Способ отбора беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности методом качественной соноэластографии

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, ультразвуковой диагностике, и может быть использовано для выявления беременных с высоким риском хромосомных аномалий плода на ранних сроках беременности.

Согласно официальным данным Всемирной Организации Здравоохранения (2014) примерно у 1 из 33 новорожденных детей наблюдаются пороки развития. Ежегодно в мире рождаются порядка 7,9 миллионов детей с врожденными пороками, из которых примерно 3,3 миллиона умирают в возрасте до 5 лет и примерно 3,2 миллиона живут с пожизненной инвалидностью [Christianson A Howson CP, Modell В. March of dimes:global report on birth defect. - 2006. - P. 2-10; EUROCAT Central Registry. Special report: the status of health in the European Union: congenital malformations. - 2009; Report by Secretariat. World Health Organization. Birth defects. - Provisional agenda item 11.7. А63/10 / World Health Organization. Sixty-third World Health Assembly - 2010. - P. 1-7].

Более того, частота самопроизвольных выкидышей или абортов (прерывание беременности на сроке до 22 недель) по данным различных авторов колеблется от 15 до 25% [Gilmore DH McNay MB Spontaneous fetal loss rate in early pregnancy. // Lancet. - 1985 г. - T. 12. - P. 107; Mills JL Simpson JL, Driscoll SG. et al Incidence of spontaneous abortion among normal women and insulin-dependent diabetic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. // N Engl J Med. - 1988 г. - T. 22. - P. 1617-1623], большинство которых происходит в течение первых 13 недель беременности. Одной из основных причин самопроизвольных абортов в первом триместре беременности являются аномалии хромосомного аппарата плода (57%) [Shearer В.М. Thorland Е.С., Carlson A.W. et al. Reflex fluorescent in situ hybridization testing for unsuccessful product ofconception cultures: a retrospective analysis of 5555 samples attempted by conventional cytogenetics and fluorescent in situ hybridization // Genet Med. - 2011 г. - T. 13. - P. 545-552].

Статистические данные показали стабилизацию в частоте хромосомных аномалий новорожденных, что объясняется широким внедрением пренатальных скрининговых программ, позволяющим на ранних сроках выявлять хромосомные аномалии плода и проводить в этом случае медицинское прерывание беременности [Loane М. Morris J.K., Addor М.С. Twenty-year trends in the prevalence of Down syndrome and other trisomies in Europe: impact of maternal age and prenatal screening // European Journal of Human Genetics. - 2013 г. - T. 21. - P. 27-33].

Скрининг - это совокупность необходимых мероприятий и медицинских исследований, тестов и других процедур, направленных на предварительное выявление лиц, у которых вероятность наличия определенного заболевания выше, чем у остальной части обследуемой популяции. Помимо высокой специфичности и чувствительности, к скрининговым тестам предъявляются такие требования, как простота выполнения исследования при максимальной безвредности для пациента и малых затратах со стороны системы здравоохранения, а также охват большей части населения [Nicolaides K.Н. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В 11-13⁺⁶ НЕДЕЛЬ БЕРЕМЕННОСТИ / перев. А. Михайлова Е. Некрасова. - Санкт-Петербург: [б.н.], 2007. - стр. 143].

В России в качестве массового пренатального скрининга врожденных пороков и хромосомных болезней у детей был выбран международный стандарт, разработанный Фондом медицины плода (FMF-Fetal Medicine Fund) [Приказ Минздрава России от 28.12.2000 N 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» (вместе с «Инструкцией по организации проведения пренатального обследования беременных женщин с целью выявления врожденной и наследственной патологии у плода», «Инструкцией по проведению инвазивной диагностики плода и генетического исследования биоптатов клеток», «Инструкцией о проведении верификации диагноза после прерывания беременности по медицинским показаниям или рождения ребенка после проведенной инвазивной диагностики»)], который включает в себя клиническое обследование, биохимический анализ сывороточных маркеров крови беременной, таких как сывороточные уровни свободной фракции β-субъединицы человеческого хорионического гонадотропина (β-ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного белка (РАРР-А), и УЗИ обследование. Полученные данные анализируются специальными программными продуктами, основанными на алгоритмах, разработанных FMF. Широкое внедрение данного пренатального скрининга в системы здравоохранения большинства стран позволило не только значительно снизить количество новорожденных с хромосомными аномалиями, несовместимыми с жизнью, но и своевременно оказать соответствующую хирургическую или терапевтическую помощь на ранних сроках беременности [EUROCAT Central Registry. Special report: the status of health in the European Union: congenital malformations. - 2009; Report by Secretariat. World Health Organization. Birth defects. - Provisional agenda item 11.7. А63/10 / World Health Organization. Sixty-third World Health Assembly - 2010. - P. 1-7].

