Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии, и может быть использовано для сочетанного медикаментозного и физиотерапевтического лечения красного плоского лишая (КПЛ).

На сегодняшний день КПЛ остается актуальной проблемой, связанной с постоянной частотой его выявления, отсутствием единой патогенетической концепции, а также наличием тяжело протекающих форм и хроническим течением, часто резистентным к проводимой терапии [1, 2].

Основной способ лечения КПЛ включает глюкокортикостероидные препараты (преднизолон 20-30 мг в сутки перорально в течение 1-2 месяцев с последующей постепенной отменой; топические глюкокортикостероиды в виде аппликаций 2 раза в сутки на очаги поражения в течение 4-8 недель), антималярийные препараты (гидроксихлорохин 200 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем перерыв 2 дня, курсы лечения повторяют в течение 1-2 месяцев), антигистаминные препараты 1 поколения, которые используют как перорально, так и в инъекционных формах (мебгидролин 100 мг перорально 2-3 раза в сутки в течение 7-10 дней), могут назначать нейролептик с целью уменьшения зуда, обладающий H1-блокирующей активностью (гидроксизин 25-100 мг в сутки перорально в течение 28 дней), а также физиотерапевтические методы (узкополосная средневолновая фототерапия, ПУВА-терапия) [Кубанова А.А. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. 2015]. Способ применения и режим дозирования вышеуказанных препаратов подбирают индивидуально каждому больному, в зависимости от формы, локализации, стадии и тяжести течения заболевания

Недостатки: недостаточная эффективность медикаментозных способов лечения, возникновение рецидивов ввиду прекращения проводимого лечения, рост атипичных форм, сокращение периода ремиссии, развитие резистентности к традиционной терапии.

Известен способ лечения КПЛ [Баркова С.В. Эффективность применения ТЭС в комплексном лечении больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта. Автореферат. 2007. ВолГМУ. 14.00.21 - стоматология], в котором изучена динамика репаративных процессов слизистой оболочки полости рта, показателей психологического и вегетативного статуса на фоне проведения традиционного медикаментозного лечения с использованием седативной терапии в виде комплекса настойки валерианы, пустырника, малых транквилизаторов, поливитаминов, в сочетании с транскраниальной электростимуляцией (ТЭС-терапия). В работе используют аппарат «Трансаир-2». Стимуляцию электрическим воздействием данного аппарата осуществляют электрическим сигналом в виде прямоугольных импульсов тока фиксированной частоты (77,5 Гц) и длительности (3,5 мс). При этом соотношение постоянного и среднего импульсного токов составляет 2-5:1. Электростимуляцию проводят 1 раз в день. Курс лечения составлял 10 сеансов, длительность проводимых процедур 30-40 минут с постепенным доведением суммарного тока до 3 мА. Описанный способ позволяет проводить эффективную профилактику рецидивов заболевания, увеличить сроки ремиссии КПЛ (типичная форма: при применении ТЭС - 8 (3-24) месяцев, при традиционном лечении - 4 (2-10) месяца; экссудативно-гиперемическая форма: 8,25 (3-15) месяцев и 4,5 (1,5-7) месяцев соответственно; эрозивно-язвенная форма: 6,75 (4-10) месяца и 3,5 (2-6) месяца соответственно).

Недостатки: наличие способа лечения, предложенного для комплексной терапии больных КПЛ только с изолированным поражением слизистых оболочек полости рта. Не предусмотрена возможность эффективного лечения кожных форм КПЛ.

Ближайшим аналогом является способ лечения КПЛ, включающий ПУВА-терапию с наружным применением фотосенсибилизаторов. ПУВА-ванны проводят курсом 7-10 дней с увеличением каждой последующей дозы облучения на 25-30% от минимальной фототоксической дозы, причем на фоне ПУВА-ванн параллельно внутривенно вводят 5 инъекций препарата Панавир в терапевтической дозе 200 мкг через день.

