,43 (м, 4 H), 3,22-3,19 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 392,1 (M⁺ + H).

Пример 70. Синтез соединения 414

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2,4-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,13 ммоль) и пиперидин (0,112 мл, 1,13 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,46 г, 104,8%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 414: N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,386 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,134 г, 1,93 ммоль) и гидроксид калия (0,217 г, 3,86 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,496 мл, 7,72 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в дихлорметане, добавляют гексан для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 414 (0,118 г, 79%) в форме бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,41 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,23-7,20 (м, 1 H), 7,05-6,94 (м, 2 H), 4,77 (с, 2 H), 3,21-3,18 (м, 4 H), 1,51-1,49 (м, 2 H), 1,32-1,31 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 390,1 (M⁺ + H).

Пример 71. Синтез соединения 415

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2,4-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,13 ммоль) и 2,6-диметилморфолин (0,138 мл, 1,13 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,40 г, 85%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 415: N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,20 г, 0,478 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,166 г, 2,39 ммоль) и гидроксид калия (0,268 г, 4,78 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,614 мл, 9,56 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в дихлорметане, добавляют гексан для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 415 (0,086 г, 43%) в форме бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,41 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,27-7,26 (м, 1 H), 7,04-6,94 (м, 2 H), 4,79 (с, 2 H), 3,58 (д, 2 H, J=12,9 Гц), 2,38-2,32 (м, 2 H), 1,01 (д, 6 H, J=6,2 Гц); МС (ESI) m/z 420,1 (M⁺ + H).

Пример 72. Синтез соединения 416

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2,4-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,13 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,126 мл, 1,13 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,46 г, 101%) в форме желтого масла.

(Соединение 416: N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,22 г, 0,545 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,189 г, 2,73 ммоль) и гидроксид калия (0,306 г, 5,45 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,701 мл, 10,9 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в дихлорметане, добавляют гексан для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 416 (0,154 г, 70%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,40 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,26-7,25 (м, 1 H), 7,04-6,96 (м, 2 H), 4,79 (с, 2 H), 3,25-3,23 (м, 4 H), 2,24-2,21 (м, 7 H); МС (ESI) m/z 405,1 (M⁺ + H).

Пример 73. Синтез соединения 418

(Формула 2-2: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-1 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,462 ммоль), бензо[d][1,3]диоксол-5-илбороновую кислоту (0,092 г, 0,554 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,015 г, 0,023 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (4 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат цезия (0,448 г, 1,39 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивают при 140°С в течение 15 минут с использованием микроволнового реактора. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 2-2 (0,146 г, 67%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

(Соединение 418: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-2 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,146 г, 0,308 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,88 мл, 30,8 ммоль) и гидроксид калия (0,173 г, 3,08 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл и затем экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Затем органический слой промывают водой и обезвоживают безводным сульфатом магния. Органический слой фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение 418 (0,121 г, 83%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,34-7,27 (м, 5 H), 7,21 (д, 1 H, J=1,7 Гц), 7,09 (дд, 1 H, J=8,1, 1,8 Гц), 7,05 (д, 1 H, J=7,7 Гц), 6,97 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 6,05 (с, 2 H), 4,90 (с, 2 H), 3,39 (т, 4 H, J=4,5 Гц), 3,16 (т, 4 H, J=4,4 Гц), МС (ESI) m/z 476 (M⁺ + H).

Пример 74. Синтез соединения 419

(Формула 4-2: гидрохлорид метил-4-((N-(3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морофлин-4-карбоксамидо)метил)бензоата)

Соединение формулы 4-1 (трет-бутил-4-(3-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)морофлин-4-карбоксамидо)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат; 0,510 г, 0,952 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл), затем добавляют 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4,76 мл, 19,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции органический слой концентрируют при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из дихлорметана и гексана, и получают нужное соединение формулы 4-2 (0,440 г, 98%) в форме коричневого твердого вещества.

(Формула 4-3: метил-4-((N-(3-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морофлин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 4-2 (гидрохлорид метил-4-((N-(3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морофлин-4-карбоксамидо)метил)бензоата; 0,140 г, 0,297 ммоль) суспендируют в дихлорметане (5 мл), затем последовательно добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,158 мл, 0,890 ммоль) и уксусный ангидрид (0,036 г, 0,356 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=25%), и получают нужное соединение формулы 4-3 (0,103 г, 73%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 419: N-(3-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морофлин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 4-3 (метил-4-((N-(3-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морофлин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,103 г, 0,216 ммоль) растворяют в метаноле (4 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,32 мл, 21,6 ммоль) и гидроксид калия (0,121 г, 2,16 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, и органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают водой и обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение 419 (0,043 г, 42%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (с, 1 H), 8,98 (с, 1 H), 7,63 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,36 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,27 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 7,18-7,12 (м, 2 H), 7,03 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 6,16 (м, 1 H), 4,87 (с, 2 H), 4,12-4,06 (м, 2 H), 3,63-3,58 (м, 2 H), 3,39 (т, 4 H, J=4,5 Гц), 3,12 (т, 4 H, J=4,4 Гц), 2,38 (ушир.с, 2 H), 2,07 (д, 3 H, J=9,0 Гц), МС (ESI) m/z 479 (M⁺ + H).

Пример 75. Синтез соединения 420

(Формула 4-3: метил-4-((N-(3-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морофлин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 4-2 (гидрохлорид метил-4-((N-(3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морофлин-4-карбоксамидо)метил)бензоата; 0,140 г, 0,297 ммоль) суспендируют в дихлорметане (5 мл), затем последовательно добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,158 мл, 0,890 ммоль) и метилсульфонилхлорид (0,040 г, 0,356 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=70%), и получают нужное соединение формулы 4-3 (0,114 г, 75%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 420: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морофлин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 4-3 (метил-4-((N-(3-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)морофлин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,114 г, 0,222 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,36 мл, 22,2 ммоль) и гидроксид калия (0,125 г, 2,22 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 2 мл, и органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают водой и обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение 420 (0,038 г, 33%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,34 (д, 2 H, J=7,9 Гц), 7,27 (т, 1 H, J=7,8 Гц), 7,20 (с, 1 H), 7,14 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,04 (д, 1 H, J=7,0 Гц), 6,19 (с, 1 H), 4,85 (с, 2 H), 3,83 (д, 2 H, J=2,2 Гц), 3,39-3,35 (м, 6 H), 3,14-3,11 (м, 4 H), 2,92 (с, 3 H), 2,54 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 515 (M⁺ + H).

Пример 76. Синтез соединения 438

(Формула 1-2: метил-4-((2-фтор-4-метилфениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (2-фтор-4-метилбензоламин; 3,0 г, 23,9 ммоль) и метил-4-формилбензоат (3,94 г, 23,9 ммоль) растворяют в метаноле (500 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют уксусную кислоту (1,44 мл, 23,9 ммоль) и цианоборгидрид натрия (1,51 г, 23,9 ммоль) и перемешивают в течение 1 суток. Метанол частично удаляют сушкой на воздухе для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение формулы 1-2 (4,2 г, 64%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-3: метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((2-фтор-4-метилфениламино)метил)бензоат; 2 г, 7,32 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (1,48 г, 7,32 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток, и затем органический слой экстрагируют водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат, и получают нужное соединение формулы 1-3 (2,5 г, 78%) в форме желтого твердого вещества.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,14 ммоль) и пиперидин (0,113 мл, 1,14 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,56 г, 127%) в форме белого масла.

(Соединение 438: N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,281 г, 0,731 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,254 г, 3,66 ммоль) и гидроксид калия (0,41 г, 7,31 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,94 мл, 14,6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 438 (0,23 г, 82%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,61 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,34 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,13-7,08 (м, 1 H), 7,03 (д, 1 H, J=11,6 Гц), 6,94 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 4,68 (с, 2 H), 3,09-3,06 (м, 4 H), 2,24 (с, 3 H), 1,39 (м, 2 H), 1,19 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 386,1 (M⁺ + H).

Пример 77. Синтез соединения 439

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,14 ммоль) и морфолин (0,099 мл, 1,14 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,50 г, 114%) в форме белого масла.

(Соединение 439: N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,213 г, 0,551 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,191 г, 2,76 ммоль) и гидроксид калия (0,309 г, 5,51 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,709 мл, 11,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 439 (0,175 г, 82%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,14 (с, 1 H), 9,01 (с, 1 H), 7,62 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,33 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,17-7,13 (м, 1 H), 7,05 (д, 1 H, J=11,6 Гц), 6,96 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 4,72 (с, 2 H), 3,33-3,29 (м, 4 H), 3,09-3,06 (м, 4 H), 3,42 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 388,2 (M⁺ + H).

Пример 78. Синтез соединения 440

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,14 ммоль) и 2,6-диметилморфолин (0,14 мл, 1,14 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,27 г, 57%) в форме белого масла.

(Соединение 440: N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,104 г, 0,251 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,087 г, 1,26 ммоль) и гидроксид калия (0,141 г, 2,51 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,323 мл, 5,02 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 440 (0,086 г, 83%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,60 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,27 (д, 2 H, J=6,7 Гц), 7,14-7,12 (м, 1 H), 7,03 (д, 1 H, J=11,8 Гц), 6,94 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 4,68 (с, 2 H), 3,49 (д, 2 H, J=12,7 Гц), 3,19-3,17 (м, 2 H), 2,27-2,21 (м, 2 H), 0,90 (д, 6 H, J=6,1 Гц); МС (ESI) m/z 416,2 (M⁺ + H).

Пример 79. Синтез соединения 441

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,50 г, 1,14 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,127 мл, 1,14 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=5%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,41 г, 94%) в форме желтого масла.

(Соединение 441: N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,095 г, 0,238 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,083 г, 1,19 ммоль) и гидроксид калия (0,133 г, 1,19 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,306 мл, 4,76 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 441 (0,008 г, 8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,14 (с, 1 H), 9,01 (с, 1 H), 7,61 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,32 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,14-7,10 (м, 1 H), 7,05-7,02 (м, 1 H), 6,95 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 4,70 (с, 2 H), 3,09-3,07 (м, 4 H), 2,24 (с, 3 H), 2,05-2,02 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 401,2 (M⁺ + H).

Пример 80. Синтез соединения 450

(Формула 7-6: метил-4-((4-ацетил-N-(пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,40 г, 0,74 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), затем добавляют 1-(1,4-диазепан-1-ил)этанон (0,102 мл, 1,08 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,378 г, 94%) в форме белого масла.

(Соединение 450: 4-ацетил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-ацетил-N-(пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,20 г, 0,487 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), и добавляют гидроксиламин (0,169 г, 2,44 ммоль) и гидроксид калия (0,273 г, 4,87 ммоль). Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,626 мл, 9,75 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 450 (0,07 г, 35%) в форме желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,33-8,30 (м, 1 H), 7,74-7,63 (м, 3 H), 7,51-7,46 (м, 2 H), 7,06-6,99 (м, 2 H), 4,89 (с, 2 H), 3,58-3,27 (м, 8 H, 1,99-1,96 (м, 3 H), 1,76-1,57 (м, 2 H); МС (ESI) m/z 412,2 (M⁺ + H).

Пример 81. Синтез соединения 451

(Формула 7-6: метил-4-((4-(циклопропанкарбонил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,40 г, 0,982 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), затем добавляют циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон (0,167 мл, 1,17 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 суток. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,4 г, 96%) в форме белого масла.

(Соединение 451: 4-(циклопропанкарбонил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-(циклопропанкарбонил)-N-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,20 г, 0,473 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), и добавляют гидроксиламин (0,164 г, 2,38 ммоль) и гидроксид калия (0,265 г, 4,73 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,61 мл, 9,47 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 451 (0,12 г, 86%) в форме желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 8,33 (д, 1 H, J=3,7 Гц), 7,75-7,71 (м, 1 H), 7,67 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,49 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,10 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,06-7,03 (м, 1 H), 5,05 (с, 2 H), 3,67 (м, 4 H), 3,31 (м, 4 H), 1,89-1,86 (м, 1 H), 0,89-0,88 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 424,2 (M⁺ + H).

Пример 82. Синтез соединения 453

(Формула 1-4: метил-4-((4-этил-N-(2-фтор-4-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,456 ммоль) и 1-этилпиперазин (0,116 мл, 0,912 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,14 г, 74%) в форме желтого масла.

(Соединение 453: 4-этил-N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-этил-N-(2-фтор-4-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,14 г, 0,339 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,118 г, 1,69 ммоль) и гидроксид калия (0,19 г, 3,39 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,435 мл, 6,77 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 453 (0,12 г, 86%) в форме желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,33 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,06-6,93 (м, 3 H), 4,77 (с, 2 H), 3,26-3,24 (м, 4 H), 2,34 (кв, 2 H, J=7,2 Гц), 2,29 (с, 3 H), 2,26-2,23 (м, 4 H), 1,03 (т, 3 H, J=7,2 Гц); МС (ESI) m/z 415,2 (M⁺ + H).

Пример 83. Синтез соединения 454

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,456 ммоль) и 4-(2-метоксифенил)пиперазин (0,175 мл, 0,912 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,15 г, 67%) в форме желтого масла.

(Соединение 454: N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,305 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,106 г, 1,53 ммоль) и гидроксид калия (0,171 г, 3,05 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,392 мл, 6,10 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 454 (0,06 г, 43%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,67 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,44 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,14-7,10 (м, 1 H), 7,03-6,84 (м, 6 H), 4,83 (с, 2 H), 3,82 (с, 3 H), 3,38 (м, 4 H), 2,80 (м, 4 H), 2,33 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 493,2 (M⁺ + H).

Пример 84. Синтез соединения 455

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,456 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазин (0,164 мл, 0,912 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,12 г, 55%) в форме желтого масла.

(Соединение 455: N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-(4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,12 г, 0,25 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,087 г, 1,25 ммоль) и гидроксид калия (0,14 г, 2,50 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,322 мл, 5,01 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 455 (0,051 г, 42%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,38 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,10-7,06 (м, 1 H), 6,99-6,86 (м, 6 H), 4,80 (с, 2 H), 3,38-3,35 (м, 4 H), 2,87-2,84 (м, 4 H), 2,30 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 481,2 (M⁺ + H).

Пример 85. Синтез соединения 456

(Формула 1-2: метил-4-((3-хлор-4-фторфениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (3-хлор-4-фторбензоламин; 2,0 г, 13,7 ммоль) и метил-4-формилбензоат (2,26 г, 13,7 ммоль) растворяют в метаноле (500 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляют уксусную кислоту (0,786 мл, 13,7 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,86 г, 13,7 ммоль) и перемешивают в течение 1 суток. Метанол частично удаляют сушкой на воздухе для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение формулы 1-2 (2,9 г, 72%) в форме серого твердого вещества.

(Формула 1-3: метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((3-хлор-4-фторфениламино)метил)бензоат; 2,5 г, 8,51 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (2,06 г, 10,2 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток, и затем органический слой экстрагируют водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат, и получают нужное соединение формулы 1-3 (2,5 г, 64%) в форме фиолетового масла.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,436 ммоль) и пиперидин (0,043 мл, 0,436 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,15 г, 85%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 456: N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,10 г, 0,247 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,086 г, 1,23 ммоль) и гидроксид калия (0,139 г, 2,47 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,318 мл, 4,94 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 456 (0,066 г, 66%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,35-7,29 (м, 4 H), 7,10-7,06 (м, 1 H), 4,82 (с, 2 H), 3,14-3,12 (м, 4 H), 1,44- 1,43 (м, 2 H), 1,30 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 406,1 (M⁺ + H).

Пример 86. Синтез соединения 457

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,436 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,051 мл, 0,436 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,17 г, 93%) в форме желтого масла.

(Соединение 457: N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,10 г, 0,239 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,083 г, 1,19 ммоль) и гидроксид калия (0,134 г, 2,39 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,307 мл, 4,78 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 457 (0,04 г, 40%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,35-7,31 (м, 4 H), 7,06-7,04 (м, 1 H), 4,82 (с, 2 H), 3,69-3,66 (м, 2 H), 2,59 (м, 2 H), 1,46-1,44 (м, 3 H), 0,82-0,81 (м, 5 H); МС (ESI) m/z 420,2 (M⁺ + H).

