Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений сна

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается средств для использования при нарушениях сна.

Одно из определений сна представляет собой особое генетически детерминированное состояние организма человека (и теплокровных животных, т.е. млекопитающих и птиц), характеризующееся закономерной последовательной сменой определенных полиграфических картин в виде циклов, фаз и стадий [Ковальзон В.М. О функциях сна // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1993; 29 (5-6): 627-634]. Расстройства сна являются многокомпонентными и широко распространенными, особенно в городах, в которых примерно 30% взрослого населения имеют как минимум нерегулярные затруднения со сном. По другим данным, у половины населения, страдающего расстройствами сна, заболевание длится годами.

Большой социоэкономический масштаб нарушения сна важен еще и во многом потому, что затрагивают наиболее активную часть популяции. В исследовании, проведенном в провинции Квебек (Канада) было показано, что ежегодные затраты, связанные только с одной лишь категорией нарушений сна - инсомнией, составляют 6,6 млрд. канадских долларов. При этом, наибольшая часть всех финансовых потерь (76%) связана со снижением производительности труда и абсентеизмом (отсутствием на рабочем месте) [Daley М., Morin С.М., Le Blanc М., Gregoire J.-P., Savard J. The economic burden of insomnia: direct and indirect costs for individuals wit hinsomnia syndrome, insomnia symptoms, and good sleepers.// Sleep.2009; 32 (1): 55-64]. Другое тяжелое нарушения сна, синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), то автомобильные аварии, обусловленные этим синдромом, обошлись США в 2000 году в 15,9 млрд. долларов.

В периоде от 25 до 45 лет наибольшее влияние на качество и продолжительность жизни имеют нарушения сна из категорий, определяемых Международной классификацией расстройств сна 2005 года (МКРС-2) как инсомнии и расстройства дыхания во сне [American Academy of Sleep Medicine. Internationa lclassification of sleep disorders, revised: Diagnostic and coding manual. Westchester, I11.: American Academy of Sleep Medicine, 2005].

Инсомния - это клинический синдром, характеризующийся наличием повторяющихся нарушений инициации, продолжительности, совокупности и/или качества сна, имеющие место, несмотря на наличие достаточного количества времени, и условий для сна. Данный синдром проявляется нарушениями дневной деятельности различного вида.

Выделяют три основных свойства инсомнии. Клиническими проявлениями этого синдрома могут быть:

- Первое - любые нарушения течения процесса сна - инициации, поддержания или окончания.

- Второе - нарушения сна, при сознательном ограничении себя в сне.

- Третье - нарушенный сон, как следствие нарушение деятельности в дневное время.

Это нарушение проявляется в различной форме: усталостью, нарушением внимания, сосредоточения или запоминания информации, социальной дисфункцией, расстройством настроения, раздражительностью, дневной сонливостью, снижением мотивации и инициативности, склонностью к ошибкам за рулем и на работе, мышечным напряжением, головной болью, нарушениями деятельности желудочно-кишечного тракта, обеспокоенностью состоянием своего сна [Schutte-Rodin S., Broch L., Buysse D., Dorsey C, Sateia M. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults // J Clin. Sleep Med. 2008; 4 (5): 487-504].

Данные значения распространенности инсомнии могут варьировать в широких пределах и значимо зависят от методологии проведения опроса. При ответе на вопрос: «Считаете ли вы, что ваш сон нарушен?» или сходных такому вопросу, 30% респондентов ответили положительно. В случае добавления информации о наличии еще и нарушений дневного бодрствования, инсомния определялась в 10% случаев. При использовании строгого критерия диагностики инсомнии, взятого из классификации психических расстройств DSM-IV, распространенность инсомнии составила 6% [Roth T.Insomnia: Definition, Prevalence, Etiology, and Consequences // J Clin Sleep Med. 2007; 3 (5 Suppl): S7-S10].

Социальными проблемами являются увеличение риска дорожно-транспортных происшествий в 2,5-4,5 раза и снижение производительности труда плохо спящих людей в 2 раза.

Инсомния ведет к увеличению риска развития психических нарушений; алкоголизма; лекарственной зависимости. Психические расстройства в случае инсомнии диагностируются в 2,5 раза чаще, чем у здоровых людей. Риск развития депрессивных расстройств при инсомнии увеличивается в 4 раза.

Довольно часто встречаются две из девяти упомянутых в классификации формы инсомнии, в частности у молодых 25-40 лет.

- Адаптационная инсомния (острая инсомния) - развитие нарушений сна вследствие воздействия идентифицируемого стрессового фактора. Это часто встречающееся в повседневной жизни, расстройство сна. Эпидемиология адаптационной инсомнии во взрослой популяции составляет в 15-20%.

