ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТА

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим дабигатрана этексилат или его фармацевтически приемлемые соли.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фибрилляция предсердий представляет собой наиболее распространенную сердечную аритмию, которая характеризуется нерегулярными сердечными сокращениями. Считается, что фибрилляция предсердий является распространенной причиной нерегулярных сердечных сокращений и может вызвать инсульт и другие системные эмболические осложнения, в конечном итоге ведущие к смерти. Было обнаружено, что частота возникновения фибрилляции предсердий увеличивается с возрастом, и почти 6% людей в возрасте старше 65 подвергаются фибрилляции предсердий, в то время как распространенность заболевания составляет около 8% у лиц в возрасте старше 80 лет. Отсутствие организованных сердечных сокращений при фибрилляции предсердий, как правило, приводит к некоторому застою крови в левом предсердии или ушке левого предсердия. Данное отсутствие движения крови приводит к образованию тромбов или свертыванию крови. Поэтому пациенты с фибрилляцией предсердий подвергаются большему риску развития тромбов, что увеличивает риск возникновения инсульта и других системных эмболических осложнений. Так как последствия инсульта или системных эмболий являются разрушительными, главной целью лечения фибрилляции предсердий является уменьшение риска образования тромбов и тромбоэмболии. Антикоагулянты, такие как варфарин в основном используются в случае фибрилляции предсердий наряду с другими лекарствами, такими как бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов или некоторыми неинвазивными способами контроля ритма. Хотя было показано, что антикоагулянтная терапия варфарином значительно снижает заболеваемость инсультом или системной эмболией, было признано, что его использование является затруднительным из-за множества пищевых и лекарственных взаимодействий, возможности кровоизлияния, которыми трудно управлять, требования частого лабораторного контроля и т.д. Поэтому использование нового безопасного и эффективного антикоагулянта является необходимым.

Прямые ингибиторы тромбина представляют собой еще один класс антикоагулянтов, которые действуют непосредственным ингибированием фермента тромбина и, как ожидается, заменят гепарин (и производные) и варфарин в различных клинических сценариях. Тромбин, белок серин-протеазы, образованный путем протеолитического расщепления протромбина, преобразует растворимый фибриноген в нерастворимые нити фибрина и далее катализирует многие другие реакции, связанные с коагуляцией. Прямые ингибиторы тромбина ингибируют тромбин, включая фибрин-связанный тромбин, тем самым ограничивая рост тромба, обеспечивают предсказуемые антикоагулянтные ответы, потому что они не связаны с белками плазмы и не имеют межлекарственных взаимодействий. В зависимости от их взаимодействия с молекулой тромбина существуют двухвалентные, а также одновалентные типы прямых ингибиторов тромбина, причем некоторые из них использовались в клинической практике, в то время как другие проходят клинические испытания.

Дабигатран является мощным, обратимым, одновалентным прямым ингибитором тромбина. Дабигатран снижает риск инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Он также является полезным в первичной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, которые перенесли хирургическую операцию по элективному тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава или хирургическую операцию по тотальному эндопротезированию коленного сустава. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Дабигатран был впервые описан в заявке WO 98/37075, в которой заявлены соединения с ингибирующим тромбин действием и действием продлевания тромбинового времени, под названием 1-метил-2-[N-[4-(N-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты-N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)-амиды.

Дабигатран в настоящее время доступен как дабигатрана этексилата мезилат (ДЭМ) под торговой маркой Pradaxa® от Boehringer Ingelheim в виде пероральных капсул с немедленным высвобождением лекарственного вещества дозировкой 75 мг и 110 мг (в Европе) и 75 мг и 150 мг (в Соединенных Штатах) для приема два раза в день. ДЭМ представляет собой солевую форму пролекарства дабигатрана этексилата, которая после перорального введения всасывается и преобразуется в дабигатран гидролизом, катализируемым эстеразой в печени. ДЭМ представляет собой не гигроскопичный порошок от желто-белого до желтого цвета, который существует в двух безводных полиморфных формах, форма I и II, которые описаны в патенте WO 2005/028468. Растворимость в воде ДЭМ сильно зависит от рН с довольно высокой растворимостью в кислой среде и очень плохой растворимостью в нейтральной и щелочной средах, в то время как растворимость в воде составляет 1,8 мг/мл. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального введения дабигатрана этексилата составляет примерно 3-7% и период полувыведения составляет 12-17 часов. ДЭМ относится ко II классу наркотиков по BCS, показывающий плохую растворимость в воде, но при этом хорошую мембранную проницаемость. ДЭМ является стабильным в твердом состоянии, не чувствителен к световому облучению, но в подавляющем большинстве случаев подвергается распаду путем гидролиза в присутствии влаги. Кроме того, ДЭМ является чувствительным к воздействию кислоты.

В связи с такими физико-химическими и биофармацевтическими свойствами ДЭМ были предприняты некоторые попытки предоставить устойчивые композиции ДЭМ и/или обеспечить желательное высвобождение в опытах in vitro и биодоступность.