Пример 87. Синтез соединения 458

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,436 ммоль) и морфолин (0,038 мл, 0,436 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,022 г, 12%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 458: N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,050 г, 0,123 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,043 г, 0,614 ммоль) и гидроксид калия (0,069 г, 1,23 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,158 мл, 2,46 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 458 (0,017 г, 34%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,44-7,42 (м, 1 H), 7,33-7,29 (м, 3 H), 7,15-7,11 (м, 1 H), 4,84 (с, 2 H), 3,41-3,40 (м, 4 H), 3,14-3,12 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 408,1 (M⁺ + H).

Пример 88. Синтез соединения 459

(Формула 1-4: метил-4-((4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,38 г, 0,80 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,33 г, 2,38 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,10 мл, 0,80 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 2 суток, и затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,26 г, 75%).

(Соединение 459: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,26 г, 0,60 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,37 мл) и гидроксид калия (0,17 г, 2,98 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и водой, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром, получают белый твердый продукт реакции, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 459 (0,07 г, 26%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (ушир.с, 1 H), 8,98 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,54-7,50 (м, 1 H), 7,43-7,36 (м, 5 H), 4,92 (с, 2 H), 3,41-3,36 (м, 4 H), 2,36-2,26 (м, 3 H), 0,94 (с, 3 H).

Пример 89. Синтез соединения 460

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,44 г, 0,94 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,39 г, 2,81 ммоль) и пиперидин (0,09 мл, 0,94 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,16 г, 41%).

(Соединение 460: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,27 г, 0,65 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,40 мл) и гидроксид калия (0,18 г, 3,27 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и водой, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром, получают твердый продукт реакции, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 460 (0,07 г, 24%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,53-7,49 (м, 1 H), 7,38-7,32 (м, 5 H), 7,15-7,11 (м, 1 H), 4,91 (с, 2 H), 3,17-3,14 (м, 4 H), 1,45-1,46 (м, 2 H), 1,30 (ушир.с, 4 H); МС (ESI) m/z 422,1 (M⁺ + H).

Пример 90. Синтез соединения 461

(Формула 1-4: метил-4-((4-этил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,346 г, 0,73 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,30 г, 2,19 ммоль) и 4-этилпиперазин (0,09 мл, 0,73 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,15 г, 46%).

(Соединение 461: 4-этил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-этил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,33 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,20 мл) и гидроксид калия (0,09 г, 1,67 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и водой, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром, получают твердый продукт реакции, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 461 (0,09 г, 61%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,51 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 7,41-7,36 (м, 5 H), 4,92 (с, 2 H), 3,17-3,14 (м, 4 H), 2,25, 2,22 (ABq, 2 H, J=12,4, 7,2 Гц), 2,18-2,15 (м, 4 H), 0,92 (т, 3 H, J=7,2 Гц); МС (ESI) m/z 451,1 (M⁺ + H).

Пример 91. Синтез соединения 462

(Формула 5-2: метил-4-((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-1 (метил-4-((3-бромфениламино)метил)бензоат; 3,00 г, 9,37 ммоль), бензо[d][1,3]диоксол-5-илбороновую кислоту (1,87 г, 11,2 ммоль) и Pd(dpff)Cl₂ (0,305 г, 0,468 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (24 мл), к реакционному раствору добавляют карбонат натрия (1,99 г, 18,7 ммоль), растворенный в воде (6 мл), и перемешивают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 минут. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10%), и получают нужное соединение формулы 5-2 (1,52 г, 45%) в форме коричневого твердого вещества.

(Формула 5-3: метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-2 (метил-4-((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фениламино)метил)бензоат; 1,52 г, 4,21 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,933 г, 4,63 ммоль) растворяют в ацетонитриле (20 мл), затем добавляют карбонат калия (0,872 г, 6,31 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 5-3 (1,87 г, 84%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Формула 5-4: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют пиперидин (0,087 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,155 г, 96%) в форме светло-желтой жидкости.

(Соединение 462: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N- (4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,155 г, 0,328 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,00 мл, 16,4 ммоль) и гидроксид калия (0,184 г, 3,28 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 462 (0,153 г, 99%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,39 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,36-7,25 (м, 3 H), 7,19 (д, 1 H, J=1,8 Гц), 7,08 (дд, 1 H, J=8,1, 1,8 Гц), 7,02-6,95 (м, 2 H), 6,05 (с, 2 H), 4,90 (с, 2 H), 3,17-3,14 (м, 4 H), 1,43 (м, 2 H), 1,28 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 474 (M⁺ + H).

Пример 92. Синтез соединения 463

(Формула 5-4: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют 4-гидроксипиперидин (0,104 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=25%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,128 г, 77%) в форме светло-желтой жидкости.

(Соединение 463: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,128 г, 0,262 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,801 мл, 13,1 ммоль) и гидроксид калия (0,147 г, 2,62 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 463 (0,085 г, 66%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,39 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,33-7,27 (м, 3 H), 7,20 (д, 1 H, J=1,8 Гц), 7,08 (дд, 1 H, J=8,1, 1,8 Гц), 7,02-7,00 (м, 1 H), 6,97 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 6,05 (с, 2 H), 4,90 (с, 2 H), 4,65 (ушир.с, 1 H), 3,54-3,51 (м, 3 H), 2,87-2,81 (м, 2 H), 1,56-1,53 (м, 2 H), 1,14-1,09 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 490 (M⁺ + H).

Пример 93. Синтез соединения 464

(Формула 5-4: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют 2,6-диметилморфолин (0,118 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=25%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,116 г, 68%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 464: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,116 г, 0,231 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,706 мл, 11,5 ммоль) и гидроксид калия (0,130 г, 2,31 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 464 (0,085 г, 73%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,40 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,37-7,27 (м, 3 H), 7,21 (д, 1 H, J=1,8 Гц), 7,09 (дд, 1 H, J=8,1, 1,8 Гц), 7,04 (м, 1 H), 6,98 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 6,05 (с, 2 H), 4,90 (с, 2 H), 3,61-3,58 (м, 2 H), 3,29-3,27 (м, 2 H), 2,30-2,27 (м, 2 H), 0,92 (с, 3 H), 0,90 (с, 3 H), МС (ESI) m/z 504 (M⁺ + H).

Пример 94. Синтез соединения 465

(Формула 5-4: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют 4-фенилпиперидин-4-ол (0,182 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,137 г, 71%) в форме светло-желтой жидкости.

(Соединение 465: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,137 г, 0,243 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,742 мл, 12,1 ммоль) и гидроксид калия (0,136 г, 2,43 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 465 (0,118 г, 86%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,41 (д, 2 H, J=7,9 Гц), 7,38-7,33 (м, 2 H), 7,29-7,20 (м, 6 H), 7,17-7,06 (м, 3 H), 6,99 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 6,06 (с, 2 H), 4,98 (с, 1 H), 4,92 (с, 2 H), 3,69 (д, 2 H, J=11,8 Гц), 3,04 (т, 2 H, J=12,2 Гц), 1,63-1,58 (м, 2 H), 1,40-1,36 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 566 (M⁺ + H).

Пример 95. Синтез соединения 466

(Формула 5-4: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют 4-метилпиперазин (0,103 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,099 г, 59%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 466: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,099 г, 0,203 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,621 мл, 10,2 ммоль) и гидроксид калия (0,114 г, 2,03 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 466 (0,036 г, 36%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,35 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,32-7,26 (м, 3 H), 7,21 (д, 1 H, J=1,8 Гц), 7,09 (дд, 1 H, J=8,2, 1,7 Гц), 7,02 (м, 1 H), 6,98 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 6,05 (с, 2 H), 4,90 (с, 2 H), 3,17 (м, 4 H), 2,10 (м, 4 H), 2,06 (с, 3 H), МС (ESI) m/z 489 (M⁺ + H).

Пример 96. Синтез соединения 467

(Формула 5-4: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют 2-(пиперазин-1-ил)этанол (0,134 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,101 г, 57%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 467: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,101 г, 0,195 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,597 мл, 9,76 ммоль) и гидроксид калия (0,110 г, 1,95 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, и экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают водой, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение 467 (0,054 г, 53%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (с, 1 H), 9,00 (с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,38 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,34-7,26 (м, 3 H), 7,21 (д, 1 H, J=1,7 Гц), 7,09 (дд, 1 H, J=8,2, 1,8 Гц), 7,02 (д, 1 H, J=7,9 Гц), 6,98 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 6,05 (с, 2 H), 4,91 (с, 2 H), 4,36 (т, 1 H, J=5,3 Гц), 3,41 (кв, 2 H, J=5,9 Гц), 3,16 (м, 4 H), 2,27 (т, 2 H, J=6,2 Гц), 2,22 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 519 (M⁺ + H).

Пример 97. Синтез соединения 468

(Формула 5-4: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют пирролидин (0,073 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,148 г, 94%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 468: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N- (4-(гидроксикарбамоил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,148 г, 0,328 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,987 мл, 16,1 ммоль) и гидроксид калия (0,181 г, 3,23 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 468 (0,137 г, 92%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,38 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,31-7,28 (м, 3 H), 7,18 (д, 1 H, J=1,7 Гц), 7,05 (дд, 1 H, J=8,1, 1,9 Гц), 7,00-6,95 (м, 2 H), 6,04 (с, 2 H), 4,91 (с, 2 H), 3,04 (м, 4 H), 1,64 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 460 (M⁺ + H).

Пример 98. Синтез соединения 469

(Формула 5-4: (S)-метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют (S)-пирролидин-2-илметанол (0,104 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,142 г, 85%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 469: (S)-N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 ((S)-метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,142 г, 0,291 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,889 мл, 14,5 ммоль) и гидроксид калия (0,163 г, 2,91 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 469 (0,112 г, 79%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,39-7,36 (м, 3 H), 7,31-7,25 (м, 2 H), 7,20 (д, 1 H, J=1,8 Гц), 7,11-7,07 (м, 2 H), 6,95 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 6,04 (с, 2 H), 5,01 (д, 1 H, J=16,1 Гц), 4,85-4,81 (м, 2 H), 3,93 (м, 1 H), 3,54 (м, 2 H), 3,10 (м, 1 H), 2,55 (м, 1 H), 1,82 (м, 1 H), 1,65 (м, 2 H), 1,56 (м, 1 H), МС (ESI) m/z 490 (M⁺ + H).

Пример 99. Синтез соединения 470

(Формула 5-4: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон (0,158 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,096 г, 52%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 470: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)- 4-(циклопропанкарбонил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,096 г, 0,177 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,542 мл, 8,86 ммоль) и гидроксид калия (0,100 г, 1,77 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 470 (0,048 г, 50%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,40-7,38 (м, 3 H), 7,33-7,31 (м, 2 H), 7,23 (д, 1 H, J=1,6 Гц), 7,10 (дд, 1 H, J=8,1, 1,6 Гц), 7,06 (м, 1 H), 6,97 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 6,05 (с, 2 H), 4,93 (с, 2 H), 3,50 (м, 4 H), 3,21-3,17 (м, 4 H), 1,88 (м, 1 H), 0,68-0,63 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 543 (M⁺ + H).

Пример 100. Синтез соединения 471

(Формула 5-4: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 5-3 (метил-4-(((3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,180 г, 0,342 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют гидрохлорид азетидина (0,096 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 5-4 (0,150 г, 99%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 471: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N- (4-(гидроксикарбамоил)бензил)азетидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 5-4 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,150 г, 0,337 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,03 мл, 16,9 ммоль) и гидроксид калия (0,189 г, 3,38 ммоль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По завершении реакции реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока его объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1-2 мл) и перемешивают. Затем твердый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, затем сушат в вакууме, и получают нужное соединение 471 (0,150 г, 99%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,40-7,37 (м, 2 H), 7,34-7,30 (м, 3 H), 7,19 (д, 1 H, J=1,8 Гц), 7,08-7,05 (м, 2 H), 6,97 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 6,04 (с, 2 H), 4,90 (с, 2 H), 3,52-3,48 (м, 4 H), 1,94-1,92 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 446 (M⁺ + H).

Пример 101. Синтез соединения 477

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,436 ммоль) и 2,6-диметилморфолин (0,053 мл, 0,436 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,048 г, 25%) в форме желтого масла.

(Соединение 477: N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,048 г, 0,11 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,038 г, 0,552 ммоль) и гидроксид калия (0,062 г, 1,10 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,142 мл, 2,21 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 477 (0,022 г, 46%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,67 (д, 2 H, J=7,7 Гц), 7,40 (д, 2 H, J=7,6 Гц), 7,31-7,30 (м, 1 H), 7,22-7,18 (м, 1 H), 7,11-7,09 (м, 1 H), 3,66-3,62 (м, 2 H), 3,43-3,39 (м, 2 H), 2,40-2,34 (м, 2 H), 1,03 (д, 6 H, J=6,1 Гц); МС (ESI) m/z 436,1 (M⁺ + H).

Пример 102. Синтез соединения 478

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,436 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,049 мл, 0,436 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,13 г, 72%) в форме желтого масла.

(Соединение 478: N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,10 г, 0,238 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,083 г, 1,19 ммоль) и гидроксид калия (0,134 г, 2,38 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,307 мл, 4,76 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 478 (0,077 г, 77%) в форме желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,67 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,38 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,30-7,28 (м, 1 H), 7,22-7,17 (м, 1 H), 7,10-7,07 (м, 1 H), 4,89 (с, 2 H), 3,29-3,27 (м, 4 H), 2,30-2,27 (м, 4 H), 2,23 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 421,1 (M⁺ + H).

Пример 103. Синтез соединения 479

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,436 ммоль) и 1-этилпиперазин (0,055 мл, 0,436 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=5%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,165 г, 87%) в форме желтого масла.

(Соединение 479: N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,10 г, 0,23 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,08 г, 1,15 ммоль) и гидроксид калия (0,129 г, 2,31 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,297 мл, 4,61 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 479 (0,092 г, 92%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,67 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,39 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,30-7,28 (м, 1 H), 7,22-7,17 (м, 1 H), 7,10 (м, 1 H), 4,90 (с, 2 H), 3,31-3,28 (м, 4 H), 2,41-2,36 (м, 2 H), 2,33-2,31 (м, 4 H), 1,06 (т, 3 H, J=7,2 Гц); МС (ESI) m/z 435,1 (M⁺ + H).

Пример 104. Синтез соединения 480

(Формула 1-4: метил-4-((4-бензил-N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,436 ммоль) и 1-бензилпиперазин (0,075 мл, 0,436 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,151 г, 70%) в форме желтого масла.

(Соединение 480: 4-бензил-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-бензил-N-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,10 г, 0,202 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,07 г, 1,01 ммоль) и гидроксид калия (0,113 г, 2,02 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,26 мл, 4,03 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 480 (0,057 г, 57%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,67 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,39 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,32-7,15 (м, 6 H), 7,09-7,05 (м, 1 H), 4,88 (с, 2 H), 3,48 (с, 2 H), 3,27 (м, 4 H), 2,30 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 497,2 (M⁺ + H).

Пример 105. Синтез соединения 481

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,436 ммоль) и 4-(2-метоксифенил)пиперазин (0,076 мл, 0,436 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,157 г, 70%) в форме желтого масла.

(Соединение 481: N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,10 г, 0,195 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,068 г, 0,977 ммоль) и гидроксид калия (0,109 г, 1,95 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,252 мл, 3,91 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 481 (0,037 г, 37%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,75 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,44 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,41-7,39 (м, 1 H), 7,31-7,19 (м, 2 H), 7,05-6,93 (м, 4 H), 4,96 (с, 2 H), 3,86 (с, 3 H), 3,44 (м, 4 H), 2,92-2,91 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 513,1 (M⁺ + H).

Пример 106. Синтез соединения 482

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,20 г, 0,436 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазин (0,079 мл, 0,436 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл), и смесь нагревают и перемешивают при 60°С в течение 12 часов. Затем диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,184 г, 84%) в форме желтого масла.