Недостатки: наличие множества противопоказаний к проведению данной процедуры, частые побочные эффекты (фототоксические реакции, диспепсические явления, фотостарение, рак кожи).

Задачи: улучшение результатов лечения больных КПЛ, сокращение сроков лечения больных, как следствие - сокращение курсов системной и местной кортикостероидной терапии; достижение более длительной ремиссии; устранение косметических дефектов; улучшение качества жизни пациентов.

Патогенетически оправданным в лечении КПЛ следует считать применение способов терапии, направленных на коррекцию психосоматических нарушений.

Сущностью изобретения является то, что предварительно в 1-е сутки пребывания в стационаре у пациента определяют исходный уровень содержания β-эндорфина в плазме крови, после чего пациент последовательно принимает в известной дозировке препарат «Ноофен» и ТЭС-терапию, биполярным током в режиме 70 Гц начиная с тока не менее 2.0 мА, в каждой последующей процедуре силу тока увеличивают на 0,2-0,4 мА, анализируя клинический эффект и состояние пациента после каждой процедуры, время процедуры составляет 30-40 мин., курс 6-12 процедур, 1 раз в день, причем первый прием препарата «Ноофен» назначают за 3 часа до однократного ежедневного сеанса ТЭС-терапии. После чего на 8 и 12 сутки пребывания в стационаре повторно производят оценку уровня β-эндорфина в плазме крови.

Технический результат

Дополнительное сочетанное применение двух разноплановых приемов обеспечивает синергизм в лечении данной патологии. Ввиду применения электрического воздействия, проводимого с помощью аппарата «ТРАНСАИР-3», происходит стимуляция специальными электрическими прямоугольными импульсами тока фиксированной частоты и длительности. Строго фиксировано также должно быть положение электродов на голове пациента - отрицательный электрод располагают всегда в области лба, положительный - на коже за ушами. Ток данного аппарата проникает через кожу и мягкие ткани головы, череп и действует в конечном итоге на антиноцицептивные структуры головного мозга. Тем самым обеспечивается активация защитных механизмов мозга, уже через 10-15 минут после начала стимуляции происходит усиление выделения опиоидных пептидов (β-эндорфина) и повышение их концентрации в мозге, спинномозговой жидкости и крови в несколько раз. ТЭС-терапия направлена на нормализацию механизмов гомеостатической регуляции, что является следствием активации эндорфинных механизмов мозга. Установлено, что в развитии эффектов ТЭС-терапии, помимо опиоидэргического, участвуют также серотонинергический и дофаминергический механизмы.

Одними из основных показаний к применению данной процедуры являются: стрессорные состояния, депрессии, тревожность, снижение работоспособности, синдром хронической усталости, диффузные зудящие дерматозы. Эффекты ТЭС-терапии нормализуют воздействие на систему гипофиз-гонады-надпочечники, при этом эффективно устраняется кожный зуд, развивается антистрессовый эффект, происходит стимуляция заживления экскориаций и профилактика гнойничковых осложнений.

С другой стороны, системный прием медикаментозного препарата аминофенилмасляной кислоты обладает транквилизирующими свойствами, устраняет психоэмоциональную напряженность, тревогу, страх и улучшает сон. Уменьшаются проявления астении и вазовегетативных симптомов, таких как раздражительность, эмоциональная лабильность.