Патентная заявка США №2006/0183779 A1 описывает фармацевтические композиции ДЭМ для перорального введения в форме гранул, включающих (а) главным образом сферическое ядро, состоящее из одного или более фармацевтически приемлемых органических кислот с растворимостью в воде >1 г / 250 мл при 20°С, таких как винная кислота; и (b) слой активного вещества, содержащего одно или несколько связующих и, необязательно разделяющий агент, который заключает в себе указанное сферическое ядро. Разделительный слой агента или изолирующий слой отделяет кислотный наполнитель от слоя, содержащего активное вещество. Слой активного вещества, в свою очередь, может быть заключен в оболочку, что увеличивает стойкость к истиранию и срок годности при хранении гранул. Такие слоистые гранулы впоследствии помещают в твердые капсулы. Однако процесс подготовки слоистых гранул является громоздким, трудоемким и невыгодным.

Заявка на патент США №2005/0038077 раскрывает информацию о таблетке, включающей дабигатрана этексилат или его фармацевтически приемлемую соль; одну или несколько фармацевтически приемлемых органических кислот с растворимостью в воде >1 г/250 мл при 20°С, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или наполнитель. Однако наличие органической кислоты в тесном контакте с активным веществом в составе таблетки без каких-либо специальных мер, принятых для разделения их друг от друга, может сделать активное вещество очень восприимчивым к гидролизу в присутствии влаги.

Вышеуказанные попытки предоставляют только композиции ДЭМ, которые либо трудоемки или технологически сложны в приготовлении или которые вряд ли останутся стабильными в течение срока годности продукта. Поэтому существует потребность в приготовлении альтернативных композиций дабигатрана этексилата, которые устойчивы, легко или удобно получаемы, обеспечивают желательное высвобождение в опытах in vitro и биодоступность.

Авторы настоящего изобретения после тщательного экспериментирования предоставляют пероральные композиции дабигатрана этексилата, содержащие смесь, по меньшей мере, двух типов частиц и необязательно, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, в котором а) первый тип частиц содержит активное вещество; b) второй тип частиц содержит, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту; и с) необязательно, по меньшей мере, один тип частиц заключен в защитную оболочку. Такие композиции являются химически и полиморфно стабильными, обеспечивают желательную активность в опытах in vitro и in vivo и могут быть получены простым, нетрудоемким и экономически эффективным способом. В частности, композиции по настоящему изобретению обеспечивают быстрое растворение, особенно на более ранних сроках по сравнению с составами, имеющими один тип частиц в грануле. Такое быстрое растворение на более ранних сроках может обеспечить наличие дополнительного количества активного вещества особенно, когда (а) всасывание активного вещества происходит быстро с более коротким временем достижения максимальной концентрации Tmax (~45 минут - 1 час), (b) имеет место значительная биоактивация и (с) незначительное и переменное всасывание при более высоком рН.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет, в одном из своих аспектов, фармацевтические композиции, предпочтительно для перорального введения, содержащие смесь, по меньшей мере двух, типов частиц и, необязательно, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, в которых а) первый тип частиц включает дабигатрана этексилат в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, сольватов или гидратов; и b) второй тип частиц содержит, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, предпочтительно для перорального введения, содержащие смесь, по меньшей мере, двух типов частиц и, необязательно, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, в котором а) первый тип частиц включает в себя дабигатрана этексилат в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, сольватов или гидратов; b) второй тип частиц содержит, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту; и с) необязательно, по меньшей мере, один тип частиц заключен в защитную оболочку.

Композиции по настоящему изобретению являются устойчивыми, легко получаемыми, обеспечивают желательное высвобождение активного вещества в опытах in vitro.

Первый тип частиц, присутствующих в композиции по настоящему изобретению, включает в себя дабигатрана этексилат. Дабигатрана этексилат может быть использован в композициях по настоящему изобретению в виде свободного основания (3-[(2-{4-(гексилкарбониламиноиминометил)-фениламино]метил}-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)-пиридин-2-ил-аминопропионовой кислоты этиловый эфир) или в форме его фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, сольватов, гидратов. Ради краткости термин дабигатрана этексилат используется в данном описании, чтобы обозначить любую из вышеуказанных форм, за исключением случаев, когда этот термин дополнительно уточнен (т.е. дабигатрана этексилат мезилат). В случаях, когда необходимо обозначить свободное основание дабигатрана этексилата, используется термин "дабигатрана этексилат (свободное основание)".

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, в соответствии с медицинской точкой зрения, подходят для использования в контакте с тканями человека и других млекопитающих без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество дабигатрана этексилата (в виде дабигатрана этексилата мезилата) в композиции может варьировать от приблизительно 0,01 масс. % до примерно 90 масс. %, в расчете на общую массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения количество дабигатрана этексилата в композиции, может варьировать от примерно 0,02 масс. % до примерно 85 масс. %, в расчете на общую массу композиции. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения количество дабигатрана этексилата в композиции может варьировать от примерно 0,05 масс. % до примерно 80 масс. %, в расчете на общую массу композиции.

В одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут быть в форме стандартных дозированных форм, содержащих от 50 мг до 200 мг дабигатрана этексилата мезилата, предпочтительно от 75 мг до 150 мг, более предпочтительно 75 мг, 110 мг или 150 мг.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения дабигатрана этексилат используется в форме соли мезилата, т.е. дабигатрана этексилата мезилат.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения дабигатрана этексилат используется в виде полиморфной формы I дабигатрана этексилата мезилата (как описано в WO 2005/028468).

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения дабигатрана этексилат используется в виде полиморфной формы II дабигатрана этексилата мезилата (как описано в WO 2005/028468).

Пероральная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает смесь, по меньшей мере, двух типов частиц и, необязательно, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, с первым типом частиц, содержащим дабигатрана этексилат и вторым типом частиц, содержащим, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения первый тип частиц, содержащий дабигатрана этексилат, не содержит органических и неорганических кислот.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения первый тип частиц, содержащий дабигатрана этексилат в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, сольватов или гидратов, также содержит, по меньшей мере, одно фармацевтическое вспомогательное вещество.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный первый тип частиц, содержащий дабигатрана этексилата мезилат в виде свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, сольватов или гидратов, также содержит один или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из связующих, разбавителей и/или смазывающих веществ.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный первый тип частиц содержит, по меньшей мере, одно связующее, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный первый тип частиц содержит, по меньшей мере, один разрыхлитель, предпочтительно выбранный из кроскармеллозы натрия или кросповидона.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный первый тип частиц содержит, по меньшей мере, один разбавитель, предпочтительно выбранный из маннитола или лактозы.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный первый тип частиц содержит, по меньшей мере, одно связующее, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, разрыхлитель, предпочтительно выбранный из кроскармеллозы натрия, или кросповидон и разбавитель, предпочтительно выбранный из маннитола или лактозы.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения второй тип частиц, содержащий, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту, не содержит дабигатрана этексилат.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения первый тип частиц, содержащий дабигатрана этексилат, не содержит кислот и второй тип частиц, содержащий по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую органической кислоту, не содержит дабигатрана этексилат.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения второй тип частиц содержит в своем составе винную кислоту, предпочтительно в виде гранул с размером частиц от 100 до 900 мкм, более предпочтительно от 400 до 700 мкм.

Кислота представляет собой вещество, которое высвобождает ионы водорода и снижает рН водного раствора.

Органические кислоты, которые могут быть использованы в композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, винную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и т.п. или их комбинации, включая их гидраты и соли кислот.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения органическая кислота присутствует в композиции по настоящему изобретению в количестве примерно от 2 масс. % до примерно 95 масс. % композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения органическая кислота присутствует в композиции по настоящему изобретению в количестве от примерно 5 масс. % до примерно 90 масс. % композиции. В дополнительном варианте осуществления органическая кислота присутствует в композиции по настоящему изобретению в количестве от примерно 10 масс. % до примерно 85 масс. % композиции.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере 90 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 95 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 99 масс. % и еще более предпочтительно 100 масс. % органической кислоты, присутствующей в композиции, содержится во втором типе частиц, которые содержат, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту, остальная (если таковая имеется) органическая кислота добавляется как часть вспомогательных веществ.

Кроме того, пероральные фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат смесь, по меньшей мере, двух типов частиц и, необязательно, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в которых, по меньшей мере, один тип частиц заключен в защитную оболочку. В одном варианте осуществления настоящего изобретения первый тип частиц заключен в защитную оболочку. В другом варианте осуществления настоящего изобретения второй тип частиц заключен в защитную оболочку. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения первый и второй типы частиц заключены в защитную оболочку.

Термин "защитная оболочка", в данном контексте, означает слой из полимерного или неполимерного материала, расположенного на поверхности ядра частицы, чтобы избежать непосредственного контакта ядра частицы с окружающей средой.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения защитная оболочка формируется из полимерного или неполимерного фармацевтически приемлемого агента или любой их комбинации.