(Соединение 482: N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,10 г, 0,20 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,069 г, 1,00 ммоль) и гидроксид калия (0,112 г, 2,00 ммоль) и перемешивают. Затем добавляют по каплям 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,258 мл, 4,00 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции метанол удаляют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 482 (0,029 г, 29%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 7,75 (д, 2 H, J=6,8 Гц), 7,48-7,43 (м, 3 H), 7,34-7,30 (м, 1 H), 7,22 (м, 1 H), 7,08-6,99 (м, 4 H), 4,98 (с, 2 H), 3,45 (м, 4 H), 3,01 (м, 4H); МС (ESI) m/z 501,1 (M⁺ + H).

Пример 107. Синтез соединения 483

(Формула 2-4: метил-4-((N-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 2-3 (метил-4-((N-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,260 г, 0,596 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре, постепенно добавляют Pd/C (10,0%, 0,032 г, 0,030 ммоль), присоединяют баллон с водородом, и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целлита, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-50%), и получают нужное соединение формулы 2-4 (0,217 г, 83%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 483: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 2-4 (метил-4-((N-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,217 г, 0,495 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,51 мл, 24,7 ммоль) при комнатной температуре, затем добавляют гидроксид калия (0,278 г, 4,95 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока ее объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1-2 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 483 (0,120 г, 55%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (ушир.с, 1 H), 8,97 (ушир.с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,34 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,23 (т, 1 H, J=7,7 Гц), 6,98-6,94 (м, 3 H), 4,84 (с, 2 H), 3,93-3,90 (м, 2 H), 3,42-3,37 (м, 6 H), 3,12-3,10 (м, 4 H), 2,69 (м, 1 H), 1,62-1,54 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 440 (M⁺ + H).

Пример 108. Синтез соединения 484

(Формула 1-2: метил-4-(((3-метоксифенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (м-анизидин; 3,23 г, 26,2 ммоль) и метил-4-(бромметил)бензоат (5,00 г, 21,87 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл), добавляют N,N-диизопропилэтиламин (5,80 мл, 32,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=5%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (5,14 г, 87%) в форме светло-желтой жидкости.

(Формула 1-3: метил-4-(((3-метоксифенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-(((3-метоксифенил)амино)метил)бензоат; 5,14 г, 18,9 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (4,20 г, 20,8 ммоль) растворяют в ацетонитриле (100 мл), затем добавляют карбонат калия (3,93 г, 28,4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (5,88 г, 71%) в форме желтой жидкости.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-метоксифенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-метоксифенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 5,88 г, 13,5 ммоль) растворяют в диметилформамиде (50 мл), добавляют морфолин (2,35 г, 27,0 ммоль) и карбонат калия (5,60 г, 40,5 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. По завершении реакции органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (3,69 г, 71%) в форме желтого твердого вещества.

(Соединение 484: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-метоксифенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-метоксифенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,180 г, 0,468 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,43 мл, 23,4 ммоль) при комнатной температуре, затем добавляют гидроксид калия (0,263 г, 4,68 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из дихлорметана (2 мл) и гексана (10 мл), и получают нужное соединение 484 (0,140 г, 78%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,32 (м, 2 H), 7,19 (т, 1 H, J=8,4 Гц), 6,69-6,67 (м, 2 H), 6,62 (м, 1 H), 4,84 (с, 2 H), 3,69 (с, 3 H), 3,39-3,36 (м, 4 H), 3,15-3,12 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 386 (M⁺ + H).

Пример 109. Синтез соединения 485

(Формула 1-4: метил-4-((3,3-дифтор-N-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,22 г, 0,46 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,19 г, 1,37 ммоль) и 3,3-дифторазетидин (0,19 г, 0,92 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 2 суток, смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,20 г, 101%).

(Соединение 485: 3,3-дифтор-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((3,3-дифтор-N-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,20 г, 0,47 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,29 мл) и гидроксид калия (0,13 г, 2,33 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и водой, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 485 (0,07 г, 36%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (ушир.с, 1 H), 8,98 (ушир.с, 1 H), 7,84-7,81 (м, 2 H), 7,43-7,34 (м, 6 H), 4,42 (с, 2 H), 4,18-4,14 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 430 (M⁺ + H).

Пример 110. Синтез соединения 486

(Формула 1-4: метил-4-((4-гидрокси-4-фенил-N-(4-(трифторметил)фенил)пипепридин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,25 г, 0,53 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,22 г, 1,61 ммоль) и 4-фенилпиперидин-4-ол (0,19 г, 1,07 ммоль). Осуществляют взаимодействие при 60°С в течение 2 суток, смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,17 г, 60%).

(Соединение 486: 4-гидрокси-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-фенил-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-гидрокси-4-фенил-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,17 г, 0,32 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,20 мл) и гидроксид калия (0,09 г, 1,61 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и водой, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 486 (0,09 г, 55%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (ушир.с, 1 H), 8,98 (ушир.с, 1 H), 7,84-7,82 (м, 2 H), 7,55-7,53 (м, 2 H), 7,43-7,30 (м, 9 H), 4,42 (с, 2 H), 3,39-3,29 (м, 4 H), 2,10-2,05 (м, 2 H), 1,84-1,81 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 496 (M⁺ + H).

Пример 111. Синтез соединения 487

(Формула 6-2: 4-((3-бромфениламино)метил)-3-фторбензонитрил)

Соединение формулы 6-1 (4-(бромметил)-3-фторбензонитрил; 1,93 г, 9,02 ммоль) растворяют в ацетонитриле (20 мл) и затем при комнатной температуре добавляют 3-броманилин (1,18 мл, 10,8 ммоль) и N,N-диизопропилэталамин (2,40 мл, 13,5 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционный раствор вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 6-2 (2,57 г, 93%) в форме светло-желтой жидкости.

(Формула 6-3: 4-((3-бромфениламино)метил)-3-фторбензойная кислота)

Соединение формулы 6-2 (4-((3-бромфениламино)метил)-3-фторбензонитрил; 2,57 г, 8,42 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (3,53 г, 84,2 ммоль) растворяют в смеси метанол (20 мл)/вода (10 мл) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают 1н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение формулы 6-3 (2,57 г, 94%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Формула 6-4: метил-4-((3-бромфениламино)метил)-3-фторбензоат)

Соединение формулы 6-3 (4-((3-бромфениламино)метил)-3-фторбензойную кислоту; 2,57 г, 7,93 ммоль), метанол (6,43 мл, 159 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4,21 мл, 23,8 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл), затем при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1-этил-3-[3-диэтиламинопропил]карбодиимида (EDC, 3,04 г, 15,9 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt, 2,14 г, 15,9 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 6-4 (2,48 г, 93%) в форме желтой жидкости.

(Формула 6-5: метил-4-(((3-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат)

Соединение формулы 6-4 (метил-4-((3-бромфениламино)метил)-3-фторбензоат; 2,48 г, 7,33 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (1,63 г, 8,07 ммоль) и карбонат калия (1,52 г, 11,0 ммоль) растворяют в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение формулы 6-5 (3,40 г, 92%) в форме желтой жидкости.

(Формула 6-6: метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат)

Соединение формулы 6-5 (метил-4-(((3-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат; 1,80 г, 3,58 ммоль), морфолин (0,944 мл, 10,7 ммоль) и карбонат калия (2,47 г, 17,9 ммоль) растворяют в диметилформамиде (15 мл) при 50°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30-60%), и получают нужное соединение формулы 6-6 (1,58 г, 98%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 487: N-(3-бромфенил)-N-(2-фтор-4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 6-6 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,200 г, 0,443 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,90 мл, 31,0 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,249 г, 4,43 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (2 мл) и диэтиловый эфир (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 487 (0,162 г, 81%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,23 (ушир.с, 1 H), 9,14 (ушир.с, 1 H), 7,54-7,45 (м, 3 H), 7,40 (с, 1 H), 7,31-7,27 (м, 2 H), 7,15 (м, 1 H), 4,88 (с, 2 H), 3,41-3,38 (м, 4 H), 3,14-3,12 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 452, 454 (M⁺ + H).

Пример 112. Синтез соединения 488

(Формула 6-6: метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат)

Соединение формулы 6-5 (метил-4-(((3-бромфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)-3-фторбензоат; 1,60 г, 3,18 ммоль), 4-гидроксипиперидин (0,965 г, 9,54 ммоль) и карбонат калия (2,20 г, 15,9 ммоль) растворяют в диметилформамиде (15 мл) при 50°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-80%), и получают нужное соединение формулы 6-6 (1,16 г, 78%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 488: N-(3-бромфенил)-N-(2-фтор-4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 6-6 (метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,200 г, 0,430 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,84 мл, 30,1 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,241 г, 4,30 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (2 мл) и диэтиловый эфир (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 488 (0,101 г, 50%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,23 (ушир.с, 1 H), 9,14 (ушир.с, 1 H), 7,63-7,46 (м, 3 H), 7,32 (с, 1 H), 7,27-7,24 (м, 2 H), 6,90 (м, 1 H), 4,85 (с, 2 H), 4,68 (с, 1 H), 3,55-3,45 (м, 3 H), 2,87-2,82 (м, 2H), 1,56-1,53 (м, 2 H), 1,15-1,12 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 466, 468 (M⁺ + H).

Пример 113. Синтез соединения 489

(Соединение 489: трет-бутил-4-(3-(N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамидо)фенил)пиперидин-1-карбоксилат)

Соединение формулы 4-4 (трет-бутил-4-(3-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамидо)фенил)пиперидин-1-карбоксилат; 0,100 г, 0,186 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,14 мл, 18,6 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,104 г, 1,86 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до тех пор, пока ее объем не станет примерно 1 мл, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 489 (0,086 г, 86%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,34 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,22 (т, 1 H, J=7,6 Гц), 6,99-6,93 (м, 3 H), 4,84 (с, 2 H), 4,06-4,02 (м, 2 H), 3,40-3,37 (м, 4 H), 3,12-3,10 (м, 4 H), 2,66-2,63 (м, 2 H), 1,71-1,68 (м, 2 H), 1,44 (м, 3 H), 1,40 (с, 9 H), МС (ESI) m/z 539 (M⁺ + H).

Пример 114. Синтез соединения 490

(Формула 4-4: трет-бутил-4-(3-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамидо)фенил)пиперидин-1-карбоксилат)

Соединение формулы 4-1 (трет-бутил-4-(3-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамидо)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат; 3,28 г, 6,12 ммоль) растворяют в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре, постепенно добавляют Pd/C (130 мг), присоединяют баллон с водородом, и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение формулы 4-4 (3,28 г, 99%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 4-5: гидрохлорид метил-4-((N-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата)

Соединение формулы 4-4 (трет-бутил-4-(3-(N-(4-(метоксикарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамидо)фенил)пиперидин-1-карбоксилат; 3,10 г, 3,77 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (14,4 мл, 57,7 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение формулы 4-5 (2,65 г, 99%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 4-6: метил-4-((N-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 4-5 (гидрохлорид метил-4-((N-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата; 0,150 г, 0,316 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,168 мл, 0,949 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл), затем при комнатной температуре добавляют уксусный ангидрид (0,065 г, 0,633 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=80-100%), и получают нужное соединение формулы 4-6 (0,148 г, 98%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 490: N-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 4-6 (метил-4-((N-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,148 г, 0,309 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,32 мл, 21,6 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,173 г, 3,09 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (5 мл) и гексан (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 490 (0,036 г, 24%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (ушир.с, 1 H), 9,03 (ушир.с, 1 H), 7,63 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,33 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,22 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 6,99-6,93 (м, 3 H), 4,84 (с, 2 H), 4,50 (м, 1 H), 3,89 (м, 1 H), 3,39-3,36 (м, 4 H), 3,12-3,10 (м, 4 H), 2,68 (м, 1 H), 2,57-2,53 (м, 2 H), 2,01 (с, 3 H), 1,74-1,70 (м, 2 H), 1,54 (м, 1 H), 1,38 (м, 1 H), МС (ESI) m/z 481 (M⁺ + H).

Пример 115. Синтез соединения 491

(Формула 4-6: метил-4-((N-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 4-5 (гидрохлорид метил-4-((N-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата; 0,150 г, 0,316 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,168 мл, 0,949 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл), затем при комнатной температуре добавляют метансульфонилхлорид (0,049 мл, 0,633 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-100%), и получают нужное соединение формулы 4-6 (0,119 г, 73%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 491: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 4-6 (метил-4-((N-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,119 г, 0,231 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,988 мл, 16,2 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,129 г, 2,31 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (5 мл) и гексан (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 491 (0,043 г, 36%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (ушир.с, 1 H), 8,98 (ушир.с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,34 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,23 (т, 1 H, J=7,8 Гц), 7,02 (с, 1 H), 6,97 (д, 2 H, J=7,9 Гц), 4,85 (с, 2 H), 3,66-3,63 (м, 2 H), 3,38-3,36 (м, 4 H), 3,28-3,26 (м, 2 H), 3,12-3,10 (м, 4 H), 2,79-2,76 (м, 2 H), 2,66-2,61 (м, 2 H), 1,82-1,79 (м, 2 H), 1,64-1,60 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 517 (M⁺ + H).

Пример 116. Синтез соединения 492

(Формула 4-6: метил-4-((N-(3-(1-(изопропилкарбомоил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 4-5 (гидрохлорид метил-4-((N-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата; 0,150 г, 0,316 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,168 мл, 0,949 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл), затем при комнатной температуре добавляют изопропилизоцианат (0,054 мл, 0,633 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-100%), и получают нужное соединение формулы 4-6 (0,101 г, 61%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 492: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-(изопропилкарбомоил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 4-6 (метил-4-((N-(3-(1-(изопропилкарбомоил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,101 г, 0,193 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,827 мл, 13,5 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,108 г, 1,93 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (5 мл) и гексан (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 492 (0,047 г, 46%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,34 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,22 (т, 1 H, J=8,2 Гц), 6,97-6,92 (м, 3 H), 6,13 (д, 1 H, J=7,5 Гц), 4,84 (с, 2 H), 4,08-4,05 (м, 2 H), 3,76 (м, 1 H), 3,34 (м, 4 H), 3,11 (м, 4 H), 2,69-2,63 (м, 3 H), 1,67-1,64 (м, 2 H), 1,47-1,42 (м, 2 H), 1,04 (д, 6 H, J=6,6 Гц), МС (ESI) m/z 524 (M⁺ + H).

Пример 117. Синтез соединения 493

(Соединение 493: гидрохлорид N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамида)

Соединение 489 (трет-бутил-4-(3-(N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамидо)фенил)пиперидин-1-карбоксилат; 0,050 г, 0,093 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0,696 мл, 2,79 ммоль) и перемешивают при той же температуре, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 493 (0,027 г, 61%) в форме коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,16 (ушир.с, 1 H), 9,04 (ушир.с, 1 H), 8,88 (ушир.с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,37-7,24 (м, 3 H), 7,12-6,98 (м, 2 H), 4,87 (с, 2 H), 3,26 (м, 3 H), 3,11 (м, 4 H), 2,94 (м, 2 H), 2,82 (м, 2 H), 1,83-1,78 (м, 3 H), 1,39 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 439 (M⁺ + H).

Пример 118. Синтез соединения 494

(Формула 1-4: метил-4-((4-ацетил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,21 г, 0,45 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,19 г, 1,34 ммоль) и 1-(пиперази-1-ил)этанон (0,06 г, 0,45 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=60%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,16 г, 75%).

(Соединение 494: 4-ацетил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-ацетил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,16 г, 0,33 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,21 мл) и гидроксид калия (0,09 г, 1,67 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и водой, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 494 (0,02 г, 10%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,16 (ушир.с, 1 H), 9,17 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,53-7,36 (м, 6 H), 4,95 (с, 2 H), 3,29 (м, 4 H), 3,15 (м, 4 H), 1,94 (с, 3 H), МС (ESI) m/z 465 (M⁺ + H).

Пример 119. Синтез соединения 495

(Формула 1-4: (R)-метил-4-((3-фтор-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,23 г, 0,49 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,20 г, 1,48 ммоль) и гидрохлорид (R)-3-фторпирролидина (0,12 г, 0,99 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=40%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,18 г, 87%).