Преимущество предлагаемого способа заключается также в том, что для лечения КПЛ использован препарат «Ноофен», который является производным γ-аминомасляной кислоты и фенилэтиламина. Производные ГАМК воздействуют на метаболические и нейромедиаторные процессы в головном мозге, тем самым оказывая выраженное стресс-протективное действие. Они активизируют восстановительные процессы в мозге; уменьшают нарушения эмоционально-волевой сферы, восстанавливают интерес к жизни, уверенность в себе, повышают умственную и физическую работоспособность. Ноотропы улучшают кровоснабжение мозга, улучшают микроциркуляцию, нормализуют реологические свойства крови, уменьшают агрегацию и адгезию тромбоцитов, проявляют антиоксидантное, нейротрофическое, транквилизирующее, активирующее, антидепрессивное и антиастеническое действие. ГАМК оказывает положительное влияние на вегетативную неустойчивость в рамках цероброастенических синдромов. В результате влияния ГАМК на нейромедиаторные системы мозга стимулируется передача возбуждения в нейронах центральной нервной системы, что наряду с улучшением метаболических процессов ведет к повышению когнитивных функций мозга, процессов обучения и памяти. Стимуляция метаболических и нейромедиаторных процессов реализуется посредством нескольких механизмов. К которым относятся:

- улучшение энергетического статуса клеток мозга. Ноотропные препараты, активируя аденилатциклазу, увеличивают синтез цАМФ, усиливают оборот АТФ, увеличивают активность ферментов дыхательной цепи, повышают гликолитические процессы, утилизацию глюкозы;

- активация пластических процессов в ЦНС. Ноотропы увеличивают синтез РНК, белков, фосфолипидов клеточных мембран, что обеспечивает образование информационных макромолекул, интенсификацию обмена фосфатидилхолина и фосфатидилэтанол амина;

- активация важнейших нейромедиаторных процессов, играющих роль в обучении и памяти. Ноотропы стимулируют ГАМК-ергические, глутамат-, холин-, дофамин-, серотонин- и адренергические влияния, что приводит к повышению когнитивных функций мозга, процессов обучения и памяти.

Фенэтиламин влияет на настроение и эмоции, увеличивает ментальную сосредоточенность. Это связано с повышением концентрации дофамина и норадреналина в межсинаптических пространствах. Доказано, что некоторые виды депрессий связаны с недостатком эндогенных фенэтиламинов.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что ТЭС-терапия в сочетании с системным приемом препарата «Ноофен» на фоне известной терапии позволяют сократить сроки лечения больных на 35-40%, как следствие, сократить курс системной и местной кортикостероидной терапии в 2-3 раза; достичь более длительной ремиссии - в 2,5-3,0 раза.

Способ осуществляют следующим образом: больной принимает преднизолон в средней суточной дозировке (ССД) 30 мг, гидроксихлорохин в ССД 400 мг, мебгидролин в ССД 200 мг, гидроксизин ССД 25 мг; наружно: бетаметазон крем, дополнительно больной получает по схеме «Ноофен» в дозировке - по 250-500 мг, трехкратно, после еды, не разжевывая и запивая водой.

ТЭС-терапию биполярным током назначают через 3 часа с момента первого приема препарата «Ноофен» однократно и ежедневно в режиме 70 Гц начиная с тока не менее 2.0 мА, в каждой последующей процедуре силу тока увеличивают на 0,2-0,4 мА, контролируя клинический эффект и состояние пациента после каждой процедуры, время процедуры составляет 30-40 мин, курсом 6-12 процедур, 1 раз в день. При этом проводят биохимические исследования плазмы крови для оценки уровня β-эндорфина на 1 сутки и в динамике на 8 и 12 сутки пребывания в стационаре.

Обследование и лечение проведено на 42 пациентах (17 мужчин и 25 женщин) в возрасте 40,0±10,08 года с типичной формой красного плоского лишая. Длительность заболевания составляла 5,7±2,0 месяца. Методом адаптивной рандомизации из этих пациентов было сформировано три группы.

В первой группе (контрольная) 17 пациентам проводили традиционное лечение, включающее преднизолон в средней суточной дозировке (ССД) 30 мг, гидроксихлорохин в ССД 400 мг, мебгидролин в ССД 200 мг, гидроксизин ССД 25 мг; наружно: бетаметазон крем.