Полимерные фармацевтически приемлемые агенты, используемые для защитной оболочки, включают в себя, но не ограничиваются ими, производные целлюлозы, производные винила, полимеры и сополимеры, смолы, полимеры акриловой или метакриловой кислоты, сополимеры, сложные эфиры или их производные и т.п. или их комбинации. Производные целлюлозы, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилсульфоэтилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и т.п. или их комбинации. Производные винила, полимеры и сополимеры, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, сополимеры винилпирролидона, сополимеры поливинилового спирта (Колликоат IR), поливинилпирролидон или их комбинации. Смолы, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, альгинаты, гуаровая камедь, камедь плодов рожкового дерева, каррагенан, пектин, ксантановая камедь, геллановая камедь, мальтодекстрин, галактоманнана, карайа и т.п. или их комбинации. Полимеры, сополимеры, сложные эфиры или производные акриловой или метакриловой кислот, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, а) сополимер, образованный из мономеров, выбранных из метакриловой кислоты, сложных эфиров метакриловой кислоты, акриловой кислоты и сложных эфиров акриловой кислоты b) сополимер, образованный из мономеров, выбранных из бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата с) сополимер, образованный из мономеров, выбранных из этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмониоэтил метакрилата хлорида или d) сополимеры акрилата и метакрилатов с/без четвертичной аммониевой группой в сочетании с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы, например, те, которые доступны у Röhm GmbH под торговой маркой Эудрагит®, такие как Эудрагит ЕРО (сополимер диметиламиноэтилметакрилата; основной сополимер бутилированного метакрилата), Эудрагит RL и RS (сополимер триметиламмониоэтил метакрилата), Эудрагит NE30D и Эудрагит NE40D (сополимер этилакрилата и метилметакрилата), Эудрагит RD 100 (сополимер аммониометакрилата с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы) и т.п.,или любые их комбинации.

Неполимерные фармацевтически приемлемые агенты, используемые для защитной оболочки, включают в себя, но не ограничиваются ими, C8-C22 жирные кислоты, С8-С22 жирные спирты, жиры, в частности, моно-, ди- или триэфиры глицерина и C8-C22-жирных кислот, воски и т.п, или их комбинации. Жирные кислоты, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, деценовая кислота, докозановая кислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, гидрогенизированное пальмоядровое масло, гидрогенизированное арахисовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное рапсовое масло, гидрогенизированное рисовое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло и т.п., а также их смеси. Длинные одноатомные спирты, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, цетиловый спирт, стеариловый спирт и их смеси. Воски, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, спермацетовый воск, карнаубский воск, японский воск, воск плодов лавра, воск душистого льна, пчелиный воск, китайский воск, шеллачный воск, воск ланолина, воск сахарного тростника, канделильский воск, парафиновый воск, микрокристаллический воск, петролатумный парафин, карбовакс, глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, глицерилтристеарат, глицерилдипальмитат, глицерилтрипальмитат, глицерилмонопальмитат, глицерилдилаурат, глицерилтрилаурат, глицерилмонолаурат, глицерилтримиристат, глицерилмонодеканоат, глицерилдидеканоат, глицерилтридеканоат, глицерилбегенат и т.п. или их смеси.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения, в дополнение к полимерным или неполимерным фармацевтически приемлемым агентам или любой их комбинации, защитная оболочка может необязательно дополнительно включать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как, но не ограничиваясь этим, пластификатор, противосклеивающий агент, пигмент и тому подобное, или их комбинации. Пластификатор, который может быть использован, включает, но не ограничивется ими, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, ацетил трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, триацетин, эфиры фталевой кислоты (например, диэтилфталат, дибутилфталат), касторовое масло, сорбит и дибутил seccate или их комбинации. Противослеживающая добавка, которая может быть использована, включает, но не ограничивается ими, тальк или моностеарат глицерина. Пигмент, такой как, но не ограничивается ими, диоксид титана, оксид железа или их смесь, может быть использован.

Защитная оболочка может быть необязательно нанесена, по меньшей мере, на один тип частиц по настоящему изобретению. Например, защитную оболочку наносят на первый тип частиц, который содержит в своем составе дабигатрана этексилат в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, сольватов или гидратов.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения защитную оболочку наносят на второй тип частиц, который содержит, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и тальк.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения оба типа частиц заключены в вышеупомянутую защитную оболочку.

Защитная оболочка может быть необязательно нанесена, по меньшей мере, на тип частиц по настоящему изобретению на любом подходящем оборудовании, где нанесение оболочки может быть выполнено, таком как, но не ограничиваясь этим, дражировочный котел, обычный аппарат для нанесения пленочной оболочки или аппарат с псевдоожиженным слоем или тому подобное. Кроме того, в одном варианте осуществления настоящего изобретения нанесение защитной оболочки может быть выполнено из водного или органического раствора или дисперсии. В другом варианте осуществления настоящего изобретения частицы, покрываемые защитной оболочкой, могут быть покрыты с увеличением массы от около 2 масс. % до около 50 масс. %.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, для того чтобы уменьшить любое повреждение защитной оболочки во время передачи в капсулах, частицы, заключенные в защитную оболочку, могут быть дополнительно уплотнены при помощи обычных фармацевтически приемлемых пленкообразующих агентов, которые необязательно могут быть в сочетании с пластификаторами или пигментами. Подходящие пленкообразующие агенты включают в себя, но не ограничиваются ими, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полимеры, сополимеры или сложные эфиры акриловой и метакриловой кислот и т.п. или их комбинации. Пластификаторы или пигменты, которые обсуждались выше, необязательно могут быть использованы с пленкообразующими агентами.