- Нарушений сна в этом случае часто реализуются эмоциональными стрессами, нарушениями стереотипов окружения сна, в частности, переезд на новое место, госпитализации, влияние физических факторов, как-то строительные работы, автотрасса, развлекательные заведения.

Диагноз адаптационной инсомнии устанавливается при продолжительности расстройств сна в течение не более чем трех месяцев. При большей длительности инсомнии она обычно переходит в одну из двух других распространенных форм - психофизиологическую инсомнию или инсомнию при приеме лекарственных препаратов и иных субстанций.

Лечение адаптационной инсомнии строится на воздействии стрессового фактора через смену окружения (отдых, поездки, смена жительства)и/или приема седативных/снотворных препаратов.

Для этого используются безрецептурные средства (препараты валерианы, пустырника, гомеопатические смеси), и рецептурные, имеющие выраженное и резкое воздействие, седативные препараты - это бензодиазепиновые (тофизопам, диазепам) и небензодиазепиновые транквилизаторы (гидроксизин, аминофенилмасляная кислота).

За последние несколько десятилетий, устоялись препараты блокаторы центральных гистаминовых рецепторов. Они обладают достаточными возможностями для коррекции нарушений сна при адаптационной инсомнии. Гистаминергическая система мозга относится к группе активирующих систем. Основной источником церебрального гистамина -туберомамиллярное ядро, расположенное в области серого ядра гипоталамуса. В этой области имеется примерно 64 тысяч гистаминергических нейронов. Выделяют 4 типа гистаминовых рецепторов, активирующее влияние на мозг обеспечивается стимуляцией рецепторов 1-го типа (HI). Блокада этих рецепторов приводит к усилению сомногенных влияний и, как следствие, развитию сонливости [Haas Н., Sergeeva О., Selbach О., Histamine in the nervous system. // Physiol Rev. 2008; 88: 1183-1241.].

Именно таким образом объясняется клинический эффект доксиламина сукцината, который обладает снотворными возможностями Н1-блокаторов. Доксиламина сукцинат принимается за 15 минут до сна в дозе от 7,5 до 15 мг (0,5-1 таблетки). Время достижения максимальной концентрации препарата в плазме составляет 2 часа, период полувыведения 10 часов. При приеме доксиламина сукцината в качестве снотворного сохраняется естественная структура сна, отсутствуют привыкание и зависимость (не развивается синдром отмены). Применение препарата не сопровождается ухудшением когнитивных функций, что важно для пожилых людей. Более того, доксиламина сукцинат имеет важные преимущества, такие как: применение при апноэ, отсутствие воздействия на циркадные ритмы, применение при беременности.

Доксиламина сукцинат в большей степени проявляет свою эффективность при пресомнических расстройствах, т.е. проблемах предшествующих наступлению сна. Это означает, что интрасомнические расстройства, которые распределяются следующим образом:

- частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может уснуть, и ощущения «поверхностного» сна;

- пробуждения обусловлены как внешними (например, шум), так и внутренними факторами (страшные сновидения, повышенная двигательная активность, позывы к мочеиспусканию);

- резко снижен порог пробуждения и затруднен процесс засыпания после эпизода пробуждения,

не могут быть нивелированы приемом только одного доксиламина сукцината. Так как «вход» в сон обеспечен, а прерывания процесса сна, уже не обеспечиваются внешней помощью, а внутренние механизмы недостаточны, для эффективного функционирования механизма повторного засыпания. Следовательно, возникает ситуация, когда организму, необходимо фармакологическая поддержка обеспечения процесса уже текущего сна.

По мнению авторов данного изобретения, таким важным, эффективным и безопасным агентом выступает «Мелатонин».

В патенте RU 2493838, сказано, что: Мелатонин - нейропептид, синтезирующийся эпифизом и обладающий уникальным влиянием на организм человека и животных. Мелатонин участвует в организации суточного периодизма и в регуляции циклических процессов, выступая посредником между пейсмекерным механизмом супрахиазматических ядер (СХЯ) и периферическими органами. Эпифиз совместно с СХЯ гипоталамуса включен в так называемую систему биологических часов организма, играющих ключевую роль в механизмах «счета внутреннего времени» и старения [Арушанян Э.Б., 2005; Анисимов В.Н., 2007]. По первоначальным данным, основными функциями эпифиза в организме являются: регуляция циркадианных и сезонных ритмов; регуляция репродуктивной функции; антиоксидантная защита и противоопухолевая защита [Анисимов В.Н., 1998, 2003].

