Результат интеллектуальной деятельности: ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ МАГНИЯ, ОБЛАДАЮЩЕГО ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОГО И ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕПАТИТА

Изобретение относится к области медицины и может найти применение в медицинской практике для профилактики и лечения повреждений печени лекарственной, токсической и алкогольной природы.

Известно соединение S-аденозил-L-метионина 1,4-бутандисульфонат, выпускающееся зарубежной фармацевтической промышленностью под коммерческим названием «Гептрал»^®, проявляющее гепатопротекторное действие при лекарственном, токсическом и алкогольном гепатите (Cederbaum A.I. Hepatoprotective effects of S-adenosyl-L-methionine against alcohol- and cytochrome P450 2E1-induced liver injury // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16 (11). - P. 1366-1376; Lieber C.S. S-adenosyl-L-methionine: its role in the treatment of liver disorders // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 76 (5). - P. 1183S-1187S; Xu N.-M., Chen Y., Xu J., Zhuu Q. Drug-induced liver injury in hospitalized patients with notably elevated alanine aminotransferase // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18 (41). - P. 5972-5978).

Недостатками известного решения являются его токсикологические характеристики, умеренная широта терапевтического действия при отсутствии отечественных аналогов.

Технический результат заключается в уменьшении острой токсичности при сохранении силы и длительности гепатопротекторного эффекта при лекарственном и алкогольном гепатите.

Сущность изобретения заключается в применении соединения магния -2-аминоэтансульфонат магния общей формулы (1):

обладающего гепатопротекторной активностью, для лечения алкогольного и лекарственного гепатита.

В литературе не описаны фармацевтические композиции, готовые лекарственные формы, содержащие соединение магния общей формулы (1).

Исследования фармакологической активности соединения магния общей формулы (1) представлены в нижеследующих примерах.

Пример 1. Острая токсичность соединения магния общей формулы (1)

Острая токсичность соединения магния общей формулы (1) изучена в опытах на белых беспородных мышах (320 особей обоего пола весом 19-22 г, полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА) при внутрибрюшинном введении водных растворов соединения магния общей формулы (1) и прототипа для сравнения в объеме 0,6-0,8 мл в возрастающих концентрациях и внутрижелудочном введении через зонд соединения магния общей формулы (1) и прототипа в крахмальной слизи в объеме 0,3-0,5 мл.

Показатель среднелетальной дозы (ЛД₅₀) рассчитывали методом Личфилда-Уилкоксона (Арзамасцев Е.В., Березовская И.В., Верстакова О.В. и др. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.1. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 25-35; Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. - М.: Издательский дом "Русский врач". - 2003. - С. 20-24.).

Результаты исследования представлены в табл. 1. Из предлагаемых в табл. 1 данных хорошо видно, что предлагаемое соединение более чем в 2 раза менее токсично, нежели прототип (S-аденозил-L-метионина 1,4-бутандисульфонат) при внутрибрюшинном, и в 1,5 раза - при внутрижелудочном введении. Причем и при том, и при другом способах введения соединение магния общей формулы (1) относится к классу 3 (умеренно токсичные вещества) классификации токсичности химических веществ в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 (Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Хим.-фарм. журнал. - 2003. - Т. 3. - №3. - С. 32-34).

Таким образом, в отличие от прототипа, соединение магния общей формулы (1) отличается меньшей токсичностью при внутрибрюшинном и внутрижелудочном способах введения мышам.

Пример 2. Гепатопротекторная активность соединения магния общей формулы (1) на модели парацетамолового гепатита у крыс

Экспериментальная модель воспроизводилась у ненаркотизированных половозрелых белых лабораторных крыс-самок массой 180-220 г (40 особей), полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА. Изучение гепатопротекторной активности соединения магния общей формулы (1) и прототипа для сравнения у животных с гепатитом, который воспроизводили введением внутрь парацетамола в крахмальном клейстере через желудочный катетер в суточной дозе 500 мг/кг и объеме 0,8-1,0 мл в течение 2-х дней (Венгеровский А.И., Удут В.В., Рейхарт Д.В., Дыгай A.M. Методические рекомендации по изучению гепатопротекторной активности лекарственных средств. - В кн. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1.». Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 710-719).

Результаты исследования влияния предлагаемого соединения магния общей формулы (1) на биохимические показатели крови крыс с парацетамоловом гепатитом (M+m) приведены в табл. 2.

Введение соединения магния общей формулы (1) внутрь животным на протяжении 6 суток, начиная со дня введения парацетамола, позволило предотвратить формирование цитолитического и холестатического синдромов, нарушение морфологической целостности печени крыс. Глубина и сила гепатопротекторного эффекта, измеряемая по величине аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз, уровню билирубина и щелочной фосфатазы, была сопоставима с активностью прототипа в опытных группах.

Пример 3. Гепатопротекторный эффект соединения магния общей формулы (1) на модели алкогольного гепатита у крыс

Гепатопротекторное действие соединения магния общей формулы (1) определяли на модели острого алкогольного (этанолового) гепатита (Венгеровский А.И., Удут В.В., Рейхарт Д.В., Дыгай A.M. Методические рекомендации по изучению гепатопротекторной активности лекарственных средств. - В кн. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. 4.1.» Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 710-719; Mathews S., Xu М., Wang Н. et al. Animal models of gastrointestinal and liver diseases. Animal models of alcohol-induced liver disease: pathophysiology, translational relevance, and challenges // American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2014. - Vol. 306, No 10. - P. 819-823). Экспериментальная модель воспроизводилась у ненаркотизированных половозрелых белых лабораторных крыс-самцов массой 184-226 г (40 особей), полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА 7-суточным введением крысам внутрь 10 мл/кг в сутки 40% раствора этанола.

Результаты исследований влияния соединения магния общей формулы (1) на биохимические показатели крови крыс с этаноловым гепатитом (M+m) представлены в табл. 3.

Проведенный эксперимент показывает, что соединение магния общей формулы (1) подобно прототипу при 6-суточном внутрижелудочном введении крысам, получающим токсические дозы этанола, препятствует развитию синдрома цитолиза и холестаза, формированию жировой дистрофии печени животных.

Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1987 г.), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., «Об утверждении правил лабораторной практики» (приказ МЗ РФ от 19.06.2003 г. №267) и одобрены локальным этическим комитетом.

По сравнению с известным решением применение соединения магния-2-аминоэтансульфонат магния - общей формулы (1) позволяет уменьшить острую токсичность при сохранении силы и длительности гепатопротекторного эффекта при лекарственном и алкогольном гепатите.