Композиции по настоящему изобретению включают смесь, по меньшей мере, двух типов частиц и необязательно, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В другом варианте осуществления настоящего изобретения первый тип частиц, содержащий дабигатрана этексилат, может необязательно дополнительно содержать в своем составе, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, второй тип частиц, содержащий, по меньшей мере, одну органическую кислоту, может необязательно дополнительно содержать в своем составе, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, два типа частиц, которые присутствуют в фармацевтической композиции, необязательно дополнительно содержат в своем составе, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые могут быть включены в композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, связующие вещества, разрыхлители, разбавители, поверхностно-активные вещества, вещества, улучшающие скольжение, смазывающие вещества и т.п. или их комбинации.

Термин "разрыхлитель", в данном контексте, означает соединения, используемые в твердых дозированных лекарственных формах, чтобы способствовать разрушению твердой массы на более мелкие частицы, которые более легко диспергируются или растворяются. Примеры разрыхлителей включают, в качестве примера и без ограничения, обычный, модифицированный или желатинированный крахмал, модифицированные крахмалы (например, натриевая соль гликолята крахмала) и частично прежелатинизированный крахмал (например, крахмал 1500), поливинилпирролидон, кросповидон, кроскармеллоза натрия, кальциево-силикатные глины, такие как бентонит, микрокристаллическая целлюлоза, камеди, такие как агар, гуар, камедь рожкового дерева, карайи, пектин, трагакантовая камедь, альгинаты, ионообменные смолы (например, полакрилин калия, полакрилекс) «Неусилины», гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и т.п., их комбинации и другие подобные материалы, известные среднему специалисту в данной области.

Термин "связующие", в данном контексте, предназначен для обозначения веществ, используемых, чтобы вызвать адгезию частиц порошка в гранулах. Примеры подходящих связующих включают, но не ограничиваются ими, целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, модифицированная целлюлоза (например, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлоза (или ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (или ГПМЦ или гипромеллоза), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтил метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, целлюлозная камедь, ксантановая камедь, сахара (такие как сахароза, глюкоза, амилоза, мальтодекстрин, декстроза и тому подобное), крахмалы, такие как кукурузный или картофельный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал (например, крахмал 1500), поливинилацетат (Колликоат SR), привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль (Колликоат IR), коповидон, поливинилпирролидон с поперечными связями, полимер акриловой кислоты (Карбопол), полоксамер, поликарбофил, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль и тому подобное, их комбинации и другие подобные материалы, известные специалистам с обычной квалификацией в данной области техники.

Термин "разбавитель" или "наполнитель", в данном контексте, предназначен для обозначения инертных веществ, используемых в качестве наполнителей для создания желаемого объема, характеристик текучести и компрессионных характеристик при получении твердых дозированных лекарственных форм. Примеры подходящих разбавителей включают, но не ограничиваются ими, микрокристаллическую целлюлозу, совместно обработанную микрокристаллическую целлюлозу (например, Авицел Cl-611, Авицел RC-581, Авицел RC591, Авицел CE, Авицел DG, Авицел HFE), лактоза, сахароза, ксилит, маннитол, мальтоза, полиолы, фруктоза, гуаровая камедь, сорбит, гидроксид магния, двухосновный фосфат кальция, каолин, сульфат кальция, каррагинан, хитозан, пектиновая кислота, альгинат натрия, алюмосиликат магния, карбонат кальция и т.п., их больше доступных комбинаций и т.п., их комбинации и другие подобные материалы, известные специалистам с обычной квалификацией в данной области техники.

Термин "смазывающее вещество", в данном контексте, предназначен для обозначения веществ, используемых в твердых дозированных лекарственных формах для уменьшения трения во время сжатия твердой дозированной лекарственной формы. Такие соединения включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, тальк, минеральное масло и стеарилфумарат натрия, их комбинации и другие подобные материалы, известные специалистам с обычной квалификацией в данной области техники.

Таблеточные композиции по настоящему изобретению могут также включать в себя вещество, способствующее скольжению. Термин "вещество, способствующее скольжению", в данном контексте, предназначен для обозначения веществ, используемых в твердых дозированных лекарственных формах, чтобы улучшить характеристики текучести при прессовании таблетки и для получения эффекта, предотвращающего слипание. Такие соединения включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния, силикагель, осажденный диоксид кремния, силикат кальция, силикат магния, кукурузный крахмал, тальк, их комбинации и другие подобные материалы, известные специалистам с обычной квалификацией в данной области техники.

Термин "поверхностно-активное вещество", в данном контексте, предназначен для обозначения веществ, используемых для уменьшения поверхностного натяжения водных растворов, содержащих их. Примеры поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются ими, докузат натрия, глицерил моноолеат, алкиловый эфир полиэтилена, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, сорбиновую кислоту, эфир сорбитана и жирной кислоты, их смеси и другие подобные материалы, известные специалистам с обычной квалификацией в данной области техники.