Частота осложнений со стороны матери, касающихся ее физического и психологического здоровья, при прерывании беременности прямо пропорциональна сроку беременности [Andersson I.M. Christensson K., Gemzell-Danielsson K. Experiences, Feelings and Thoughts of Women Undergoing Second Trimester Medical Termination of Pregnancy // PLoS ONE. - 2014 г. - 12: T. 9. - P. 1-22]. Следовательно, наиболее важным из скрининг-обследований является именно первое обследование, в ходе которого врачом-экспертом может быть оценено формирование многих анатомических структур и органов плода, а также ультразвуковые признаки хромосомных аномалий.

Несмотря на высокую чувствительность в определении хромосомных аномалий (86-90% чувствительность при выявлении синдрома Дауна, 90-100% чувствительность при синдроме Эдвардса и синдроме Патау) и не менее высокую специфичность (до 85%), пренатальный скрининг первого триместра является предварительным обследованием, выявляющим женщин группы высокого риска по хромосомным аномалиям. В случае диагностирования скрининг-обследованием высокого риска требуется дополнительное обследование в виде биопсии ворсин хориона либо амниоцентеза с последующим доступным генетическим анализом клеток плода [Баранов B.C. Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э. и др. Пренатальная диагностика в акушерстве // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - 2004 г. - 5. - стр. 29-80]. Амниоцентез или пункция амниотической оболочки для получения околоплодных вод может быть выполнен не ранее 16-й недели гестации и сопряжен хоть и с незначительным, но все же риском невынашивания вследствие проведения процедуры (от 1 из 300 до 1 из 500 случаев). При выполнении раньше 15-й недели этот риск многократно увеличивается. Что касается биопсии ворсин хориона, то, несмотря на возможность выполнения этой процедуры с 12-13-й недели беременности, риск невынашивания при выполнении этой процедуры в 3 раза выше, по сравнению с амниоцентезом (1 из 100 случаев) [Jung EY Park KН, Lee SY, Ryu A, Oh KJ. Non-invasive prediction of intra-amniotic infection and/or inflammation in patients with cervical insufficiency or an asymptomatic short cervix (≤15 mm). // Arch Gynecol Obstet. - 2015 г.].

Указанные недостатки заставляют исследователей искать новые пути неинвазивных исследований в качестве прогностического маркера хромосомных аномалий и дополнительного инструмента, повышающего диагностическую ценность пренатального скрининг-обследования в целом.

Перспективным направлением в указанной области является исследование изменений шейки матки беременной женщины во время нормальной или осложненной беременности (высокий риск хромосомных аномалий, невынашивания, преждевременных родов и т.д.).

Шейка матки является биологическим субстратом как нормальной, так и осложненной беременности, со способностью адаптироваться и подвергаться ремоделированию в ответ на гормональные, воспалительные, биохимические и механические сигналы. В процессе ремоделирования шейки матки центральная роль принадлежит укорочению и размягчению шейки матки.

В настоящее время различают четыре этапа ремоделирования шейки матки, каждый из которых связан со специфическими коллагеновыми перестройками: 1) стадия размягчения, 2) укорочение и значительное размягчение («созревание»), 3) активное расширение во время родов и 4) восстановление после родов [Timmons B.C. Mahendroo М. Timing of neutrophil activation and expression of proinflammatory markers do not support a role for neutrophils in cervical ripening in the mouse // Biol Reprod. - 2006 г. - T. 74. - P. 236-245].