Во второй группе (сравнения) 10 больным, помимо традиционного лечения (преднизолон в ССД 30 мг, гидроксихлорохин в ССД 400 мг, мебгидролин в ССД 200 мг, гидроксизин ССД 25 мг; наружно: бетаметазон крем), дополнительно назначали препарат «Ноофен» в дозировке по 250-500 мг, трехкратно, после еды, не разжевывая и запивая водой.

В третьей (основной) группе 15 больным, помимо традиционного лечения (преднизолон в ССД 30 мг, гидроксихлорохин в ССД 400 мг, мебгидролин в ССД 200 мг, гидроксизин ССД 25 мг; наружно: бетаметазон крем), дополнительно проводили ТЭС-терапию биполярным током однократно, ежедневно в режиме 70 Гц начиная с тока не менее 2,0 мА, в каждой последующей процедуре силу тока увеличивают на 0,2-0,4 мА, время процедуры составляет 30-40 мин, курсом 6-12 процедур, 1 раз в день, через 3 часа после приема препарата «Ноофен» в дозировке - по 250-500 мг, назначают трехкратно, после еды, не разжевывая и запивая водой.

Наряду с этим в первой, во второй и в третьей группе проводили биохимическое исследование плазмы крови для оценки уровня β-эндорфина на 1 сутки и в динамике на 8 и 12 сутки пребывания в стационаре.

Исходные средние площади очагов поражения и локализация элементов в первой, во второй и в третьей группе были различными. В 1 группе (контрольной) на протяжении всего лечения - 14 дней существенных изменений в динамике за период наблюдения не отмечено - угасание яркости островоспалительной реакции, уплощение папул к концу периода наблюдения произошло на 14,1%. Во 2 группе (сравнения) изменения в динамике (угасание яркости островоспалительной реакции, уплощение папул) незначительно превышали показатели контрольной группы и составили 14,8%. В то время как в 3 группе (основной) существенная положительная динамика наблюдалась с 9-10 суток и к концу периода наблюдения показатель составил 71,1%.

Учитывая динамику кожного патологического процесса у наблюдаемых пациентов к концу курса проводимой терапии на 15 день в 1 группе (контрольной), только у 7% больных глюкокортикостеройдная терапия была прекращена, у 43% - была снижена до поддерживающей дозы - 5 мг, у остальных 50% среднесуточная дозировка преднизолона оставалась прежней и составляла 30 мг. Во 2 группе (сравнения) к концу курса лечения у 11% больных глюкокортикостеройдная терапия была прекращена, у 42% - была снижена до поддерживающей дозы - 5 мг, у остальных 47% среднесуточная дозировка преднизолона была сохранена в дозировке 20 мг с последующей постепенной отменой. В 3 группе (основной) по окончании лечения глюкокортикостеройдная терапия была отменена у 73% пациентов, у 24% снижена до 5 мг с последующей отменой через 2 недели, у 3% была продолжена в дозировке 10 мг с последующей постепенной отменой.

Кроме того, у пациентов путем иммуноферментного анализа производили оценку динамики содержания β-эндорфина в плазме крови. У пациентов, получающих стандартное лечение КПЛ, уровень β-эндорфина при поступлении был 3,51±1,15 пг/мл, что было достоверно (p≤0,05) низким по отношению к контролю (7,2 пг/мл). На 8 сутки стандартной терапии уровень β-эндорфина достоверно (p≤0,05) снизился в 1,9 раза и составил 1,85±0,37 пг/мд. На 12 сутки уровень β-эндорфина составлял 1,78±0,32 пг/мл, что было еще ниже в 2,0 раза по отношению к его содержанию перед началом лечения. Это свидетельствует об угнетении опиоидэргического звена стресс-лимитирующей системы (СЛС).