Композиции по настоящему изобретению включают смесь, по меньшей мере, двух типов частиц и, необязательно, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, с первым типом частиц, содержащих дабигатрана этексилат, и вторым типом частиц, содержащих, по меньшей мере, одну органическую кислоту.

Термин "частица", в данном контексте, означает любую твердую или полутвердую часть вещества или композиции, имеющую определенные физические границы. Примеры частиц включают в себя, но не ограничиваются ими, порошки, гранулы, таблетки, крупинки, мини-таблетки или тому подобное. Гранулы могут быть получены способами, такими как, но не ограничиваясь этим, влажное гранулирование, гранулирование из расплава, сухое гранулирование или роликовое прессование или т.п. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гранулы могут быть получены с использованием экструзии с последующей сферонизацией. В другом варианте осуществления настоящего изобретения дабигатран этексилат, присутствующий в первой совокупности частиц, или, по меньшей мере, одна органическая кислота, присутствующая во второй совокупности частиц, могут быть нанесены на инертный носитель. Инертный носитель может быть выбран, но не ограничивается этим, из крупинок, гранул, шариков или подобных частиц, не содержащих активный ингредиент. Неограничивающие примеры инертных носителей включают микрокристаллическую целлюлозу, сахар или диоксид кремния. В еще одном варианте осуществления частицы по настоящему изобретению в виде порошка могут быть включены в композиции по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения упомянутый первый тип частиц имеет размер частиц в диапазоне между 50 и 1000 мкм, и упомянутый второй тип частиц имеет размер частиц в диапазоне между 100 и 1000 мкм.

Композиции по настоящему изобретению содержат от примерно 5 масс. % до примерно 100 масс. % смеси, по меньшей мере, двух типов частиц. Отношение первого и второго типов частиц составляет от примерно 1:99 до примерно 99:1.

Термины "композиция" или "состав" были использованы равноправно с целью осуществления настоящего изобретения.

Термин "дозированная форма", в данном контексте, означает фармацевтическую композицию, которая пригодна для введения пациенту. В одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут быть в форме капсул, таблеток, мини-таблеток, лекарственных карандашей, диспергируемых таблеток, сухой суспензии для восстановления, порошка или гранул для раствора или суспензии, гранул и т.п. или любые их комбинации. В зависимости от конечной дозированной формы композиции по настоящему изобретению могут включать соответствующие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие, как те, которые упомянуты выше, или некоторые дополнительные, такие как, но не ограничиваясь этим, подсластители, ароматизаторы, красители и т.п. или их комбинации. В дальнейшем предполагается в пределах объема настоящего изобретения, что дозированная форма может быть инкапсулирована или заключена в оболочку. В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению находится в форме капсулы. Капсулы включают, например, твердые капсулы из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы и тому подобное. В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены с использованием обычных методик, известных в данной области техники.

Термин "стандартная дозированная форма" относится к физически дискретной единице, подходящей в качестве единичной дозы для пациента-человека, такой, как капсулы, таблетки или флаконы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к стандартной дозированной форме, полученной из вышеуказанной композиции, содержащей два типа частиц.

Композиции по настоящему изобретению обеспечивают гибкость смешивания, по меньшей мере, двух типов частиц, чтобы достичь различные модели высвобождения. В одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретения предоставляют оптимизированные профили в опытах in vitro и соответствующие профили в опытах in vivo. В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут обеспечить оптимизированные профили, в которых растворение композиций по настоящему изобретению может быть быстрее в начальный момент времени по сравнению с составами, имеющими только один тип частиц, содержащих как дабигатрана этексилат или его фармацевтически приемлемые соли, так и органические кислоты. Можно полагать, без привязки к теории, что такое более быстрое растворение в ранние сроки может обеспечить наличие большего количества активного вещества, особенно когда (а) поглощение активного вещества является быстрым с более коротким временем достижения максимальной концентрации Tmax (~45 минут - 1 час), (b) имеет место значительная биоактивация действия дабигатрана и (с) незначительное и переменное всасывание наблюдается при более высоком рН.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей два типа частиц, описанных выше, включающей стадию смешивания вышеуказанного первого типа частиц и вышеуказанного второго типа частиц, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанный первый тип частиц получают путем грануляции.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения процесс получения композиций по настоящему изобретению включает в себя стадии:

(I) смешивание дабигатрана этексилата и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как разбавитель;

(II) гранулирование смеси со стадии (I) со связующим раствором с образованием гранул активного агента;

(III) смешивание, по меньшей мере, одной органической кислоты и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как разбавитель;

(IV) гранулирование смеси со стадии (III) со связующим раствором с образованием гранул органических кислот;

(V) нанесение на гранулы органической кислоты защитной оболочки;