(Соединение 495: (R)-3-фтор-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 ((R)-метил-4-((3-фтор-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,18 г, 0,43 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,26 мл) и гидроксид калия (0,12 г, 2,16 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната калия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 495 (0,10 г, 54%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,14 (ушир.с, 1 H), 9,00 (ушир.с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=7,7 Гц), 7,52 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 7,45-7,35 (м, 5 H), 5,19 (д, 1 H, J=53,1 Гц), 4,99-4,89 (м, 2 H), 3,32-3,18 (м, 3 H), 3,09-3,02 (м, 1 H), 1,99-1,83 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 426 (M⁺ + H).

Пример 120. Синтез соединения 496

(Формула 1-4: (S)-метил-4-((3-фтор-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,29 г, 0,62 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,26 г, 1,86 ммоль) и гидрохлорид (S)-3-фторпирролидина (0,16 г, 1,24 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=40%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,20 г, 75%).

(Соединение 496: (S)-3-фтор-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 ((S)-метил-4-((3-фтор-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,20 г, 0,47 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,29 мл) и гидроксид калия (0,13 г, 2,33 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната калия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 496 (0,14 г, 72%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,15 (ушир.с, 1 H), 10,18 (ушир.с, 1 H), 9,00 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,53-7,49 (м, 1 H), 7,45-7,33 (м, 5 H), 5,19 (д, 1 H, J=53,2 Гц), 4,99-4,89 (м, 2 H), 3,36-3,19 (м, 3 H), 3,09-3,02 (м, 1 H), 1,99-1,83 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 426 (M⁺ + H).

Пример 121. Синтез соединения 497

(Формула 1-4: (R)-метил-4-((2-(гидроксиметил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,23 г, 0,48 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,20 г, 1,44 ммоль) и (R)-пирролидин-2-илметанол (0,10 г, 0,96 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=40%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,15 г, 73%).

(Соединение 497: (R)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2-(гидроксиметил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 ((R)-метил-4-((2-(гидроксиметил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,39 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,21 мл) и гидроксид калия (0,10 г, 1,74 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната калия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 497 (0,04 г, 28%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (ушир.с, 1 H), 8,98 (ушир.с, 1 H), 7,84-7,82 (м, 3 H), 7,65-7,63 (м, 1 H), 7,41-7,17 (м, 4 H), 4,42 (с, 2 H), 3,88-3,63 (м, 2 H), 3,43-3,30 (м, 3 H), 1,67-1,42 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 438 (M⁺ + H).

Пример 122. Синтез соединения 498

(Формула 1-4: (S)-метил-4-((2-(трифторметил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,22 г, 0,47 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,20 г, 1,42 ммоль) и (S)-2-(трифторметил)пирролидин (0,13 г, 0,95 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,17 г, 74%).

(Соединение 498: (S)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2-(трифторметил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 ((S)-метил-4-((2-(трифторметил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,17 г, 0,35 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,21 мл) и гидроксид калия (0,10 г, 1,74 ммоль) и перемешивают в течение ночи. По завершении реакции метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении, органический слой экстрагируют этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната калия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 498 (0,07 г, 44%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (ушир.с, 1 H), 8,98 (ушир.с, 1 H), 7,84-7,82 (м, 3 H), 7,65-7,63 (м, 1 H), 7,41-7,17 (м, 4 H), 4,42 (с, 2 H), 4,17-4,15 (м, 1 H), 3,40-3,30 (м, 2 H), 1,67-1,42 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 438 (M⁺ + H).

Пример 123. Синтез соединения 499

(Формула 10-2: метил-4-((3-(гидроксиметил)фениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 10-1 (3-гидроксиметиланилин; 5,00 г, 40,6 ммоль), метил-4-формилбензоат (8,00 г, 48,7 ммоль) и уксусную кислоту (4,64 мл, 81,2 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляют цианоборгидрид натрия (3,83 г, 60,9 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-50%), и получают нужное соединение формулы 10-2 (10,9 г, 99%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Формула 10-3: метил-4-(((3-(гидроксиметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 10-2 (метил-4-((3-(гидроксиметил)фениламино)метил)бензоат; 1,60 г, 5,90 ммоль) и карбонат калия (1,63 г, 11,8 ммоль) растворяют в ацетонитриле (100 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (1,31 г, 6,49 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение формулы 10-3 (2,43 г, 94%) в форме желтой жидкости.

(Формула 10-4: метил-4-((N-(3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 10-3 (метил-4-(((3-(гидроксиметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 2,43 г, 5,57 ммоль), морфолин (2,45 мл, 27,8 ммоль) и карбонат калия (3,85 г, 27,8 ммоль) растворяют в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 60 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-100%), и получают нужное соединение формулы 10-4 (1,96 г, 92%) в форме желтой жидкости.

(Формула 10-5: 4-((N-(3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензойная кислота)

Соединение формулы 10-4 (метил-4-((N-(3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 1,96 г, 5,10 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (2,14 г, 51,0 ммоль) растворяют в смеси метанол (10 мл)/вода (5 мл) и перемешивают при 50°С в течение 16 часов. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают 0,5н соляную кислоту, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение формулы 10-5 (1,82 г, 96%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Формула 10-6: N-(3-(гидроксиметил)фенил)-N-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илоксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 10-5 (4-((N-(3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 1,82 г, 4,91 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,61 мл, 14,7 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл), и затем при комнатной температуре добавляют О-(тетрагидропиран-2-ил)гидроксиламин (0,748 г, 6,39 ммоль). Затем добавляют гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (EDC, 1,88 г, 9,83 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt, 1,34 г, 9,83 ммоль), и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=70-100%), и получают нужное соединение формулы 10-6 (1,35 г, 58%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 499: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 10-6 (N-(3-(гидроксиметил)фенил)-N-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илоксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид; 0,050 г, 0,106 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4 диоксане (0,799 мл, 3,20 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение 499 (0,016 г, 39%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (ушир.с, 1 H), 8,97 (ушир.с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,35 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,27 (м, 1 H), 7,10 (с, 1 H), 6,99-6,97 (м, 2 H), 4,88 (с, 2 H), 4,43 (с, 2 H), 3,38 (м, 4 H), 3,16 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 386 (M⁺ + H).

Пример 124. Синтез соединения 500

(Формула 10-7: метил-4-((N-(3-(фторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 10-5 (4-((N-(3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 1,25 г, 3,25 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), затем при 0°С добавляют трифторид диэтилсеры (DAST, 0,424 мл, 3,58 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30-50%), и получают нужное соединение формулы 10-7 (0,617 г, 49%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 500: N-(3-(фторметил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 10-7 (метил-4-((N-(3-(фторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,100 г, 0,259 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,11 мл, 18,1 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,145 г, 2,59 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (5 мл) и гексан (30 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 500 (0,089 г, 89%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (ушир.с, 1 H), 8,98 (ушир.с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,36-7,32 (м, 3 H), 7,20 (с, 1 H), 7,15 (д, 1 H, J=7,5 Гц), 7,09 (д, 1 H, J=7,4 Гц), 5,36 (д, 2 H, J=47,5 Гц), 4,87 (с, 2 H), 3,39 (т, 4 H, J=4,6 Гц), 3,13 (т, 4 H, J=4,6 Гц), МС (ESI) m/z 388 (M⁺ + H).

Пример 125. Синтез соединения 511

(Формула 6-7: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат)

Соединение формулы 6-6 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,200 г, 0,443 ммоль), бензо[d][1,3]диоксол-5-илбороновую кислоту (0,096 г, 0,576 ммоль), Pd(dpff)Cl₂ (0,018 г, 0,022 ммоль) и карбонат натрия (2,0 М водный раствор; 0,665 мл, 1,33 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивают при 110°С в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30-60%), и получают нужное соединение формулы 6-7 (0,077 г, 35%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 511: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 6-7 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,077 г, 0,156 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,956 мл, 15,6 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,088 г, 1,56 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 511 (0,056 г, 73%) в форме белого твердого вещества.

МС (ESI) m/z 494 (M⁺+H).

Пример 126. Синтез соединения 512

(Формула 6-7: метил-4-((N-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат)

Соединение формулы 6-6 (метил-4-((N-(3-бромфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,300 г, 0,665 ммоль), пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (0,182 г, 0,864 ммоль), Pd(dpff)Cl₂ (0,027 г, 0,033 ммоль) и карбонат натрия (2,0 М водный раствор; 0,997 мл, 1,99 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивают при 110°С в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-50%), и получают нужное соединение формулы 6-7 (0,068 г, 23%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

(Соединение 512: N-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 6-7 (метил-4-((N-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,068 г, 0,150 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,915 мл, 15,0 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,084 г, 1,50 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (3 мл) и гексан (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 512 (0,028 г, 41%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,25 (ушир.с, 1 H), 9,11 (ушир.с, 1 H), 7,53-7,43 (м, 3 H), 7,29 (м, 1 H), 7,21-7,17 (м, 2 H), 7,04 (м, 1 H), 6,25 (с, 1 H), 4,88 (с, 2 H), 4,20 (м, 2 H), 3,79 (м, 2 H), 3,36 (м, 4 H), 3,12 (м, 4 H), 2,38 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 456 (M⁺ + H).

Пример 127. Синтез соединения 513

(Формула 6-7: метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат)

Соединение формулы 6-6 (метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,200 г, 0,440 ммоль), бензо[d][1,3]диоксол-5-илбороновую кислоту (0,093 г, 0,559 ммоль), Pd(dpff)Cl₂ (0,018 г, 0,021 ммоль) и карбонат натрия (2,0 М водный раствор; 0,645 мл, 1,29 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивают при 110°С в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=40-70%), и получают нужное соединение формулы 6-7 (0,037 г, 17%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Соединение 513: N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 6-7 (метил-4-((N-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,037 г, 0,073 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,447 мл, 7,31 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,041 г, 0,730 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 513 (0,032 г, 86%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63-7,59 (м, 2 H), 7,54 (м, 1 H), 7,36-7,32 (м, 3 H), 7,21 (м, 1 H), 7,09 (м, 1 H), 7,02 (м, 1 H), 6,96 (м, 1 H), 6,65 (с, 2 H), 4,89 (с, 2 H), 4,63 (д, 1 H, J=4,0 Гц), 3,52-3,49 (м, 3 H), 2,85-2,82 (м, 2 H), 1,53-1,50 (м, 2 H), 1,13-1,09 (м, 2 H),МС (ESI) m/z 508 (M⁺ + H).

Пример 128. Синтез соединения 512

(Формула 6-7: метил-4-((N-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат)

Соединение формулы 6-6 (метил-4-((N-(3-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,300 г, 0,645 ммоль), пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (0,176 г, 0,838 ммоль), Pd(dpff)Cl₂ (0,026 г, 0,032 ммоль) и карбонат натрия (2,0 М водный раствор; 0,967 мл, 1,93 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивают при 110°С в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-80%), и получают нужное соединение формулы 6-7 (0,078 г, 26%) в форме светло-желтого твердого вещества.

(Соединение 514: N-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-N-(2-фтор-4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 6-7 (метил-4-((N-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,078 г, 0,166 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,02 мл, 16,6 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,093 г, 1,67 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (3 мл) и гексан (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 514 (0,036 г, 46%) в форме светло-зеленого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,25 (ушир.с, 1 H), 9,11 (ушир.с, 1 H), 7,54-7,44 (м, 3 H), 7,28 (т, 1 H, J=7,8 Гц), 7,18-7,15 (м, 2 H), 7,00 (д, 1 H, J=8,6 Гц), 6,23 (с, 1 H), 4,84 (с, 2 H), 4,63 (д, 1 H, J=4,0 Гц), 4,19 (м, 2 H), 3,79 (т, 2 H, J=5,4 Гц), 3,52-3,46 (м, 3 H), 2,83-2,76 (м, 2 H), 2,37 (м, 2 H), 1,52-1,49 (м, 2 H), 1,16-1,13 (м, 2 H), МС (ESI) m/z 470 (M⁺ + H).

Пример 129. Синтез соединения 517

(Формула 4-7: этил-4-((N-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 4-5 (гидрохлорид метил-4-((N-(3-(пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата; 0,540 г, 1,139 ммоль), 2,2-диметилоксиран (0,411 г, 5,966 ммоль) и карбонат калия (0,472 г, 3,42 ммоль) смешивают со смесью вода (1 мл)/этанол (3 мл). Затем смесь нагревают при 120°С в течение 20 минут при облучении микроволнами, и затем температуру снижают до комнатной температуры. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=2-10%), и получают нужное соединение формулы 4-7 (0,325 г, 55%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 517: N-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 4-7 (этил-4-((N-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,050 г, 0,095 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,584 мл, 9,55 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,054 г, 0,995 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (2 мл) и гексан (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 517 (0,032 г, 66%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (ушир.с, 1 H), 8,98 (ушир.с, 1 H), 7,63 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,34 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,21 (м, 1 H), 6,97-6,93 (м, 3 H), 4,83 (с, 2 H), 3,37-3,34 (м, 6 H), 3,12-3,10 (м, 4 H), 3,00 (м, 1 H), 2,32 (м, 1 H), 2,19-2,14 (м, 3 H), 1,68-1,62 (м, 4 H), 1,22 (с, 3 H), 1,10 (м, 4 H), МС (ESI) m/z 511 (M⁺ + H).

Пример 130. Синтез соединения 518

(Формула 4-8: этил-4-((N-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 4-7 (этил-4-((N-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,275 г, 0,525 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), затем при 0°С добавляют трифторид диэтиламиносеры (DAST, 0,068 мл, 0,578 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=2-10%), и получают нужное соединение формулы 4-8 (0,146 г, 53%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 518: N-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 4-8 (этил-4-((N-(3-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,146 г, 0,278 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,19 мл, 19,4 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,156 г, 2,78 ммоль) и перемешивают при той же температуре. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан (2 мл) и гексан (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 518 (0,092 г, 65%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (ушир.с, 1 H), 8,99 (ушир.с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,34 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,21 (т, 1 H, J=7,7 Гц), 6,98-6,94 (м, 3 H), 4,84 (с, 2 H), 3,37-3,35 (м, 4 H), 3,14-3,10 (м, 4 H), 2,97-2,95 (м, 2 H), 2,46-2,38 (м, 3 H), 2,17-2,14 (м, 2 H), 1,67-1,60 (м, 4 H), 1,33 (с, 3 H), 1,28 (с, 3 H), МС (ESI) m/z 513 (M⁺ + H).

Пример 131. Синтез соединения 520

(Формула 1-4: (R)-метил-4-((3-фтор-N-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,239 г, 0,504 ммоль), гидрохлорид (R)-3-фторпирролидина (0,127 г, 1,008 ммоль) и карбонат калия (0,209 г, 1,513 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), смесь перемешивают при 60°С в течение 24 часов, и затем реакцию завершают, снижая температуру до комнатной температуры. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=40%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,081 г, 37,8%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 520: (R)-3-фтор-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 ((R)-метил-4-((3-фтор-N-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,081 г, 0,191 ммоль) и 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,063 г, 1,909 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, и получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 520 (0,067 г, 83,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (с, 1 H), 8,99 (с, 1 H), 7,66-7,63 (м, 4 H), 7,37 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,30 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 5,27 (с, 0,5 H), 5,14 (с, 0,5 H), 4,98-4,88 (м, 2 H), 3,34-3,30 (м, 2 H), 3,18-3,11 (м, 2 H), 2,02-1,92 (м, 2 H); МС (ESI) m/z 426,1 (M⁺ + H).

Пример 132. Синтез соединения 521

(Формула 1-4: (S)-метил-4-((3-фтор-N-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,312 г, 0,650 ммоль), гидрохлорид (S)-3-фторпирролидина (0,165 г, 1,317 ммоль) и карбонат калия (0,273 г, 1,976 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), смесь перемешивают при 60°С в течение 24 часов, и затем реакцию завершают, снижая температуру до комнатной температуры. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=40%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,115 г, 41,0%) в форме белого твердого вещества.