В 1 сутки у пациентов 2 группы содержание β-эндорфина в сыворотке крови было 3,68±1,21 пг/мл, что сопоставимо с его уровнем у пациентов 1 группы в 1 сутки. На 8 сутки стандартной терапии уровень β-эндорфина достоверно (p≤0,05) снизился в 1,7 раза и составил 2,15±0,96 пг/мл. На 12 сутки уровень β-эндорфина составлял 1,98±0,47 пг/мл, что было еще ниже в 1,85 раза по отношению его содержания на 1 сутки. Это также указывает на угнетение СЛС.

В 1 сутки у пациентов 3 группы содержание β-эндорфина в сыворотке крови было 3,21±1,10 пг/мл, что сопоставимо с его уровнем у пациентов 1 и 2 группы в 1 сутки. Но на 8 сутки после применения ТЭС-терапии уровень β-эндорфина достоверно (p≤0,05) возрос в 1,74 раза по сравнению с 1 сутками и составил 5,59±1,041 пг/мл. Однако это было достоверно (p≤0,05) ниже в 1,3 раза по отношению к нормальному значению (7,2 пг/мл). На 12 сутки уровень β-эндорфина незначительно снизился и составлял 5,52±1,039 пг/мл, что практически сопоставимо (1,71) с показателями на 8 сутки. Таким образом, ТЭС-терапия препятствует падению содержания β-эндорфина и удерживает близко к нормальному уровню. Более того, при последующем контрольном осмотре пациентов трех групп через 3 месяца было выявлено, что у пациентов контрольной группы рецидивы имели место в 67% случаев, в группе сравнения в 62% случаев, а в основной - только в 20% случаев. Кроме того, в основной группе отмечен хороший косметический эффект.

Пример 1

Пациентка К., 31 год, считает себя больной в течение 3,5 месяцев, когда впервые появились высыпания на коже голеней. Объективно: кожный патологический процесс носит распространенный симметричный характер, локализуется на коже голеней и представлен папулами, чешуйками, экскориациями. На коже передней поверхности голеней (в области средней и нижней трети) визуализируются множественные, сгруппированные, плоские папулы красновато-розового цвета с фиолетовым оттенком; в центре элементов просматривается пупковидное вдавление. На поверхности некоторых очагов локализуется сетка Уикхема. Поверхность элементов покрыта чешуйками; местами очаги экскориированы. Пациентка в течение 3 недель наружно использовала крем Акридерм - без видимого улучшения. С момента обращения пациентка получила курс лечения: преднизолон в средней суточной дозе 30 мг ежедневно, гидроксихлорохин по 200 мг × 2 раза в сутки в течение 5 дней с последующим 2-дневным перерывом (2 цикла) с последующим снижением дозы, наружно: бетаметазон крем 1 раз в сутки, «Ноофен» 250 мг трехкратно, ТЭС-терапию однократно, ежедневно в режиме 70 Гц начиная с тока не менее 2,0 мА, в каждой последующей процедуре силу тока увеличивают на 0,2-0,4 мА, время процедуры составляет 30-40 мин. При этом пациентке проведено биохимическое исследование плазмы крови для оценки уровня β-эндорфина на 1 сутки и в динамике на 8 и 12 сутки пребывания в стационаре. В результате чего выявлено, что на 8 сутки применения ТЭС-терапии уровень β-эндорфина достоверно возрос в 1,77 раз его содержания в 1 сутки. На 12 сутки уровень β-эндорфина практически был сопоставим с показателями 8 суток и возрос достоверно в 1,71 раз его содержания в 1 сутки. Это свидетельствует о активирующем влиянии ТЭС-терапии на СЛС.

Через 9-10 дней элементы уплостились, на месте бывших очагов визуализировались вторичные гиперпигментированные пятна. Кортикостероидная терапия постепенно отменена, дозировку гидроксихлорохин снизили до 200 мг в сутки. Пациентка осмотрена через 4 месяца - рецидива нет. Косметический эффект хороший.