Следует отметить, что размягчение шейки матки играет намного более важную роль, чем укорочение, особенно на ранних сроках беременности, так как начинается сразу после зачатия и неуклонно прогрессирует в течение беременности [Read CP Word RA, Ruscheinsky MA, et al. Cervical remodeling during pregnancy and parturition: molecular characterization of the softening phase in mice. // Reproduction. - 2007 г. - T. 134. - P. 327-340]. Свидетельством важности процесса размягчения является то, что сокращения матки не приводят к началу родов до тех пор, пока шейка матки плотная [Danforth D. The morphology of the human cervix. // Clin Obstet Gynecol. - 1983 г. - 1: T. 26. - P. 7-13], кроме того, размягченная шейка связана с высокой частотой преждевременных родов, даже при отсутствии сокращений матки [Mahendroo M.S. Porter A., Russell D.W., Word R.A. The parturition defect in steroid 5a-reductase type 1 knockout mice is due to impaireddefect in steroid 5a-reductase type 1 knockout mice is due to impairedcervical ripening. // Molecular Endocrinology. - 1995 - T. 13. - P. 981-992]. Ранее проведенными гистологическими исследованиями [Rozenberg Р, Goffinet F, Philippe HJ, et al: Ultrasonographic measurement of lower uterine segment to assess the risk of defects of scarred uterus. Lancet 347:281, 1996; Gillespie EC: Principles of uterine growth in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 59:949, 1950] доказано, что при нормальной беременности плотность шейки матки выше плотности миометрия, что также подтверждено соноэластографическими исследованиями [Hobson A.M., Prospects for effective uterine and cervical elastography. University of Wisconsin-Madison, Madison; 2008, PhD thesis]. Размягчение шейки матки на ранних сроках беременности (первый триместр), связанное с хромосомными аномалиями плода, ранее не было описано.

Самым первым, наиболее признанным методом оценки ремоделирования шейки матки, при этом самым субъективным и наименее технологичным из описанных, является метод Бишопа [Bishop Е.Н. Pelvic scoring for elective induction. // Obstet Gynecol. - 1964 - T. 24. - P. 266-268], позволяющий оценить пять характеристик шейки матки путем пальцевого исследования: расположение, размягчение, сглаживание (истончение и укорочение), раскрытие шейки матки и расположение плода (степень опускания в полость таза).

В последующем ультразвуковое исследование стало более подходящим для клиницистов методом обследования беременных, так как позволяет выявить даже минимальные изменения в шейке матки по сравнению с пальцевым исследованием [Gomez R., Galasso М., Romero R., et al. Ultrasonographic examination of the uterine cervix is better than cervical digital examination as a predictor of the likelihood of premature delivery in patients with preterm labor and intact membranes. // Am J Obstet Gynecol. - 1994 - T. 171. - P. 956-964].

Относительно новым направлением в области ультразвуковой диагностики, обеспечивающим необходимую четкость визуализации, позволяющим получать адекватные характеристики исследуемых тканей, является соноэластография - инструментальный метод исследования, визуализирующий вязкоэластические характеристики биологических тканей под воздействием слабого квазистатического поля сжатия. В результате исследователь получает изображение, называемое эластограммой [Ophir J., Cespedes I., Ponnekanti H. et al. Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues // Ultrason Imag. - 1991 - T. 13. - P. 111-134].

Для применения в медицине эластография впервые была предложена в 1987 г. Krouskop и соавторами, которые нашли статистически значимую разницу между эластическими характеристиками нормальных и неопластических тканей молочной железы и простаты [Krouskop Т.А. Elastic moduli of breast and prostate tissue under compression / T.A. Krouskop, Т.M. Wheeler, K. Kallel [et al.] // Ultrason. Imaging - 1998 - V. 20 - P. 260-274], а уже в 1991 г. были сформулировали принципы эластографии [Ophir J., Cespedes I., Ponnekanti H. et al. Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues // Ultrason Imag. - 1991 - T. 13. - P. 111-134], которые стали основой эластографии в настоящее время [Alizad A., Whaley D.H., Greenleaf J.F., Fatemi М. Potential applications of vibro-acoustography in breast imaging // Technol Cancer Res Treat. - 2005 - T. 4. - P. 151-158].