(Соединение 521: (S)-3-фтор-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 ((S)-метил-4-((3-фтор-N-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,115 г, 0,271 ммоль) и 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,090 г, 2,710 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, и получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 521 (0,075 г, 65,2%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (с, 1 H), 9,00 (с, 1 H), 7,66-7,63 (м, 4 H), 7,37 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,30 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 5,27 (с, 0,5 H), 5,14 (с, 0,5 H), 5,02-4,88 (м, 2 H), 3,34-3,30 (м, 2 H), 3,24-3,11 (м, 2 H), 2,07-1,86 (м, 2 H); МС (ESI) m/z 426,1 (M⁺ + H).

Пример 133. Синтез соединения 522

(Формула 1-4: (R)-метил-4-((2-(гидроксиметил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,312 г, 0,659 ммоль), (R)-пирролидин-2-илметанол (0,133 г, 1,317 ммоль) и карбонат калия (0,273 г, 1,976 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), смесь перемешивают при 60°С в течение 24 часов, и затем реакцию завершают, снижая температуру до комнатной температуры. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,116 г, 40,4%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 522: (R)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2-(гидроксиметил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 ((R)-метил-4-((2-(гидроксиметил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,116 г, 0,273 ммоль) и 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,088 г, 2,658 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, и получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 522 (0,025 г, 20,7%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (с, 1 H), 8,99 (с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,59 (д, 2 H, J=8,6 Гц), 7,38 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,32 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 5,07 (с, 0,5 H), 5,03 (с, 0,5 H), 4,85-4,79 (м, 2 H), 3,99-3,94 (м, 1 H), 3,60-3,50 (м, 2 H), 3,12-3,07 (м, 1 H), 2,67-2,59 (м, 1 H), 1,89-1,83 (м, 1 H), 1,75-1,66 (м, 2 H), 1,62-1,60 (м, 1 H); МС (ESI) m/z 438,2 (M⁺ + H).

Пример 134. Синтез соединения 529

(Формула 1-2: метил-4-(((3-фторфенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (3-фторанилин; 0,865 мл, 8,999 ммоль) и метил-4-формилбензоат (1,477 г, 8,999 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляют уксусную кислоту (1,029 мл, 17,999 ммоль) и цианоборгидрид натрия (95%, 0,595 г, 8,999 ммоль) и еще перемешивают при той же температуре в течение 24 часов. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (1,840 г, 78,9%) в форме бесцветной жидкости.

(Формула 1-3: метил-4-(((3-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-(((3-фенил)амино)метил)бензоат; 2,700 г, 10,413 ммоль), 4-нитрофенилкарбонохлоридат (4,198 г, 20,827 ммоль) и затем карбонат калия (4,318 г, 31,240 ммоль) растворяют в ацетонитриле (100 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 24 часов. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=0-20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (2,650 г, 60,0%) в форме бесцветной жидкости.

(Формула 1-4: метил-4-((4-ацетил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,247 г, 0,582 ммоль), 1-(пиперазин-1-ил)этанон (0,145 мл, 1,164 ммоль) и карбонат калия (0,241 г, 1,746 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 60°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=40-100%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,112 г, 46,7%) в форме светло-желтой жидкости.

(Соединение 529: 4-ацетил-N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-ацетил-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,112 г, 0,271 ммоль) и 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,166 мл, 2,709 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем при комнатной температуре добавляют гидроксид калия (0,076 г, 1,354 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 529 (0,048 г, 42,8%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (с, 1 H), 8,99 (с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,37 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,33-7,28 (м, 1 H), 7,07-7,02 (м, 1 H), 6,99-6,94 (м, 1 H), 6,89-6,84 (м, 1 H), 4,89 (с, 2 H), 3,30-3,29 (м, 2 H), 3,20-3,15 (м, 4 H), 2,55-2,54 (м, 1 H), 2,45-2,44 (м, 1 H), 1,94 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 415,1 (M⁺ + H).

Пример 135. Синтез соединения 530

(Формула 1-2: метил-4-((3-фторфениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (метил-4-формилбензоат; 1,47 мл, 8,99 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл), и затем добавляют 3-фторбензоламин (1,0 г, 8,99 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при комнатной температуре в течение 3 часов, и затем добавляют цианоборгидрид натрия (NaCNBH₃; 0,56 г, 8,99 ммоль) и уксусную кислоту (1,03 мл, 17,99 ммоль). После реагирования смеси при комнатной температуре в течение 1 суток получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (1,84 г, 79%).

(Формула 1-3: метил-4-(((3-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-((3-фениламино)метил)бензоат; 2,7 г, 10,4 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (4,20 г, 20,8 ммоль) растворяют в ацетонитриле (100 мл), и затем добавляют карбонат калия (4,32 г, 31,2 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при комнатной температуре в течение 1 суток, и затем смесь разбавляют этилацетатом. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (2,65 г, 60%) в форме бесцветного масла.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((3-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,32 г, 0,75 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,31 г, 2,24 ммоль) и морфолин (0,13 мл, 1,49 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение 1 суток, и смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,13 г, 45%).

(Соединение 530: N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,108 г, 0,290 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,19 мл, 19,4 ммоль), затем добавляют гидроксид калия (0,156 г, 2,78 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 530 (0,062 г, 57%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,14 (ушир.с, 1 H), 8,99 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=7,0 Гц), 7,38-7,30 (м, 3H), 7,05-6,85 (м, 3H), 4,89 (с, 1H), 3,44-3,42 (м, 4H), 3,18-3,15 (м, 4H), 2,08 (с, 3H), МС (ESI) m/z 374 (M⁺ + H).

Пример 136. Синтез соединения 531

(Формула 12-1: трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(3-(трифторметил)фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 1,040 г, 2,192 ммоль), трет-бутипиперазин-1-карбоксилат (0,817 г, 4,385 ммоль) и карбонат калия (0,909 г, 6,577 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 60°С и перемешивают при той же температуре в течение 1 суток. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-60%), и получают нужное соединение формулы 12-1 (0,679 г, 59,4%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 12-2: гидрохлорид метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата)

Соединение формулы 12-1 (трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(3-(трифторметил)фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат; 0,360 г, 0,690 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл) при комнатной температуре, затем к раствору добавляют 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0,863 мл, 3,451 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт реакции используют без какой-либо очистки, и получают соединение формулы 12-2 (0,370 г, 117,1%) в форме светло-желтой жидкости.

(Формула 12-3: этил-4-((4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 12-2 (гидрохлорид метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата; 0,310 г, 0,677 ммоль), 2,2-диметилоксиран (0,610 мл, 6,770 ммоль) и карбонат калия (0,936 г, 6,770 ммоль) смешивают со смесью этанол (4 мл)/вода (1 мл), нагревают при 110°С в течение 1 часа при облучении микроволнами, и затем температуру снижают до комнатной температуры. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30-70%), и получают нужное соединение формулы 12-3 (0,121 г, 35,2%) в форме бесцветной жидкости.

(Формула 12-4: этил-4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 12-3 (этил-4-((4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,121 г, 0,238 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл), затем при 0°С добавляют DAST (0,034 мл, 0,262 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30-60%), и получают нужное соединение формулы 12-4 (0,056 г, 46,0%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 531: 4-(2-фтор-2-метилпропил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 12-4 (этил-4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,056 г, 0,110 ммоль), 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,067 мл, 1,099 ммоль) и гидроксид калия (0,031 г, 0,550 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 531 (0,045 г, 82,5%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (ушир.с, 1 H), 9,20 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,53-7,49 (м, 1 H), 7,39-7,36 (м, 5 H), 4,92 (с, 2 H), 3,61-3,56 (м, 1 H), 3,42-3,37 (м, 2 H), 2,55-2,45 (м, 2 H), 2,44-2,38 (м, 1 H), 2,32-2,29 (м, 4 H), 1,28 (с, 3 H), 1,23 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 497,2 (M⁺ + H).

Пример 137. Синтез соединения 532

(Формула 6-2: 3-фтор-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензонитрил)

Соединение формулы 1-1 (3-(трифторметил)анилин; 0,998 мл, 8,068 ммоль) растворяют в ацетонитриле (60 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4-(бромметил)-3-фторбензонитрил (2,072 г, 9,682 ммоль) и DIPEA (2,143 мл, 12,102 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 суток. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=5-20%), и получают нужное соединение формулы 6-2 (2,380 г, 64,4%) в форме желтой жидкости.

(Формула 6-3: 3-фтор-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензойная кислота)

Соединение формулы 6-2 (3-фтор-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензонитрил; 2,310 г, 7,850 ммоль) и гидроксид лития (3,294 г, 78,805 ммоль) смешивают со смесью метанол (40 мл)/Н₂О (20 мл) и затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем температуру снижают до комнатной температуры, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют 2 М соляную кислоту до достижения рН 1, затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение формулы 6-3 (1,700 г, 69,1%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 6-4: метил-3-фтор-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 6-3 (3-фтор-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензойную кислоту; 1,700 г, 5,427 ммоль), метанол (4,42 мл, 108,540 ммоль), EDC (2,081 г, 10,854 ммоль), HOBt (1,467 г, 10,854 мл) и DIPEA (2,883 мл, 16,281 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10-40%), и получают нужное соединение формулы 6-4 (1,500 г, 84,5%) в форме бесцветной жидкости.

(Формула 6-5: метил-3-фтор-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 6-4 (метил-3-фтор-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 1,500 г, 4,583 ммоль), 4-нитрофенилкарбонохлоридат (1,848 г, 9,167 ммоль) и карбонат калия (1,900 г, 13,750 ммоль) растворяют в ацетонитриле (80 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10-40%), и получают нужное соединение формулы 6-5 (0,927 г, 41,1%) в форме бесцветной жидкости.

(Формула 6-6: метил-3-фтор-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 6-5 (метил-3-фтор-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,129 г, 0,262 ммоль), морфолин (0,046 мл, 0,524 ммоль) и карбонат калия (0,109 г, 0,786 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 60°С и перемешивают при той же температуре в течение 2 суток. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30-60%), и получают нужное соединение формулы 6-6 (0,094 г, 81,5%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 532: N-(2-фтор-4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 6-6 (метил-3-фтор-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,094 г, 0,213 ммоль) и 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,071 г, 2,134 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), затем при комнатной температуре добавляют гидроксид калия (0,060 г, 1,067 ммоль), перемешивают при той же температуре в течение 2 часов, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 532 (0,068 г, 72,2%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,2 (ушир.с, 1 H), 9,13 (ушир.с, 1 H), 7,57-7,42 (м, 7 H), 4,94 (с, 2 H), 3,44-3,34 (м, 4 H), 3,18-3,12 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 442,1 (M⁺ + H).

Пример 138. Синтез соединения 533

(Формула 7-4: метил-4-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-3 (5-хлорпиридин-2-амин; 2,000 г, 15,557 ммоль) и метил-4-формилбензоат (2,554 г, 15,557 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл), затем к реакционному раствору добавляют уксусную кислоту (0,890 мл, 15,557 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,978 г, 15,557 ммоль) и перемешивают в течение 1 суток. Затем удаляют метанол сушкой на воздухе для осаждения твердого вещества, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение формулы 7-4 (2,700 г, 62,7%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 7-5: метил-4-(((5-хлорпиридин-2-ил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-4 (метил-4-(((5-хлорпиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 1,000 г, 3,614 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,801 г, 3,975 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, перемешивают при той же температуре в течение 3 суток, и твердое вещество отфильтровывают. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-30%), и получают нужное соединение формулы 7-5 (0,160 г, 10,0%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 7-6: метил-4-((N-(5-хлорпиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-(((5-хлорпиридин-2-ил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,100 г, 0,226 ммоль) и морфолин (0,024 мл, 0,272 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл) при 60°С и перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. Затем удаляют диметилформамид при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-30%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,032 г, 36,3%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 533: N-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((N-(5-хлорпиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,032 г, 0,082 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, затем к реакционному раствору добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,028 г, 0,410 ммоль), гидроксид калия (0,046 г, 0,821 ммоль) и 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,211 мл, 1,642 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 6 часов. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют дихлорметан и гексан и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 533 (0,011 г, 34,3%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (д, 1 H, J=1,5 Гц), 7,79-7,76 (м, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=7,3 Гц), 7,29 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,08 (д, 1 H, J=8,9 Гц), 4,95 (с, 2 H), 3,46-3,45 (м, 4 H), 3,24-3,23 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 391,1 (M⁺ + H).

Пример 139. Синтез соединения 543

(Формула 1-4: метил-4-((4-(2-морфолиноэтил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,253 г, 0,534 ммоль), 4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)морфолин (0,213 г, 1,068 ммоль) и карбонат калия (0,221 г, 1,602 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), смесь перемешивают при 60°С в течение 2 суток, в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,139 г, 48,5%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 543: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-(2-морфолиноэтил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-(2-морфолиноэтил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,139 г, 0,260 ммоль) и 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,159 мл, 2,600 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), и добавляют гидроксид калия (0,073 г, 1,300 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 543 (0,055 г, 39,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,2 (ушир.с, 1 H), 9,10 (ушир.с, 1 H), 7,64-7,56 (м, 4 H), 7,34 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,20 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 4,89 (с, 2 H), 3,49-3,47 (м, 4 H), 3,16-3,14 (м, 4 H), 2,31-2,24 (м, 12 H); МС (ESI) m/z 536,2 (M⁺ + H).

Пример 140. Синтез соединения 544

(Формула 1-4: метил-4-((4-(пиридин-4-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,230 г, 0,484 ммоль), 1-(пиридин-2-ил)пиперазин (0,159 г, 0,968 ммоль) и карбонат калия (0,201 г, 1,451 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 суток. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,104 г, 43,0%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 544: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-(пиридин-4-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-(пиридин-4-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,104 г, 0,209 ммоль) и 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,128 мл, 2,086 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), и добавляют гидроксид калия (0,059 г, 1,043 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и перемешивают. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 544 (0,086 г, 82,7%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (ушир.с, 1 H), 8,99 (ушир.с, 1 H), 8,10 (д, 2 H, J=6,4 Гц), 7,63-7,58 (м, 4 H), 7,35 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,29 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 6,72 (д, 2 H, J=6,4 Гц), 4,93 (с, 2 H), 3,28 (с, 4 H); МС (ESI) m/z 500,2 (M⁺ + H).

Пример 141. Синтез соединения 545

(Формула 1-4: метил-4-((4-(2-морфолино-2-оксоэтил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,213 г, 0,450 ммоль), 1-морфолино-2-(пиперазин-1-ил)этанон (0,192 г, 0,900 ммоль) и карбонат калия (0,187 г, 1,350 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 суток. В реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,109 г, 44,1%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 545: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-(2-морфолино-2-оксоэтил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-(2-морфолино-2-оксоэтил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,109 г, 0,199 ммоль) и 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,122 мл, 1,987 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл), и добавляют гидроксид калия (0,056 г, 0,994 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и перемешивают. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 545 (0,057 г, 52,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (ушир.с, 1 H), 8,99 (ушир.с, 1 H), 7,64-7,57 (м, 4 H), 7,32-7,30 (м, 2 H), 7,20 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 4,88 (с, 2 H), 3,48-3,46 (м, 6 H), 3,36-3,35 (м, 2 H), 3,17 (ушир.с, 4 H), 3,08 (с, 2 H), 2,26 (ушир.с, 4 H); МС (ESI) m/z 550,2 (M⁺ + H).

Пример 142. Синтез соединения 577

(Формула 6-2: 3-фтор-4-((4-трифторметил)фениламино)метил)бензонитрил)

Соединение формулы 6-1 (4-(бромметил)-3-фторбензонитрил; 1,10 г, 5,06 ммоль) растворяют в ацетонитриле (60 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4-(трифторметил)бензоламин (0,39 мл, 4,30 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,14 мл, 6,45 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10-30%), и получают нужное соединение формулы 6-2 (0,11 г, 28%) в форме бесцветного масла.