Пример 2

Пациент Ф., 60 лет, считает себя больным в течение 9 месяцев, когда впервые появились высыпания на коже спины, верхних конечностях. Объективно: кожный патологический процесс носит распространенный симметричный характер, локализуется на коже верхних конечностей, спины; представлен папулами, чешуйками. На коже верхних конечностей (в области сгибательной поверхности лучезапястных суставов) локализуются сгруппированные, плоские папулы, с четкими границами, розовато-красноватого цвета с ливидным оттенком; в центре элементов просматривается пупковидное вдавление; местами визуализируется сетка Уикхема. Поверхность отдельных очагов покрыта чешуйками. На коже спины (в области поясницы с переходом на крестец) визуализируются лентикулярные, сгруппированные, плоские, блестящие папулы красновато-розового цвета с синюшным оттенком; в центре элементов просматривается пупковидное вдавление. Поверхность некоторых элементов покрыта чешуйками. Пациент самостоятельно использовал (дипроспан в/м, однократно; цетрин 1 табл.*1 р./сутки), улучшения не отмечал. С момента обращения пациент получал курс лечения: преднизолон в средней суточной дозе 30 мг ежедневно, гидроксихлорохин по 200 мг × 2 раза в сутки в течение 5 дней с последующим 2-дневным перерывом (2 цикла) с последующим снижением дозы, мебгидролин по 100 мг × 2 раза в сутки, наружно: бетаметазон крем 1 раз в сутки, «Ноофен» 250 мг трехкратно, ТЭС-терапию однократно, ежедневно в режиме 70 Гц начиная с тока не менее 2,0 мА, в каждой последующей процедуре силу тока увеличивают на 0,2-0,4 мА, время процедуры составляет 30-40 мин. Пациентке проведено биохимическое исследование плазмы крови для оценки уровня β-эндорфина на 1 сутки и в динамике на 8 сутки пребывания в стационаре. В результате чего выявлено, что на 8 сутки применения ТЭС-терапии уровень β-эндорфина достоверно возрос в 2,0 раза его содержания, в 1 сутки. На 12 сутки уровень β-эндорфина практически был сопоставим с показателями 8 суток и возрос достоверно в 1,95 раза его содержания в 1 сутки. Через 10 дней папулы уплостились, на месте бывших элементов визуализировались вторичные гиперпигментированные пятна. Преднизолон постепенно отменен, дозировку гидроксихлорохин снизили до 200 мг в сутки. Пациент осмотрен через 4 месяца - рецидива нет. Косметический эффект хороший.

Литература

1. Лебедев В.П. Транскраниальная электростимуляция: новый подход (экспериментально-клиническое обоснование и аппаратура) // Транскраниальная электростимуляция: экспериментально-клинические исследования. 3-е изд. СПб., 2005. Т. 1. С. 22.

2. Корсунская И.М., Невозинская З.И., Захарова А.Б., Константинов Е.М., Андрюшкова Ю.А. Опыт терапии красного плоского лишая // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - №1. - С. 44-46.

3. Бишарова А.С. Красный плоский лишай // Журнал « Лечащий врач». - 2015. - №5. - С. 44-48.

4. Бутов Ю.С., Васёнова В.Ю., Анисимова Т.В. Лихены // Клиническая дерматовенерология. - 2009. - Т. 2. - С. 184-205.

5. Щекина Е.Г. Особенности ноотропной терапии // Журнал «Химия и Химики». - 2009. №2. - С. 47-56.

6. Zakrzewska J.M., Chan E.S., Thornhill М.Н. A systematic review of placebo- controlled randomized clinical trials of treatments used in oral lichen planus // Br. J. Dermatol. - 2005. - №153 (2). - P. 336-341.

7. Каде A.X., Байкова E.E., Лебедев В.П., Занин С.А., Туровая А.Ю. Влияние ТЭС-терапии на уровень β-эндорфина у пациентов с изолированной черепно-мозговой травмой средней и тяжелой степени тяжести // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №2.