Качественная соноэластография или соноэластография реального времени (RTE-real-timeelastography) является методикой, предоставляющей информацию о жесткости тканей в реальном времени и в В-режиме сканирования, подобно цветной доплерографии. В целом, во время соноэластографии применяется легкая компрессия на ткани (при компрессионной методике) и оценивается растяжимость тканей в результате этого нажатия [ S., S. TanSetal. Contributionofreal-time elastography indiagnosis of polycysticovary syndrome. // DiagnlntervRadiol. - 2015 г. - T. 21. - стр. 118-122]. Соноэластограммы могут быть представлены как оттенками серого, так и различными цветовыми картами, в зависимости от алгоритма производителя и предпочтений оператора. Важно отметить, что при качественной соноэластографии оценивается относительная жесткость тканей (по сравнению с жесткостью окружающих тканей). При отображении соноэластограмм в различных цветах обычно применяется 4-5 точечная шкала, где сине-фиолетовые оттенки соответствуют наибольшей жесткости, а красный цвет - наименьшей (самые мягкие участки) [FeltovichH. HallT. J., BerghellaV.BEYONDCERVICALLENGTH: EMERGING TECHNOLOGIES FOR ASSESSING THEPREGNANTCERVIX // AmJObstetGynecol. - 2012. - 5: V. 207. - p. 345-354].

Из уровня техники известна выявленная прямая корреляция длины шейки матки беременных на сроках 11-13,6 недель (определяемую при помощи ультразвукового метода), с уровнем РАРР-А (гормона, ассоциированного с беременностью) [Янаева К.В. и др. // Сопоставление результатов трансвагинальной эхометрии шейки матки с уровнем биохимических маркеров при пренатальном скрининге I триместра по модулю FMF // Практическая медицина. - 2014 - №3(79) - с. 168-172]. Однако исследования, связанные с выявлением беременных с2-9 высоким риском хромосомных аномалий плода на ранних стадиях беременности с использованием качественной соноэластографии, нами не выявлены.

Задачей изобретения является создание нового эффективного, максимально безопасного для матери и плода, обладающего высокой специфичностью, временной малозатратностью, простотой исполнения, экономической целесообразностью и расширяющего ассортимент известных методов способа, выявляющего риск хромосомных аномалий плода на ранних стадиях беременности и позволяющего отобрать беременных для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода.

Технический результат изобретения заключается в повышении достоверности диагностического исследования по оценке риска хромосомных аномалий плода на ранних стадиях беременности (в первом триместре) за счет возможности оценки степени размягчения шейки матки методом качественной соноэластографии с применением предлагаемой системы такой оценки.

Поставленная задача решается, и технический результат достигается заявляемым способом отбора беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности, включающим ультразвуковое исследование шейки матки, при котором беременным с высоким риском хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF проводят качественную соноэластографию с использованием стандартного цветового картирования и определяют тип соноэластограммы шейки матки:

тип первый - шейка матки отображается на соноэластограмме сине-фиолетовым цветом,

тип второй - шейка матки отображается на соноэластограмме голубым и желтым цветом,

тип третий - на соноэластограмме шейки матки визуализируется красная дорожка,

2-10,

тип четвертый - на соноэластограмме шейки матки более 50% объема ткани представлено красным цветом,

тип пятый - шейка матки отображается на соноэластограмме доминирующим красным цветом,

и при третьем, четвертом и пятом типе соноэластограммы проводят инвазивную диагностику хромосомных аномалий плода.

Применение заявляемого способа после отнесения беременной к группе высокого риска хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF, и перед выполнением инвазивной процедуры, поможет отсеять беременных, у которых риск хромосомных аномалий плода отсутствует, чтобы избежать нецелесообразного проведения им рискованной процедуры биопсии ворсин хориона, связанной с риском невынашивания.

Несмотря на существующие стандарты оценки качественных соноэластограмм других органов (щитовидная железа, поджелудочная железа и т.д.), до сих пор не существует системы оценки соноэластограмм реального времени при исследовании шейки матки у беременных с высоким риском хромосомных аномалий плода. Это позволяет говорить о данном исследовании, как об операторозависимом, о крайней субъективности в интерпретации изображений, что, в свою очередь, снижает межисследовательскую информативность обследования. Именно поэтому столь важным является вопрос стандартизации оценки полученных данных качественной соноэластографии шейки матки, градуирующей жесткость ткани матки в первом триместре беременности на 5 типов, что позволит повысить объективность интерпретации изображения соноэластограммы и увеличить межисследовательскую информативность обследования в целом.