(Формула 6-3: 3-фтор-4-((4-(трифторметил)фениламино)метил)бензойная кислота)

Соединение формулы 6-2 (3-фтор-4-((4-трифторметил)фениламино)метил)бензонитрил; 0,93 г, 3,17 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (1,33 г, 31,73 ммоль) растворяют в смеси метанол (30 мл)/вода (15 мл) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают 2н соляную кислоту, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, и получают нужное соединение формулы 6-3 (0,36 г, 37%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 6-4: метил-3-фтор-4-((4-(трифторметил)фениламино)метил)бензоат)

Соединение формулы 6-3 (3-фтор-4-((4-(трифторметил)фениламино)метил)бензойную кислоту; 0,36 г, 1,17 ммоль), метанол (0,95 мл, 23,49 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,62 мл, 3,52 ммоль) растворяют в ТГФ (30 мл), затем при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1-этил-3-[3-диэтиламинопропил]карбодиимида (EDC, 0,45 г, 2,35 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt, 0,31 г, 2,35 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10-40%), и получают нужное соединение формулы 6-4 (0,11 г, 28%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 6-5: метил-3-фтор-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 6-4 (метил-3-фтор-4-((4-(трифторметил)фениламино)метил)бензоат; 0,61 г, 1,86 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (0,75 г, 3,72 ммоль) и карбонат калия (0,77 г, 5,59 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10-30%), и получают нужное соединение формулы 6-5 (0,62 г, 67%) в форме бесцветного масла.

(Формула 6-6: метил-3-фтор-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 6-5 (метил-3-фтор-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,31 г, 0,63 ммоль), морфолин (0,11 мл, 1,25 ммоль) и карбонат калия (0,26 г, 1,88 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл) при 60°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-60%), и получают нужное соединение формулы 6-6 (1,58 г, 98%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 577: N-(2-фтор-4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 6-6 (метил-3-фтор-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,35 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,21 мл, 3,49 ммоль) и гидроксид калия (0,078 г, 1,40 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение ночи. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 577 (0,084 г, 54%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,2 (ушир.с, 1 H), 9,11 (ушир.с, 1 H), 7,63 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 7,52-7,43 (м, 3 H), 7,28 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 4,92 (с, 2 H), 3,41-3,39 (м, 4 H), 3,16-3,15 (м, 4 H).

Пример 143. Синтез соединения 578

(Формула 6-6: метил-4-((3,3-дифтор-N-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат)

Соединение формулы 6-5 (метил-3-фтор-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,31 г, 0,63 ммоль), гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (0,16 г, 1,25 ммоль) и карбонат калия (0,26 г, 1,88 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл) при 60°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10-40%), и получают нужное соединение формулы 6-6 (0,19 г, 68%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 578: 3,3-дифтор-N-(2-фтор-4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 6-6 (метил-4-((3,3-дифтор-N-(4-(трифторметил)фенил)азетидин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат; 0,19 г, 0,42 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл), при комнатной температуре добавляют 50,0 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,26 мл, 4,27 ммоль) и гидроксид калия (0,12 г, 2,14 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и перемешивают. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 578 (0,15 г, 82%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,2 (ушир.с, 1 H), 9,10 (ушир.с, 1 H), 7,70 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,52-7,44 (м, 4 H), 7,42-7,39 (м, 1 H), 4,95 (с, 2 H), 3,94-3,88 (м, 4 H).

Пример 144. Синтез соединения 580

(Формула 1-4: метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,29 г, 0,62 ммоль) растворяют в диметилформамиде. Добавляют 1,4-оксазепан (0,17 г, 1,24 ммоль) и карбонат калия (0,25 г, 1,86 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 60°С в течение одних суток, и затем смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой экстрагируют этилацетатом, обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10-40%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,08 г, 30%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 580: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,082 г, 0,18 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл). Добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,057 мл, 0,939 ммоль) и гидроксид калия (0,10 г, 1,87 ммоль), и осуществляют взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи. Получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 580 (0,03 г, 40%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,2 (ушир.с, 1 H), 9,19 (ушир.с, 1 H), 7,63-7,59 (м, 4 H), 7,39 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,22 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 4,88 (с, 2 H), 3,54-3,49 (м, 4 H), 3,40-3,28 (м, 4 H), 1,75-1,66 (м, 2 H).

Пример 145. Синтез соединения 651

(Формула 12-5: метил-4-((4-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 12-2 (гидрохлорид метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата; 0,15 г, 0,35 ммоль), 1,6-диоксаспиро[2,5]октан (0,12 мл, 1,06 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,30 мл, 1,78 ммоль) смешивают с этанолом (10 мл), нагревают при 110°С в течение 40 минут при облучении микроволнами, и затем температуру снижают до комнатной температуры. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение формулы 12-5 (0,11 г, 58%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 651: 4-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 12-5 (метил-4-((4-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,11 г, 0,20 ммоль) и 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,06 мл, 1,04 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), затем при комнатной температуре добавляют гидроксид калия (0,11 г, 2,09 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 651 (0,07 г, 70%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (ушир.с, 1 H), 9,02 (ушир.с, 1 H), 7,66 (д, 2 H, J=7,7 Гц), 7,53-7,49 (м, 1 H), 7,39-7,37 (м, 5 H), 4,92 (с, 2 H), 4,15 (с, 1 H), 3,60-3,54 (м, 4 H), 3,16 (с, 4 H), 2,35 (с, 4 H), 2,18 (с, 2 H), 1,52-1,47 (м, 2 H), 1,35-1,31 (м, 2 H).

Пример 146. Синтез соединения 683

(Формула 1-4: метил-4-((4-бензил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,13 г, 0,27 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,11 г, 0,83 ммоль) и 1-бензилпиперазин (0,10 мл, 0,55 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 40°С в течение 16 часов. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-60%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,07 г, 53%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 683: 4-бензил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-бензил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,07 г, 0,14 ммоль) и 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,045 мл, 0,743 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, затем добавляют гидроксид калия (0,08 г, 1,48 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и перемешивают. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 683 (0,06 г, 89%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (ушир.с, 1 H), 9,03 (ушир.с, 1 H), 7,64 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,52-7,48 (м, 1 H), 7,39-7,35 (м, 5 H), 7,31-7,17 (м, 5 H), 4,87 (с, 2 H), 3,39 (с, 2 H), 3,17 (с, 4 H), 2,33 (с, 4 H).

Пример 147. Синтез соединения 684

(Формула 1-4: метил-4-((4-(3-метоксифенил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,13 г, 0,28 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,11 г, 0,83 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазин (0,10 мл, 0,56 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 40°С в течение 16 часов. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10-40%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,07 г, 47%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 684: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-(3-метоксифенил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-(3-метоксифенил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,07 г, 0,13 ммоль) и 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,04 мл, 0,67 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, затем добавляют гидроксид калия (0,07 г, 1,34 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и перемешивают. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 684 (0,05 г, 77%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,54-7,44 (м, 3 H), 7,39-7,34 (м, 3 H), 7,08 (т, 1 H, J=8,2 Гц), 6,46-6,35 (м, 3 H), 4,92 (с, 2 H), 3,68 (с, 3 H), 3,30 (с, 4 H), 2,97 (с, 4 H).

Пример 148. Синтез соединения 716

(Формула 12-6: метил-4-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 12-5 (метил-4-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,28 г, 0,52 ммоль) растворяют в метиленхлориде (15 мл), затем при 0°С добавляют DAST (0,08 мл, 0,58 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30-90%), и получают нужное соединение формулы 12-6 (0,15 г, 54%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 716: 4-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 12-6 (метил-4-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,15 г, 0,28 ммоль) и 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,08 мл, 1,44 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл), к смеси при комнатной температуре добавляют гидроксид калия (0,16 г, 2,88 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/дихлорметан=10%), и получают нужное соединение 716 (0,06 г, 41%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,1 (ушир.с, 1 H), 9,00 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=7,7 Гц), 7,53-7,49 (м, 1 H), 7,39-7,35 (м, 5 H), 4,92 (с, 2 H), 3,64-3,61 (м, 2 H), 3,52-3,49 (м, 2 H), 3,22-3,16 (м, 4 H), 2,46 (с, 2 H), 2,33-2,29 (м, 4 H), 1,69-1,67 (м, 4 H).

Пример 149. Синтез соединения 717

(Формула 1-4: метил-4-((4-фенил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,12 г, 0,26 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,10 г, 0,79 ммоль) и 1-фенилпиперазин (0,08 мл, 0,56 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 40°С в течение 16 часов. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=5-70%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,07 г, 57%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 717: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-фенил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-фенил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,07 г, 0,15 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,04 мл, 0,76 ммоль) и гидроксид калия (0,08 г, 1,52 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В концентрат вливают насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и перемешивают. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 717 (0,05 г, 70%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,58-7,46 (м, 3 H), 7,39-7,31 (м, 3 H), 7,20-7,16 (м, 2 H), 6,87 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 6,80-6,76 (м, 1 H), 4,95 (с, 2 H), 3,32-3,30 (м, 4 H), 2,98-2,95 (м, 4 H).

Пример 150. Синтез соединения 718

(Формула 1-4: метил-4-((4-бензгидрил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,14 г, 0,29 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл), и затем добавляют карбонат калия (0,12 г, 0,88 ммоль) и 1-бензгидрилпиперазин (0,15 г, 0,59 ммоль). Осуществляют взаимодействие в смеси при 40°С в течение 16 часов. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении, в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=5-70%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,13 г, 77%) в форме бесцветного масла.

(Соединение 718: 4-бензгидрил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((4-бензгидрил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,13 г, 0,22 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,07 мл, 1,14 ммоль) и гидроксид калия (0,12 г, 2,28 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 718 (0,06 г, 46%) в форме бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,62-7,59 (м, 2 H), 7,49-7,43 (м, 1 H), 7,38-7,32 (м, 7 H), 7,27-7,22 (м, 6 H), 7,17-7,13 (м, 2 H), 4,85 (с, 2 H), 4,20 (с, 1 H), 3,19 (ушир.с, 4 H), 2,13 (ушир.с, 4 H).

Пример 151. Синтез соединения 765

(Формула 10-8: метил-4-((4-этил-N-(3-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 10-3 (метил-4-(((3-(гидроксиметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,500 г, 1,15 ммоль), 1-этилпиперазин (0,392 г, 3,44 ммоль) и карбонат калия (0,792 г, 5,73 ммоль) при комнатной температуре смешивают с N,N-диметилформамидом (5 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 60 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/метиленхлорид=10%), и получают нужное соединение формулы 10-8 (0,252 г, 54%) в форме светло-желтой жидкости.

(Формула 10-9: метил-4-((4-этил-N-(3-(фторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 10-8 (метил-4-((4-этил-N-(3-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,252 г, 0,61 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре, и затем к раствору добавляют трифторид диэтиламиносеры (0,089 мл, 0,67 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; метанол/метиленхлорид=10%), и получают нужное соединение формулы 10-9 (0,210 г, 83%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 765: 4-этил-N-(3-(фторметил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 10-9 (метил-4-((4-этил-N-(3-(фторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,210 г, 0,508 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (3,11 мл, 50,79 ммоль) и гидроксид калия (0,285 г, 5,08 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без какой-либо очистки, и получают нужное соединение 765 (0,137 г, 65,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,16 (ушир.с, 1 H), 9,10 (ушир.с, 1 H), 7,66 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,38-7,29 (м, 3 H), 7,17 (с, 1 H), 7,13-7,08 (м, 2 H), 5,37 (д, 2 H, J=47,5 Гц), 4,88 (с, 2 H), 3,16 (м, 4 H), 2,23 (кв, 2 H, J=7,1 Гц), 2,17 (м, 4 H), 0,93 (т, 3 H, J=7,1 Гц), МС (ESI) m/z 415 (M⁺ + H).

Пример 152. Синтез соединения 766

(Формула 10-10: трет-бутил-4-((3-(гидроксиметил)фенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат)

Соединение формулы 10-3 (метил-4-(((3-(гидроксиметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 1,000 г, 2,29 ммоль), 1-Вос-пиперазин (1,280 г, 6,87 ммоль) и карбонат калия (1,583 г, 11,46 ммоль) при комнатной температуре смешивают с N,N-диметилформамидом (7 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 60 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30-60%), и получают нужное соединение формулы 10-10 (0,263 г, 24%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 10-11: трет-бутил-4-((3-(фторметил)фенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат)

Соединение формулы 10-10 (трет-бутил-4-((3-(гидроксиметил)фенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат; 0,263 г, 0,54 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре, и затем к раствору добавляют трифторид диэтиламиносеры (0,079 мл, 0,60 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-50%), и получают нужное соединение формулы 10-11 (0,221 г, 84%) в форме бесцветной жидкости.

(Формула 10-12: гидрохлорид метил-4-((N-(3-(фторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата)

Соединение формулы 10-11 (трет-бутил-4-((3-(фторметил)фенил)(4-(метоксикарбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат; 0,221 г, 0,46 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл) при комнатной температуре, затем к раствору добавляют 4 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (5,689 мл, 22,76 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, к концентрату добавляют этилацетат (10 мл) и гексан (30 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат, и получают нужное соединение формулы 10-12 (0,160 г, 83%) в форме бесцветной жидкости.

(Формула 10-13: метил-4-((N-(3-(фторметил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 10-12 (гидрохлорид метил-4-((N-(3-(фторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата; 0,137 г, 0,33 ммоль), 2,2-диметилоксиран (0,289 мл, 3,25 ммоль) и карбонат калия (0,224 г, 1,62 ммоль) смешивают с этанолом (10 мл) и нагревают при 110°С в течение 20 минут при облучении микроволнами. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без какой-либо очистки, и получают нужное соединение формулы 10-13 (0,129 г, 87%) в форме жидкости неприятного желтого цвета.

(Формула 10-14: метил-4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)-N-(3-(фторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 10-13 (метил-4-((N-(3-(фторметил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,129 г, 0,28 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре, затем к раствору добавляют трифторид диэтиламиносеры (0,041 мл, 0,31 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Затем в реакционную смесь вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10-40%), и получают нужное соединение формулы 10-14 (0,111 г, 86%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 766: 4-(2-фтор-2-метилпропил)-N-(3-(фторметил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 10-14 (метил-4-((4-(2-фтор-2-метилпропил)-N-(3-(фторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,111 г, 0,24 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) при комнатной температуре, затем добавляют 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,447 мл, 24,16 ммоль) и гидроксид калия (0,136 г, 2,42 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем получают концентрат, удаляя растворитель из реакционной смеси при пониженном давлении, в полученный концентрат вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без какой-либо очистки, и получают нужное соединение 766 (0,087 г, 78%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,15 (ушир.с, 1 H), 9,04 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,37-7,32 (м, 3 H), 7,16 (с, 1H), 7,12-7,08 (м, 2 H), 5,37 (д, 2 H, J=47,5 Гц), 4,87 (с, 2 H), 3,16 (м, 4 H), 2,36 (с, 2 H, J=23,0 Гц), 2,33 (м, 4 H), 1,29 (с, 3 H), 1,23 (с, 3 H), МС (ESI) m/z 461 (M⁺ + H).

Пример 153. Синтез соединения 771

(Формула 1-2: метил-4-(((2-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (2-(трифторметокси)анилин; 0,385 мл, 4,625 ммоль), метил-4-(бромметил)бензоат (1,271 г, 5,550 ммоль) и DIPEA (1,228 мл, 6,937 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляют воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (0,806 г, 53,6%) в форме бесцветной жидкости.

(Формула 1-3: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(2-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-(((2-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат; 0,806 г, 2,447 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (0,549 г, 2,725 ммоль) и карбонат калия (0,685 г, 4,955 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (1,172 г, 96,5%) в форме желтой жидкости.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(2-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат; 1,172 г, 2,390 ммоль), морфолин (2,082 мл, 23,899 ммоль) и карбонат калия (1,652 г, 11,950 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 40°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,948 г, 90,4%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 771: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(2-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,948 г, 2,162 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (1,323 мл, 21,624 ммоль) и гидроксид калия (1,213 г, 21,624 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-80%), и получают нужное соединение 771 (0,656 г, 69,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) d 7,68 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,39~7,32 (м, 6 H), 4,76 (с, 2 H), 3,36~3,35 (м, 4 H), 3,10 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 440,1 (M⁺ + H).