(VI) смешивание гранул со стадии (II) с заключенными в оболочку гранулами стадии (V) с образованием смеси, по меньшей мере, двух типов гранул;

(VII) необязательное смешивание смеси, по меньшей мере, двух типов гранул со стадии (VI), по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом;

(VIII) введение смазочного вещества в смесь со стадии (VII);

(IX) заполнение обработанной смазочным веществом смеси со стадии (VIII) в пригодные твердые капсулы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения процесс получения композиций по настоящему изобретению включает в себя стадии:

(I) смешивание дабигатрана этексилата и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как разбавитель;

(II) гранулирование смеси со стадии (I) со связующим раствором с образованием гранул активного агента;

(III) смешивание, по меньшей мере, одной органической кислоты и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как разбавитель;

(IV) гранулирование смеси со стадии (III) со связующим раствором с образованием гранул органических кислот;

(V) нанесение на гранулы активного вещества защитной оболочки;

(VI) смешивание гранул со стадии (IV) с заключенными в оболочку гранулами стадии (V) с образованием смеси, по меньшей мере, двух типов гранул;

(VII) необязательное смешивание смеси, по меньшей мере, двух типов гранул со стадии (VI), по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом;

(VIII) введение смазочного вещества в смесь со стадии (VII);

(IX) заполнение обработанной смазочным веществом смеси со стадии (VIII) в пригодные твердые капсулы.

В еще одном варианте осуществления процесс получения композиций по настоящему изобретению включает в себя стадии:

(I) смешивание дабигатрана этексилата и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как разбавитель;

(II) гранулирование смеси со стадии (I) со связующим раствором с образованием гранул активного агента;

(III) смешивание, по меньшей мере, одной органической кислоты и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как разбавитель или связующее;

(IV) экструзия и сферонизация смеси со стадии (III) с образованием гранул органической кислоты;

(V) нанесение на гранулы органической кислоты со стадии (IV) защитной оболочки;

(VI) смешивание гранул со стадии (II) с заключенными в оболочку гранулами стадии (V) с образованием смеси, по меньшей мере, двух типов частиц;

(VII) необязательное смешивание смеси, по меньшей мере, двух типов гранул со стадии (VI), по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом;

(VIII) введение смазочного вещества в смесь со стадии (VII);

(IX) заполнение обработанной смазочным веществом смеси со стадии (VIII) в пригодные твердые капсулы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтических композиций дабигатрана этексилата по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для снижения риска инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и/или профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, которые перенесли хирургическую операцию по элективному тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава или хирургическую операцию по тотальному эндопротезированию коленного сустава.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения риска инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и/или профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, которые перенесли хирургическую операцию по элективному тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава или хирургическую операцию по тотальному эндопротезированию коленного сустава, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтических композиций дабигатрана этексилата по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения дабигатрана этексилат может быть объединен с другими активными агентами или их фармацевтически приемлемыми солями, включая, но не ограничиваясь этим, аторвастатин, дипиридамол, мопидамол и т.п. или их комбинаций.

Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые предназначены для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения каким-либо образом.

Примеры

Пример 1: Состав пероральных капсул дабигатрана этексилата мезилата

А) Получение гранул винной кислоты, заключенных в оболочку

(а) Получение гранул винной кислоты

Способ получения: винную кислоту и микрокристаллическую целлюлозу смешивали и к этой смеси добавляли раствор гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте с получением влажной массы. Эту влажную массу экструдировали, сферонизировали, сушили и просеивали с получением гранул. Эти гранулы затем покрывали защитной оболочкой, как изложено ниже, с получением гранул винной кислоты, заключенных в оболочку.

(b) Получение гранул винной кислоты, заключенных в оболочку.

Способ получения: гранулы винной кислоты, полученные, как описано выше, покрывали дисперсией гидроксипропилцеллюлозы и талька в изопропиловом спирте. Гранулы с нанесенной оболочкой затем сушили с получением гранул винной кислоты, заключенных в оболочку.

B) Получение гранул мезилата дабигатрана этексилата

Способ получения: Дабигатрана этексилата мезилат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу и кросповидон смешивали. Смесь гранулировали с помощью раствора гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте. Гранулы распределяли по размеру и просеивали с получением гранул дабигатрана этексилата мезилата.

В) Получение композиции пероральных капсул дабигатрана этексилата мезилата

Способ получения: гранулы дабигатрана этексилата мезилата, приготовленные в соответствии с вышеупомянутой таблицей 3, смешивали с гранулами винной кислоты, заключенными в оболочку, приготовленные в соответствии с вышеупомянутой таблицей 2. Смесь покрывали смазывающим составом стеарилфумарата натрия и помещали в капсулы с помощью машины для заполнения капсул.