На фиг. 1(а-д) представлена предлагаемая шкала оценки соноэластограмм, полученных методом качественной соноэластографии шейки матки во время первого триместра беременности (исследуемый участок - область шейки матки - выделен):

На фиг. 1a приведена соноэластограмма жесткой структуры шейки матки, на соноэластограмме преобладает сине-фиолетовый цвет.

На фиг. 1б приведена соноэластограмма менее жесткой структуры шейки матки, на соноэластограмме преобладает голубой и желтый цвета.

На фиг. 1в приведена соноэластограмма шейки матки с зоной размягчения вдоль цервикального канала, на соноэластограмме визуализируется красная дорожка - «red way».

На фиг. 1г приведена соноэластограмма шейки матки с размягчением чуть более половины объема ткани, на соноэластограмме преобладает красный цвет, но и другие цвета присутствуют.

На фиг. 1д приведена соноэластограмма шейки матки с размягчением более половины объема ткани, на соноэластограмме доминирует красный цвет, почти все изображение шейки матки красное, другие цвета присутствуют в минимальном количестве.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Проводят оценку степени размягчения шейки матки диагностируемой беременной женщины в первом триместре беременности методом качественной соноэластографии, определяемую по жесткости шейки матки с применением предлагаемой системы оценки жесткости шейки матки в первом триместре беременности. Предлагаемый способ подходит при выполнении соноэластографии по стандартному цветовому картированию, где сине-фиолетовый цвет соответствует структурам с относительно высокой жесткостью, а красный - структурам с относительно низкой плотностью. Качественную соноэластографию проводят на аппарате экспертного класса MEDISON, AccuvixXG, с применением конвексного полостного датчика 4-9 МГц и технологии Elastoscan® (производитель MEDISON). Применение техники соноэластографии, описанной Swiatkowska-Freund и Preis [http://www.medison.ru/si/art337.htm], на базе программного обеспечения Elastoscan® не требует применения дополнительного нажатия в области шейки матки и максимально снижает зависимость результатов исследования от опыта и навыков исследователя.

Во время проведения исследования диагностируемую пациентку с опорожненным мочевым пузырем укладывают в положение, применяемое при дорсальной литотомии. Вагинальный датчик вводится в передний купол влагалища, шейка матки визуализируется в средне-сагиттальном срезе в режиме серой шкалы. Во время исследования на экране аппарата ультразвуковой соноэластографии отображаются два изображения: в режиме одного цвета, обычно серой шкалы (В-режим), отображается эхограмма для подтверждения факта, что оператор работает в искомом поле зрения, и для сравнения данных соноэластографии с ультразвуковыми характеристиками, а рядом изображается соноэластограмма в виде наложенного цветного изображения, где определенная жесткость ткани соответствует определенному цветовому типу соноэластограммы. Оператор проводит качественную оценку жесткости шейки матки по цветовому восприятию получаемой соноэластограммы с помощью предлагаемой системы оценки жесткости шейки матки во время первого триместра беременности - пятиступенчатой градации соноэластограмм, оценивая жесткость шейки матки по виду получаемой соноэластограммы, относя ее к одному из следующих типов:

1) тип первый - отображается на соноэластограмме сине-фиолетовым цветом, соответствует жесткой структуре шейки матки,

2) тип второй - отображается на соноэластограмме голубым и желтым цветом, соответствует менее жесткой структуре шейки матки,

3) тип третий - отображается на соноэластограмме в виде красной дорожки, соответствует структуре шейки матки с зоной размягчения вдоль цервикального канала,

4) тип четвертый - отображается на соноэластограмме преимущественно красным цветом, соответствует структуре шейки матки с зоной размягчения чуть более половины ткани шейки матки,

5) тип пятый - отображается на соноэластограмме доминирующим красным цветом, соответствует структуре шейки матки с зоной размягчения практически всей ткани шейки матки,

и на основании оценки жесткости шейки матки по виду полученной соноэластограммы, отнесенной к одному из указанных типов соноэластограмм, диагностируют:

при первом и втором типе - отсутствие риска хромосомных аномалий плода;

при третьем, четвертом и пятом типе - наличие высокого риска хромосомных аномалий плода.

После отнесения беременных заявляемым способом к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода они направляются на уточняющую диагностику, проводимую общепринятыми методами.