Пример 154. Синтез соединения 772

(Формула 1-2: метил-4-(((4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (4-(трифторметокси)анилин; 0,385 мл, 4,625 ммоль), метил-4-(бромметил)бензоат (1,271 г, 5,550 ммоль) и DIPEA (1,228 мл, 6,937 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (0,645 г, 42,8%) в форме бесцветной жидкости.

(Формула 1-3: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-(((4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат; 0,645 г, 1,981 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (0,439 г, 2,180 ммоль) и карбонат калия (0,548 г, 3,963 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (0,633 г, 65,1%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(4-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат; 0,633 г, 1,291 ммоль), морфолин (1,125 мл, 12,909 ммоль) и карбонат калия (0,892 г, 6,454 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 40°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,555 г, 98,1%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 772: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(4-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,555 г, 1,266 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,774 мл, 12,660 ммоль) и гидроксид калия (0,710 г, 12,660 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-80%), и получают нужное соединение 772 (0,544 г, 97,8%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) d 10,33 (ушир.с, 1 H), 9,78 (ушир.с, 1 H), 7,65 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,42 (т, 1 H, J=8,2 Гц), 7,37 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,18 (д, 1 H, J=7,6 Гц), 7,12 (с, 1 H), 7,03 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 4,91 (с, 2 H), 3,43 (м, 4 H), 3,17 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 440,1 (M⁺ + H).

Пример 155. Синтез соединения 773

(Формула 1-2: метил-4-(((3-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (3-(трифторметокси)анилин; 0,385 мл, 4,625 ммоль), метил-4-(бромметил)бензоат (1,271 г, 5,550 ммоль) и DIPEA (1,228 мл, 6,937 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (0,607 г, 40,3%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-3: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-(((3-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат; 0,607 г, 1,865 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (0,439 г, 2,180 ммоль) и карбонат калия (0,515 г, 3,730 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (0,649 г, 71,0%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(3-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат; 0,649 г, 1,324 ммоль), морфолин (1,154 мл, 13,243 ммоль) и карбонат калия (0,915 г, 6,621 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 40°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,512 г, 88,2%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 773: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(3-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,512 г, 1,168 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,714 мл, 11,679 ммоль) и гидроксид калия (0,655 г, 11,679 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-80%), и получают нужное соединение 773 (0,417 г, 81,3%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,35 (ушир.с, 1 H), 8,68 (ушир.с, 1 H), 7,67 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,37 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,31~7,24 (м, 4 H), 4,88 (с, 2 H), 3,42 (м, 4 H), 3,15 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 440,1 (M⁺ + H).

Пример 156. Синтез соединения 774

(Формула 1-2: метил-4-(((2-метокси-5-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (2-метокси-5-(трифторметил)анилин; 0,385 мл, 4,625 ммоль), метил-4-(бромметил)бензоат (1,271 г, 5,550 ммоль) и DIPEA (1,228 мл, 6,937 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (0,607 г, 40,3%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-3: метил-4-(((2-метокси-5-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-(((2-метокси-5-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,607 г, 1,865 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (0,413 г, 2,051 ммоль) и карбонат калия (0,515 г, 3,730 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (0,649 г, 71,0%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2-метокси-5-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,649 г, 1,324 ммоль), морфолин (1,154 мл, 13,243 ммоль) и карбонат калия (0,915 г, 6,621 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 40°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,512 г, 88,2%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 774: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,512 г, 1,168 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,714 мл, 11,679 ммоль) и гидроксид калия (0,655 г, 11,679 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-80%), и получают нужное соединение 774 (0,417 г, 81,3%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,35 (ушир.с, 1 H), 8,68 (ушир.с, 1 H), 7,67 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,37 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,31~7,24 (м, 4 H), 4,88 (с, 2 H), 3,42 (м, 4 H), 3,15 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 454,1 (M⁺ + H).

Пример 157. Синтез соединения 776

(Формула 1-2: метил-4-(((2-хлор-5-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (2-хлор-5-(трифторметил)анилин; 0,352 мл, 2,557 ммоль), метил-4-(бромметил)бензоат (0,703 г, 3,068 ммоль) и DIPEA (0,679 мл, 3,835 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (0,752 г, 85,6%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-3: метил-4-(((2-хлор-5-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-(((2-хлор-5-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 0,752 г, 2,188 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (0,485 г, 2,407 ммоль) и карбонат калия (0,605 г, 4,376 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (0,903 г, 81,1%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2-хлор-5-(трифторметил)фенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,903 г, 1,775 ммоль), морфолин (1,546 мл, 17,747 ммоль) и карбонат калия (1,226 г, 8,873 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 40°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,582 г, 71,8%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 776: N-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,582 г, 1,274 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,779 мл, 12,740 ммоль) и гидроксид калия (0,715 г, 12,740 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-80%), и получают нужное соединение 776 (0,521 г, 89,3%) в форме твердого вещества цвета слоновой кости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,33 (ушир.с, 1 H), 8,67 (ушир.с, 1 H), 7,76 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 7,65 (с, 1 H), 7,64 (с, 2 H), 7,60 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,36 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 4,82 (с, 2 H), 3,33 (м, 4 H), 3,13~3,12 (м, 4 H); МС (ESI) m/z 458,0 (M⁺ + H).

Пример 158. Синтез соединения 778

(Формула 7-4: метил-4-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-3 (6-(трифторметил)пиридин-2-амин; 0,500 г, 3,084 ммоль), метил-4-(бромметил)бензоат (1,413 г, 6,169 ммоль) и DIPEA (1,092 мл, 6,169 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 7-4 (0,588 г, 61,4%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 7-5: метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-4 (метил-4-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,588 г, 1,895 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (0,420 г, 2,085 ммоль) и карбонат калия (0,524 г, 3,790 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре, перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 7-5 (0,295 г, 32,7%) в форме желтой жидкости.

(Формула 7-6: метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,295 г, 0,621 ммоль), морфолин (0,541 мл, 6,026 ммоль) и карбонат калия (0,429 г, 3,103 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,112 г, 42,6%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 778: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,112 г, 0,265 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,162 мл, 2,645 ммоль) и гидроксид калия (0,148 г, 2,645 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50-80%), и получают нужное соединение 778 (0,072 г, 64,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,88 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 7,70 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,53 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 7,35 (д, 1 H, J=7,4 Гц), 7,24 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 5,11 (с, 2 H), 3,55 (т, 4 H, J=4,7 Гц), 3,36 (т, 4 H, J=4,6 Гц); МС (ESI) m/z 425,1 (M⁺ + H).

Пример 159. Синтез соединения 791

(Формула 1-2: метил-4-(((2,3-дифторфенил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-1 (2,3-дифторанилин; 0,300 г, 2,324 ммоль), метил-4-(бромметил)бензоат (0,639 г, 2,788 ммоль) и DIPEA (0,809 мл, 4,647 ммоль) растворяют в ацетонитриле (3 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 17 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=10%), и получают нужное соединение формулы 1-2 (0,284 г, 44,1%) в форме белого твердого вещества.

(Формула 1-3: метил-4-(((2,3-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-2 (метил-4-(((2,3-дифторфенил)амино)метил)бензоат; 0,275 г, 0,992 ммоль), 4-нитрофенилхлорформиат (0,240 г, 1,190 ммоль) и карбонат калия (0,274 г, 1,948 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 20 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-3 (0,177 г, 40,3%) в форме бесцветного масла.

(Формула 1-4: метил-4-((N-(2,3-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-(((2,3-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат; 0,170 г, 0,384 ммоль), морфолин (0,338 мл, 3,843 ммоль) и карбонат калия (0,265 г, 1,921 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) при 50°С и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,113 г, 75,3%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 791: N-(2,3-дифторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((N-(2,3-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,105 г, 0,269 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,329 мл, 5,379 ммоль) и гидроксид калия (0,151 г, 2,690 ммоль) смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, и получают нужное соединение 791 (0,074 г, 70,3%) в форме светло-коричневого твердого вещества.

МС (ESI) m/z 392,13 (M⁺+H).

Пример 160. Синтез соединения 797

(Формула 12-7: метил-4-(((3S,5R)-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат; 1,263 г, 2,622 ммоль), (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (1,520 г, 13,309 ммоль) и карбонат калия (0,736 г, 5,323 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 40°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20-50%), и получают нужное соединение формулы 12-7 (0,726 г, 60,7%) в форме желтой жидкости.

(Формула 12-8: метил-4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 12-7 (метил-4-(((3S,5R)-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,445 ммоль), иодэтан (0,107 мл, 1,335 ммоль) и карбонат калия (0,184 г, 1,335 ммоль) смешивают с ацетонитрилом (10 мл) и нагревают при 120°С в течение 20 минут при облучении микроволнами. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30-80%), и получают нужное соединение формулы 12-8 (0,109 г, 51,3%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 797: (3S,5R)-4-этил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 12-8 (метил-4-(((3S,5R)-4-этил-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,109 г, 0,228 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,140 мл, 2,283 ммоль) и гидроксид калия (0,128 г, 2,283 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, к концентрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, и получают нужное соединение 797 (0,071 г, 65,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,68 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,55 (т, 1 H, J=8,2 Гц), 7,45~7,42 (м, 5 H), 4,98 (с, 2 H), 3,65 (д, 2 H, J=11,6 Гц), 2,89 (кв, 2 H, J=7,1 Гц), 2,52~2,42 (м, 4 H), 0,96 (д, 6 H, J=5,8 Гц), 0,97 (с, 3 H), 0,95 (с, 3 H), 0,86 (т, 3 H, J=7,2 Гц); МС (ESI) m/z 479,1 (M⁺ + H).

Пример 161. Синтез соединения 800

(Формула 1-4: метил-4-((2,6-диметил-N-(3-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат; 0,200 г, 0,408 ммоль), 2,6-диметилморфолин (0,235 г, 2,039 ммоль) и карбонат калия (0,169 г, 1,224 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 40°С и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,166 г, 87,3%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 800: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметил-N-(3-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((2,6-диметил-N-(3-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,166 г, 0,356 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,218 мл, 3,559 ммоль) и гидроксид калия (0,200 г, 3,559 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, к концентрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат, и получают нужное соединение 800 (0,098 г, 59,0%) в форме твердого вещества цвета светлой слоновой кости.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,68 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,43 (т, 1 H, J=8,1 Гц), 7,16 (ддд, 1 H, J=8,2, 2,0, 0,8 Гц), 7,06 (д, 1 H, J=0,9 Гц), 7,04 (д, 1 H, J=1,0 Гц), 4,96 (с, 2 H), 3,66 (д, 2 H, J=12,4 Гц), 3,44~3,40 (м, 2 H), 2,38 (дд, 2 H, J=13,2, 10,6 Гц), 1,04 (с, 3 H), 1,02 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 468,1 (M⁺ + H).

Пример 162. Синтез соединения 801

(Формула 1-4: метил-4-((2,6-диметил-N-(2-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 1-3 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(2-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензоат; 0,300 г, 0,612 ммоль), 2,6-диметилморфолин (0,352 г, 3,059 ммоль) и карбонат калия (0,254 г, 1,835 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 1-4 (0,116 г, 40,7%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 801: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметил-N-(2-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 1-4 (метил-4-((2,6-диметил-N-(2-(трифторметокси)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,116 г, 0,249 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,152 мл, 2,487 ммоль) и гидроксид калия (0,140 г, 2,487 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают колоночной хроматографией (Waters, C18; ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты=5-70%) и концентрируют с помощью картриджа SPE, и получают нужное соединение 801 (0,020 г, 17,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,66 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,40~7,32 (м, 6 H), 4,73 (с, 2 H), 3,52 (с, 2 H), 3,25~3,18 (м, 2 H), 2,25 (дд, 2 H, J=13,0, 10,7 Гц), 0,92 (с, 3 H), 0,91 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 468,1 (M⁺ + H).

Пример 163. Синтез соединения 802

(Формула 12-8: метил-4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 12-7 (метил-4-(((3S,5R)-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,445 ммоль), (бромметил)бензол (2,324 г, 1,335 ммоль) и карбонат калия (0,184 г, 1,335 ммоль) смешивают с ацетонитрилом (3 мл) и нагревают при 120°С в течение 40 минут при облучении микроволнами. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 12-8 (0,113 г, 47,1%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 802: (3S,5R)-4-бензил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 12-8 (метил-4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,113 г, 0,209 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,128 мл, 2,094 ммоль) и гидроксид калия (0,118 г, 2,094 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, к концентрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат, и получают нужное соединение 802 (0,010 г, 8,8%) в форме твердого вещества цвета слоновой кости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,50 (т, 1 H, J=8,0 Гц), 7,39~7,38 (м, 3 H), 7,31~7,25 (м, 6 H), 7,18~7,15 (м, 1 H), 4,88 (с, 2 H), 3,65 (с, 2 H), 3,57 (с, 2 H), 3,52 (с, 2 H), 2,38~2,29 (м, 2 H), 0,81 (с, 3 H), 0,79 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 541,1 (M⁺ + H).

Пример 164. Синтез соединения 803

(Формула 12-8: метил-4-(((3S,5R)-3,5-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 12-7 (метил-4-(((3S,5R)-3,5-диметил-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,200 г, 0,445 ммоль), 2,2,3,3,3-пентафторпропилтрифторметансульфонат (0,221 мл, 1,335 ммоль) и карбонат калия (0,184 г, 1,335 ммоль) смешивают с ацетонитрилом (3 мл) и нагревают при 120°С в течение 30 минут при облучении микроволнами. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), и получают нужное соединение формулы 12-8 (0,042 г, 16,2%) в форме бесцветной жидкости.

(Соединение 803: (3S,5R)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-3,5-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 12-8 (метил-4-(((3S,5R)-3,5-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,042 г, 0,072 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,044 мл, 0,722 ммоль) и гидроксид калия (0,041 г, 0,722 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, к концентрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат, и получают нужное соединение 803 (0,016 г, 38,0%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,69 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,53 (т, 1 H, J=7,8 Гц), 7,43~7,38 (м, 5 H), 4,96 (с, 2 H), 3,59 (д, 2 H, J=12,5 Гц), 2,63~2,53 (м, 4 H), 1,36~1,31 (м, 2 H), 0,97 (с, 3 H), 0,96 (с, 3 H); МС (ESI) m/z 583,2 (M⁺ + H).

Пример 165. Синтез соединения 826

(Формула 7-6: метил-4-((4-этил-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,500 г, 1,052 ммоль), 1-этилпиперазин (0,240 г, 2,104 ммоль) и карбонат калия (0,291 г, 2,104 ммоль) смешивают с N,N-диметилформамидом (3 мл) и нагревают при 150°С в течение 30 минут при облучении микроволнами. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,276 г, 58,2%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 826: 4-этил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((4-этил-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,276 г, 0,613 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,375 мл, 6,127 ммоль) и гидроксид калия (0,344 г, 6,127 ммоль) растворяют в метаноле (1 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют из реакционной смеси, к концентрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 826 (0,089 г, 32,2%) в форме желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,88 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 7,71 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,49 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,35 (д, 1 H, J=7,5 Гц), 7,20 (д, 1 H, J=8,5 Гц), 5,10 (с, 2 H), 3,40 (т, 4 H, J=4,9 Гц), 2,40 (кв, 2 H, J=7,3 Гц), 2,35 (т, 4 H, J=5,0 Гц), 1,07 (т, 3 H, J=7,2 Гц); МС (ESI) m/z 452,1 (M⁺ + H).

Пример 166. Синтез соединения 827

(Формула 7-6: метил-4-((2,6-диметил-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,100 г, 0,210 ммоль), 2,6-диметилморфолин (0,048 г, 0,421 ммоль) и карбонат калия (0,058 г, 0,421 ммоль) смешивают с N,N-диметилформамидом (3 мл) и нагревают при 150°С в течение 30 минут при облучении микроволнами. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,076 г, 79,7%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 827: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметил-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((2,6-диметил-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,076 г, 0,168 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,103 мл, 1,684 ммоль) и гидроксид калия (0,094 г, 1,684 ммоль) растворяют в метаноле (1 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют из реакционной смеси, к концентрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат, и получают нужное соединение 827 (0,042 г, 55,5%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,88 (т, 1 H, J=7,7 Гц), 7,70 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,36 (д, 1 H, J=7,4 Гц), 7,21 (д, 1 H, J=8,5 Гц), 5,12 (с, 2 H), 3,71 (д, 2 H, J=12,5 Гц), 3,45~3,38 (м, 2 H), 2,53 (дд, 2 H, J=10,7, 13,1 Гц), 1,07 (с, 3 H), 1,05 (с, 3 H) ; МС (ESI) m/z 453,1 (M⁺ + H).