Пример 2: Состав пероральных капсул дабигатрана этексилата мезилата

А) Получение гранул винной кислоты

Способ получения: винную кислоту и микрокристаллическую целлюлозу смешивали и к этой смеси добавляли раствор гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте с получением влажной массы. Эту влажную массу экструдировали, сферонизировали, сушили и просеивали с получением гранул. Эти гранулы затем покрывали защитной оболочкой, как изложено ниже, с получением гранул винной кислоты, заключенных в оболочку.

B) Получение гранул мезилата дабигатрана этексилата, заключенных в оболочку

(а) Получение гранул мезилата дабигатрана этексилата

Способ получения: Смешивали дабигатрана этексилата мезилат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу и кросповидон. Смесь гранулировали с помощью раствора гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте. Гранулы распределяли по размеру и просеивали с получением гранул дабигатрана этексилата мезилата.

(b) Получение гранул мезилата дабигатрана этексилата, заключенных в оболочку

Способ получения: гранулы мезилата дабигатрана этексилата, полученные в соответствии с процессом, упомянутом выше, покрывали дисперсией поливинилпирролидона и талька в изопропиловом спирте с образованием гранул дабигатрана этексилата мезилата, заключенных в оболочку.

С) Получение композиции пероральных капсул дабигатрана этексилата мезилата

Способ получения: гранулы дабигатрана этексилата мезилата, заключенные в оболочку, приготовленные в соответствии с вышеупомянутой таблицей 7 смешивали с гранулами винной кислоты, приготовленными в соответствии с вышеупомянутой таблицей 5. Смесь покрывали смазывающим составом стеарилфумарата натрия и помещали в капсулы с помощью машины для заполнения капсул.

Пример 3: Сравнительная оценка двух подходов к технологии получения лекарственной формы дабигатрана этексилата мезилата

Два подхода к технологии получения лекарственной формы дабигатрана этексилата мезилата были оценены, как показано ниже:

(I) Первый подход заключается в настоящем изобретении, имеющем два типа частиц/гранул (один из них дабигатрана этексилата мезилат, а другой - органическая кислота), а также

(II) Второй подход имеет один тип частиц/гранул, имеющих как дабигатрана этексилата мезилат, так и органическую кислоту. Этот состав был приготовлен в соответствии со способом, описанным в WO 2003/074056 и, в частности, технологии получения лекарственной формы (В) примера 1.

(А) Получение композиции с двумя типами частиц/гранул (т.е. гранулы дабигатрана этексилата мезилата и заключенные в оболочку гранулы винной кислоты)

Способ получения:

(I) Подготовка части гранул дабигатрана этексилата мезилата

Загружали взвешенное количество дабигатрана этексилата мезилата в гранулятор и гранулировали его с помощью изопропилового спирта. Гранулы далее сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем. Затем гранулы распределяли по размеру, просеивали и смешивали с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия в подходящем смесителе с получением части гранул дабигатрана этексилата мезилата.

(II) Получение гранул винной кислоты, заключенных в оболочку

Гидроксипропилцеллюлозу добавляли в подходящем количестве смеси изопропилового спирта и воды при непрерывном перемешивании до получения прозрачного раствора. Лактозу добавляли к этому раствору и перемешивали, с последующим добавлением талька и перемешиванием. Таким образом, суспензию отфильтровывали через подходящее сито и распыляли при непрерывном перемешивании на гранулы винной кислоты с использованием устройства для нанесения оболочек с псевдоожиженным слоем с колонкой Вурстера для достижения желаемого веса. Затем заключенные в оболочку гранулы винной кислоты сушили.

Обработанные смазочным веществом заключенные в оболочку гранулы винной кислоты и гранулы дабигатрана этексилата мезилата заполняли в гидроксипропилметилцеллюлозные (HPMC) капсулы размера 0 с помощью автоматической машины для наполнения капсул.

(С) Сравнительная оценка профилей растворения композиции по настоящему изобретению, имеющей два типа частиц/гранул (вышеуказанный состав А) и состава, имеющего один тип частиц/гранул (вышеуказанный состав B).

Профили растворимости составов в среде 0,01н HCl рН 2 при 100 об/мин. с использованием прибора типа I ("вращающаяся корзинка") по Фармакопее США (USP) для типов составов А и В представлены ниже:

Сравнительная оценка профилей растворения композиции по настоящему изобретению, имеющей два типа частиц/гранул (вышеуказанный состав А) и состава, имеющего один тип частиц/гранул (вышеуказанный состав B) показывает, что композиция по настоящему изобретению, имеющая два типа частиц/гранулы может обеспечить более быстрое растворение особенно в ранние сроки по сравнению с составом, имеющим один тип частиц/гранул. Такое быстрое растворение в более ранние сроки времени может обеспечить наличие большего количества активного вещества, особенно когда (а) поглощение активного вещества является быстрым с более коротким временем достижения максимальной концентрации Tmax (~45 минут - 1 час), (b) имеет место значительная биоактивация и (с) незначительное и переменное всасывание наблюдается при более высоком рН.