Способ исследован на 177 беременных на сроке 11-13⁺⁶ недель беременности (средний возраст: 28±0,84 от 17 до 44 лет; копчиково-теменной размер (КТР) - 45-84 мм), которым впоследствии была проведена процедура биопсии хориональных ворсин с последующим кариотипированием для достоверности определения наличия или отсутствия хромосомной патологии плода, выявившая у 21 беременной женщины (отнесенных к основной группе) наличие хромосомной аномалии плода, у 156 (отнесенных к контрольной группе) - отсутствие хромосомной аномалии плода.

По результатам качественной соноэластографии в основной группе (с достоверно установленной впоследствии хромосомной патологией плода) у 10 (47,62%) исследуемых женщин были выявлены четвертый и пятый типы соноэластограмм предлагаемой шкалы оценки жесткости шейки матки в первом триместре беременности: у 6 (28,57%) - пятый тип соноэластограммы, у 4 (19,05%) - четвертый тип, у 9 (42,85%) - третий тип, у 2 - первый и второй типы: у 1 (4,76%) - второй тип, у 1 (4,76%) - первый тип. Для наглядности распределение (в %) полученных соноэластограмм беременных основной группы по типам соноэластограмм в соответствии с предлагаемой системой оценки жесткости шейки матки приведено на фиг. 2 в виде лепестковой диаграммы.

Таким образом, у 19 (90,48%) из 21 беременных с аномальным кариотипом плода обнаружены типы соноэластограмм (3-5 типы), соответствующие той или иной степени размягчения ткани шейки матки в первом триместре беременности.

В результате проведения качественной соноэластографии в контрольной группе беременных, у которых впоследствии достоверно определено отсутствие хромосомных аномалий плода, у 119 из 156 (76,28%), шейка матки по степени жесткости была размягчена в малой степени, визуализировалась соноэластограммами первого или второго типа, что соответствует ригидной консистенции. Соноэластограмма пятого типа не была зарегистрирована ни у одной женщины из контрольной группы. Распределение (в %) полученных соноэластограмм беременных контрольной группы по типам соноэластограмм в соответствии с предлагаемой системой оценки жесткости шейки матки приведено на фиг. 3 в виде лепестковой диаграммы.

На фиг. 4 для наглядности приведено сопоставление двух предыдущих диаграмм - процентное распределение полученных соноэластограмм беременных основной и контрольной группы по типам соноэластограмм в соответствии с предлагаемой системой оценки жесткости шейки матки.

Как видно из фиг. 4, некоторое перекрытие происходит только в области соноэластограмм третьего типа (42,85% (9 из 21) основной группы по сравнению с 16,67% (26 из 156) контрольной группы, что вполне объяснимо, если учесть, что соноэластограммы третьего типа описывают пограничные состояния и могут быть связаны как с начальными, минимальными явлениями размягчения шейки матки в области внутреннего зева, так и с другими факторами, например недостаточным опытом оператора. Однако, даже при этом, соотношение соноэластограмм третьего типа основной и контрольной группы составляет 5:2, что указывает на то, что любое, даже минимальное размягчение шейки матки достоверно связано с наличием хромосомных аномалий у плода (р<0,05).

При сравнительном анализе всех пяти типов соноэластограмм опытной и контрольной групп выявлена статистически достоверная разница (р<0,05), при этом первый и второй типы соноэластограмм достоверно преобладали в контрольной группе, а третий, четвертый и пятый типы - в основной. Достоверность определяли по статистической обработке данных с помощью компьютерной программы Epi 7 Info (Атланта, США), вероятность межгрупповых различий определялась с помощью критериев Вилкоксон-Манн-Уитни [http://www.oxfordreference.com/view/10.1093/oi/authority.201108031224399].

Диагностическая сила предложенных нами типов соноэластограмм шейки матки в прогнозировании хромосомных аномалий у плода рассчитана при помощи онлайн-программы "medcalc.net" [https://www.medcalc.net/tests/diagnostic_test.php]. При этом соноэластограммы первого и второго типа приняты за признак нормы (отсутствие болезни), а третьего, четвертого и пятого типов - за признак патологии (наличие болезни). Полученные при этом данные приведены в таблице. Они свидетельствуют, что заявляемый способ обладает высокой чувствительностью (90,48%) и специфичностью (76,28%) в прогнозировании риска хромосомной аномалии у плода.