Пример 167. Синтез соединения 828

(Формула 7-6: метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,100 г, 0,210 ммоль), пиперидин (0,036 г, 0,421 ммоль) и карбонат калия (0,058 г, 0,421 ммоль) смешивают с N,N-диметилформамидом (3 мл) и нагревают при 150°С в течение 30 минут при облучении микроволнами. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,063 г, 71,1%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 828: N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,063 г, 0,149 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,091 мл, 1,495 ммоль) и гидроксид калия (0,084 г, 1,495 ммоль) растворяют в метаноле (1 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют из реакционной смеси, к концентрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат, и получают нужное соединение 828 (0,017 г, 26,6%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,86 (т, 1 H, J=8,0 Гц), 7,70 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,54 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,33 (д, 1 H, J=7,4 Гц), 7,16 (д, 1 H, J=8,6 Гц), 5,11 (с, 2 H), 3,50~3,39 (м, 4 H), 1,65~1,53 (м, 6 H); МС (ESI) m/z 423,1 (M⁺ + H).

Пример 168. Синтез соединения 829

(Формула 7-6: (S)-метил-4-((3-фтор-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат)

Соединение формулы 7-5 (метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат; 0,100 г, 0,210 ммоль), (S)-3-фторпирролидин (0,037 г, 0,421 ммоль) и карбонат калия (0,058 г, 0,421 ммоль) смешивают с N,N-диметилформамидом (3 мл) и нагревают при 150°С в течение 30 минут при облучении микроволнами. Затем температуру снижают до комнатной температуры, и реакцию завершают. Затем в реакционную смесь вливают воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, обезвоживают безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают и концентрируют колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), и получают нужное соединение формулы 7-6 (0,077 г, 85,4%) в форме желтой жидкости.

(Соединение 829: (S)-3-фтор-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид)

Соединение формулы 7-6 (S)-метил-4-((3-фтор-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат; 0,100 г, 0,235 ммоль), 50 мас.% водный раствор гидроксиламина (0,144 мл, 2,351 ммоль) и гидроксид калия (0,132 г, 2,351 ммоль) растворяют в метаноле (1 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют из реакционной смеси, к концентрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и перемешивают. Затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат, и получают нужное соединение 829 (0,051 г, 51,1%) в форме белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,94 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 7,89 (т, 1 H, J=7,7 Гц), 7,68 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,53 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,37 (д, 1 H, J=7,4 Гц), 7,24 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 5,14 (с, 2 H), 3,56~3,38 (м, 5 H), 2,21~1,92 (м, 2 H); МС (ESI) m/z 427,1 (M⁺ + H).

Структурные формулы соединений приводятся в таблице 1-таблице 13.

Протоколы измерения и анализа активностей соединений по изобретению

Пример 170. Определение ингибирования активностей HDAC (in vitro)

Селективные ингибиторы HDAC6 особо важны для селективности ингибирования HDAC1, что вызывает побочные эффекты, и, таким образом, для селективности ферментов HDAC1/6 и клеточной селективности (HDAC1: ацетилирование гистона/HDAC6: ацетилирование тубулина).

1. Испытание на активность HDAC (HDAC1 и HDAC6)

Активности ингибирования HDAC испытываемых материалов измеряют с использованием набора HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences: BML-AK511) и анализа человеческой рекомбинантной HDAC1 (Calbiochem: 382180). В анализе HDAC1 обрабатывают образцы с концентрациями 100, 1000 и 10000 нМ, и в анализе HDAC6 обрабатывают образцы с концентрациями 0,1, 1, 10 и 1000 нМ. После обработки образцы вводят в реакцию при 37°С в течение 60 минут, обрабатывают проявителем и затем вводят в реакцию при 37°С в течение 30 минут. Затем измеряют интенсивность флуоресценции (возб. 390, исп. 460) с использованием FlexStatin 3 (Molecular device).

Результаты приводятся в таблице 14.

Как видно из таблицы 14, новые производные мочевины по настоящему изобретению показывают превосходную селективность в отношении ферментов HDAC1/6.

Была подтверждена (Reaction Biology Corp.) ингибирующая активность соединений 255 и 374 в отношении всех HDAC. Результаты приводятся в таблице 15.

Как видно из таблицы 15, было обнаружено, что соединение 255 имеет 160-кратную селективность в отношении HDAC6 - 0,001 нМ и HDAC1 - 0,16 нМ, и соединение 374 имеет 424-кратную селективность в отношении HDAC6 - 0,005 нМ и HDAC1 - 2,12 нМ.

2. Определение ацетилирования тубулина, гистона Н3 и гистона Н4 в клетках

Для того чтобы определить селективность в отношении HDAC6 в клетках, измеряют вестерн-блоттингом уровни ацетилирования тубулина, гистона Н3 и гистона Н4 в зависимости от концентрации соединений.

Клетки RPMI8226 (1,0×10⁶ клетки/лунка) высевают в шестилуночные планшеты и обрабатывают лекарственными средствами (соединения 255 и 374) в каждой концентрации. Через 24 часа белки экстрагируют буфером RIPA и определяют количественно по методу Брэдфорда. В буфере для образцов лизируют 25 мкг белка, подвергают электрофорезу в геле с градиентом 4-12% и затем переносят на нитроцеллюлозные мембраны в течение 50 минут. Затем перенесенный белок блокируют 5% снятым латексом в течение 1 часа. В 5% снятый латекс добавляют антитела против ацетил-Н3 (1:2000), против ацетил-Н4 (1:5000), против ацетилтубулина (1:5000) и против β-актина (1:10000), проводят взаимодействие при 4°С в течение 16 часов и затем промывают три раза, каждый раз в течение 10 минут, 1X TBS-T. Затем в 5% снятый латекс добавляют антитела IgG-HPR (1:5000), и затем мембраны погружают в снятый латекс, проводят реакцию при комнатной температуре в течение 40 минут и затем промывают три раза, каждый раз в течение 10 минут, 1X TBS-T. Затем определяют уровни ацетилирования с помощью LAS 3000 с использованием раствора ECL.

Результаты показаны на фиг. 1 и 2.

Как видно из фиг. 1 и 2, обнаружено, что как соединение 255 (фиг. 1), так и соединение 374 (фиг. 2) обладают превосходной активностью при низких концентрациях, так как ацетилирование тубулина (HDAC6) выражено в низкой концентрации примерно 10 нМ. Напротив, обнаружено, что соединение 255 и соединение 374 не обладают или обладают слабой активностью в низких концентрациях, так как ацетилирование гистона (HDAC1) выражено в концентрации 1 мкМ соединения 255 и 10 мкМ соединения 374. Следовательно, из различия в выраженной концентрации тубулина и гистона найдено, что новые производные мочевины по настоящему изобретению имеют превосходную селективность в клетках.

Пример 170. Эффективность соединений 254, 255 и 374 на моделях артрита, вызванного коллагеном

Определяют эффективность новых производных мочевины по настоящему изобретению при лечении артрита на моделях артрита, вызванного коллагеном.

Получают эмульсию, смешивая бычий коллаген типа II (Chondrex) и полный адъювант Фрейнда (Chondrex) в отношении 1:1, и измеряют вязкость с использованием 1-мл пипетки. Каждые 100 мкл эмульсии инъецируют интрадермально в хвост мышам DBA/1J для первой иммунизации. Через 21 день получают эмульсию, смешивая бычий коллаген типа II и неполный адъювант Фрейнда (Chondrex) в отношении 1:1 таким же способом, как описано выше. Каждые 100 мкл эмульсии инъецируют интрадермально в верхнюю часть хвоста мышам DBA/1J для второй бустер-иммунизации. После второй бустер-иммунизации мышей делят на группы согласно массе тела, каждой группе вводят испытываемое лекарственное средство, и действие испытываемых лекарственных средств измеряют клинической оценкой и по массе тела. Клинические оценки определены от 0 до 4, и общую клиническую оценку определяют, оценивая лапы мышей и суммируя оценки (нормальная 0, наиболее тяжелый отек 16). Иными словами, эффективность на модели артрита оценивают по тяжести отека сустава, и более высокая оценка определяет более тяжелый отек.

Результаты вышеописанного эксперимента показаны на фиг. 3 и 4.

Как видно из фиг. 3, клиническая оценка группы со средой составляет 11,6, и оценка группы, обработанной соединением 254 в количестве 30 мг/кг дважды в сутки составляет 6,4, из чего можно видеть, что симптомы артрита улучшаются более чем на 40%. Кроме того, клинические оценки групп, обработанных соединением 255 в количестве 10 и 30 мг/кг дважды в сутки, составляют 5,2 и 6,5, из чего можно видеть, что симптомы артрита улучшаются более чем на 50%. Кроме того, как видно из фиг. 4, клиническая оценка группы со средой (v) составляет 6,7, и оценки групп, обработанных соединением 374 в различных концентрациях, составляют 2,8 и 2,5, из чего можно видеть, что симптомы артрита улучшаются более чем на 60%. Иными словами, наблюдают тяжелый отек в группе со средой без обработки лекарственными средствами, в то время как отек существенно уменьшается в группе, обработанной новыми производными мочевины по настоящему изобретению, когда можно видеть, что симптомы артрита существенно ослабевают.

Пример 171. Эффективность соединений 255, 374 и 463 на моделях артрита, вызванного адъювантом

Определяют эффективность новых производных мочевины по настоящему изобретению при лечении артрита на моделях артрита, вызванного адъювантом.

Полный адъювант Фрейнда (Chondrex), содержащий 10 мг/мл убитого теплом токсина микобактерий, хорошо перемешивают, и затем берут 100 мкл и инъецируют интрадермально в верхнюю часть хвоста крысам Lewis для индукции артрита. Через 10 дней у крыс измеряют длину окружности голеностопного сустава, и затем крыс делят на группы и используют в эксперименте. Каждое соединение инъецируют интраперитонеально дважды в сутки. После введения соединений дважды в неделю определяют клиническую оценку, длину окружности голеностопного сустава и массу тела. Клинические оценки устанавливают от 0 до 4 на основании тезиса Вудса и т.д. (J. Immunology, 1214-1222, 2001), и общую клиническую оценку определяют, оценивая лапы каждой крысы и суммируя оценки (нормальная 0, наиболее тяжелый отек 16). Длину окружности голеностопного сустава вычисляют на основании формулы 2×3,14(√(а2+b2/2)) после измерения верхних-нижних сторон (а) лапы и боковых сторон (b) лапы. Конечное значение определяют, усредняя вычисленные значения для каждой лапы.

Результаты показаны на фиг. 5. На фиг.5 (А) показывает экспериментальные результаты для соединения 255, (В) показывает экспериментальные результаты для соединения 374, и (С) показывает экспериментальные результаты для соединения 461. На фиг.5 (А) клиническая оценка группы со средой составляет 4,9, и оценки экспериментальных групп, обработанных соединением 255 в количестве 3, 10 и 30 мг/кг дважды в сутки, составляют 3,0, 2,6 и 0,7, из чего можно видеть, что симптомы артрита улучшаются на 40-90%. На фиг.5 (В) клиническая оценка группы со средой составляет 8,1, и оценки экспериментальных групп, обработанных соединением 374 в количестве 3, 10 и 30 мг/кг дважды в сутки, составляют 2,5, 0,8 и 1,3, из чего можно видеть, что симптомы артрита улучшаются на 70-90%. В каждом эксперименте сравнение соединений 255 и 374 с контрольным соединением тофацитинибом показывает, что они имеют эквивалентную эффективность. На фиг.5 (С) клиническая оценка группы со средой составляет 4,2, и оценки экспериментальных групп, обработанных соединением 461 в количестве 25 и 50 мг/кг дважды в сутки, составляют 1,9 и 1,3, из чего можно видеть, что симптомы артрита улучшаются более, чем на 50-70%, что выше, чем для МТХ, используемого для контрольной группы.

Пример 172. Эффективность соединений 254 и 255 на моделях колита

Определяют эффективность новых производных мочевины по настоящему изобретению при лечении колита на моделях колита.

Растворяют 3,0% декстрана сульфата натрия (DSS: MP biomedicals) в деионизованной воде и дают 9-недельным мышам С57ВL/6J для того, чтобы вызвать колит у животных моделей. Подопытных животных классифицируют на контрольную группу растворителя и каждую группу, обрабатываемую соединением 254 и соединением 255 как испытываемыми материалами, на основании массы тела подопытных животных. Испытываемый материал инъецируют интраперитонеально дважды в сутки через 8 дней после приема DSS. Оценку эффективности на животных моделях осуществляют, определяя степень, до которой потеря массы из-за болезни, восстанавливается до нормального уровня, и результаты приводят на фиг. 6.

Как видно из фиг. 6, масса моделей с вызванным заболеванием теряется на 17,5-18 г и затем восстанавливается на 18,5-19 г за счет введения соединения 254 и на 19-19,5 г за счет введения соединения 255, что показывает, что эффективность превосходная. В результате подтверждается эффективность новых производных мочевины при лечении колита.

Пример 173. Противораковая активность при множественной миеломе

Эффективность новых производных мочевины по настоящему изобретению при лечении множественной миеломы определяют вестерн-блоттингом, анализом с МТТ и комбинированным индексом.

1. Определение ацетилирования тубулина, гистона Н3 и гистона Н4

Ацетилирование тубулина, гистона Н3 и гистона Н4 в клетках RPMI8226 (1,0×10⁶ клетки/лунка), полученных из миеломы, определяют таким же способом, как определяют в клетках в примере 1.

Результаты показаны на фиг. 1 и 2.

Как видно из фиг. 1 и 2, обнаруживается, что соединения 255 и 374 обладают эффективностью при лечении множественной миеломы с превосходной селективностью в клетках.

2. Определение жизнеспособности клеток

Клетки RPMI 8226 высевают в 96-луночный планшет с лунками с U-образным дном по 180 мкл 3×10⁵ клетки/мл на лунку, и в планшет добавляют 20 мкл испытываемого материала. Клетки инкубируют при 37°С во влажном инкубаторе с 5% СО2 в течение 48 часов, добавляют в каждую лунку по 20 мкл 5 мг/мл раствора бромида 2-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ) в PBS и снова инкубируют в течение 4 часов. После образования формазана среду полностью удаляют, добавляют 200 мкл ДМСО, и затем измеряют поглощение при 570 нм с использованием спектрофотометра для прочтения микропланшетов.

3. Определение комбинированного индекса (CI) для комбинированного лечения

Для количественного анализа взаимодействия с лекарственным средством между новыми производными мочевины по настоящему изобретению и велцадом (BOZ), хорошо известным как терапевтическое средство против множественной миеломы, вычисляют комбинированный индекс (CI) клеточных фракций в отношении цитотоксичности, вызываемой лекарственными средствами, на основании кривой зависимости реакции от дозы при лечении одним препаратом и комбинированном лечении. Для анализа взаимодействия между двумя лекарственными средствами CI измеряют с использованием программы Compusyn (Combosyn Inc.) согласно методу Chou and Talalay (CompuSyn by Ting-Chao Chou and Nick Martin, 2005). CI представляет собой отношение доз при лечении двумя противораковыми средствами к дозам двух противораковых средств в момент представления эквивалентного цитотоксического действия. CI<1, CI=1 и CI>1 интерпретируют как синергизм, аддитивность или антагонизм, соответственно.

Результаты показаны в таблице 16 и на фиг. 7.

Как видно из таблицы 16 и фиг. 7, эффективность комбинации двух лекарственных средств можно определить с помощью комбинированного индекса (CI), и комбинированное действие превосходно, когда такой индекс не меньше 1. В случае соединения 255 CI не меньше 1 при большинстве доз, из чего можно видеть, что комбинированное действие превосходно.