Также хотели бы отметить, что отрицательная прогностическая значимость (NPV) составила 98,35%, что означает, что при ригидной картине шейки матки на соноэластограмме, полученной качественной соноэластографией (первый и второй типы), вероятность отсутствия хромосомной аномалии у плода составляет 98,35%.

Для выявления взаимосвязи предлагаемой стандартизации (системы оценки жесткости шейки матки в первом триместре беременности) и вероятности хромосомной аномалии у плода выполнен корреляционный анализ Спирмена и получен корреляционный коэффициент, равный 0,42 при р<0,001, что соответствует положительной корреляции умеренной тесноты (чем выше тип соноэластограммы, тем выше вероятность хромосомной аномалии у плода). При выполнении логистического регрессионного анализа для выявления корреляции между соноэластографическим изображением и наличием хромосомной аномалии у плода также выявлена корреляция между этими двумя факторами (OR=17,9; LR=30,55 при р<0,00001) [Елисеева И.И., Общая теория статистики: Учебник / Под ред. И.И. Елисеевой. - 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Финансы и Статистика, 2002. - 480 с. - ISBN 5-279-01956-9].

Предлагаемая стандартизация соноэластограмм повышает информативную ценность исследования, показав, что соноэластограммы пятого типа практически со 100% специфичностью указывают на вероятность наличия трисомии 21 и не встречаются у беременных с нормальным кариотипом плода.

Способ иллюстрируется примерами конкретного выполнения.

Пример 1

Исследуемая Л., 26 лет, срок беременности 11 недель 6 дней, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластография проведена на аппарате экспертного класса MEDISON, AccuvixXG, с применением конвексного полостного датчика 4-9 МГц и технологии Elastoscan® (производитель MEDISON), описанной [http://www.medison.ru/si/art337.htm] на базе программного обеспечения Elastoscan®.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1а. Как видно на соноэластограмме, область шейки матки окрашена преимущественно в фиолетовые и голубые тона (первый тип), что указывает на высокую жесткость (ригидность) шейки матки. В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода беременной выявлен нормальный кариотип плода.

Пример 2

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая М., 20 лет, срок беременности 11 недель 6 дней, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1б. Как видно на соноэластограмме, область шейки матки окрашена преимущественно в голубые и желтые тона (второй тип), что указывает на менее жесткую структуру шейки матки. В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода беременной выявлен нормальный кариотип плода.

Пример 3

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая Ф., 38 лет, срок беременности 13 недель 3 дня, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1в. При изучении изображения становится очевидным, что область эндоцервикального канала окрашена в красный цвет - "red way" (третий тип). В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода был выявлен синдром Дауна.

Пример 4

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая Ш., 29 лет, срок беременности 12 недель 3 дня, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1г. При изучении изображения становится очевидным, что преобладает красный цвет, хотя другие цвета тоже присуствуют (четвертый тип). В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода был выявлен мозаицизм по синдрому Дауна.

Пример 5

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая Ш., 42 года, срок беременности 12 недель 6 дней, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1д. При изучении изображения становится очевидным, что доминирует красный цвет - подавляющая часть рисунка окрашена красным, другие цвета присутствуют на соноэластограмме в минимальном количестве (пятый тип). В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода был выявлен мозаицизм по синдрому Дауна.

Предлагаемый способ обладает высокой чувствительностью (90,48%, по синдрому Дауна - 100%) и специфичностью (76,28%) в выявлении беременных женщин с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Применение заявляемого способа в качестве дополнительного диагностического теста на промежуточном этапе комбинированного скрининга первого триместра, т.е. после отнесения беременной к группе высокого риска хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF, обладающего чувствительностью 86-90%, и перед выполнением инвазивной процедуры, поможет повысить достоверность результатов пренатального скрининга, отсеять беременных, у которых риск хромосомных аномалий плода отсутствует, чтобы избежать нецелесообразного проведения им рискованной процедуры биопсии ворсин хориона, связанной с риском невынашивания (чувствительность).

Заявляемый способ прост в исполнении, занимает не более 10 минут, максимально безопасен для матери и плода. Экономическая целесообразность заявляемого способа заключается в том, что несмотря на дорогостоимость аппаратов соноэластографии, экономический эффект достигается за счет сокращения общего количества инвазивных процедур и гистологических исследований.