По химической структуре мелатонин или N-ацетил-5-метокситриптамин является производным биогенного амина серотонина, в свою очередь он, синтезируется из экзогенной аминокислоты триптофана. Известно, что мелатонин образуется в клетках эпифиза, и далее секретируется в кровь, преимущественно в темное время суток, ночью. Свет, и особенно, в утренние и дневные часы, выработку гормона резко подавляет. Сведения о световой нагрузке эпифиз получает по сложному нервному пути. Диспетчерскую роль в этом пути, играют СХЯ гипоталамуса. Информация от сетчатки через ответвление зрительного нерва попадает в СХЯ, затем эти сигналы нисходят через гипоталамус по проводящим путям вдоль ствола головного мозга в шейный отдел спинного мозга, откуда по симпатическим нервам через отверстия в черепе проникают обратно в головной мозг и, наконец, достигают эпифиза. Ночью, в темноте, когда большинство нейронов СХЯ бездействует, эти нервные окончания выделяют норадреналин, активирующий в клетках эпифиза (пинеалоцитах) синтез ферментов, образующих мелатонин. Эпифиз здорового взрослого человека за ночь выделяет в кровь около 30 мкг мелатонина. Яркий свет мгновенно блокирует его синтез, в то время как в постоянной темноте суточный ритм выброса, поддерживаемый периодической активностью СХЯ, сохраняется. Поэтому максимальный уровень содержания мелатонина в эпифизе и в крови человека наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и дневные. Хотя основным источником мелатонина, циркулирующего в крови, является эпифиз, обнаружен и паракринный синтез мелатонина практически во всех органах и тканях: тимусе, желудочно-кишечном тракте, гонадах, соединительной ткани [Reiter R.J.; Райхлин И.М., Кветной И.М.; Huether G.]. Столь высокий уровень мелатонина в организме подчеркивает его необходимость для жизнедеятельности человека. При этом мелатнони обладает множеством других положительных эффектов (патент RU 2493838).

Помимо циркадного/ритморганизующего эффекта Мелатонин имеет и ряд других, установленных свойств, а именно, выраженное антиоксидантное и иммуномодулирующие действие. Ряд авторов полагают, что эпифиз, посредством Мелатонина, осуществляя контроль над эндокринной, нервной и иммунной системами, интегрирует системный ответ на неблагоприятные факторы, действуя на резистентность организма. Хотя это утверждение спорно, так как в свою очередь Мелатонин подвержен более высокой регуляции. Мелатонин напрямую, самостоятельно связывает свободные радикалы кислорода, при этом одновременно запускает естественную систему антиоксидантной защиты через активацию СОД и каталазы. В качестве антиоксиданта Мелатонин действует генерализованно, так как способен проникать через все биологические барьеры.

В исследованиях in vitro было выявлено, что Мелатонин обладает значительно большей антиоксидантной активностью в плане прерывания процессов перекисного окисления липидов и инактивации активных свободных радикалов -ОН и ROO-, чем известные антиоксиданты [Reiter et al., 1995].

Установлено, что Мелатонин играет существенную роль в иммунорегуляции [Кветной И.М.]. По исследованиям, он способен оказывать двоякое влияние на функцию иммунной системы. Так, на фоне ее предварительного угнетения наблюдается отчетливая стимуляция, а повторное введение низких доз Мелатонина животным ослабляет нарушенную продукцию антител и в тоже время повышает противовирусную устойчивость. При ситуации исходной гиперактивности иммунной системы, Мелатонин, дозозависимым образом, тормозит образование ряда цитокинов в ответ на введение фитогема-глютинина, подавляет функцию активированных макрофагов и Т-хелперов.

Как предполагается, в основе мелатониновой иммунокоррекции лежит непосредственное воздействие через специфические рецепторы на функцию клеток лимфоидных органов и клеточных элементов крови. Есть данные свидетельствующие об опосредованном эффекте через регуляцию опиоидных механизмов и модификацию выработки кортикостероидов корой надпочечников.

Мелатонин регуляторно влияет на жировой и углеводный обмен. Он способен нормализовать процесс окисления липидов, уменьшая, таким образом, в том числе, вероятность развития атеросклероза, влияет на гормональную регуляцию артериального давления (АД), понижает выброс АКТГ, продукцию норадреналина, вазопрессина и ренина [Слепушкин В.Д., 1990; Долгов Г.В., 2004].

Количество Мелатонина изменяется в течение всей жизни человека. Секреция гормона начинается на 3-м месяце развития ребенка, и его концентрация достигает максимума в первые годы жизни (не позднее 5 лет). До периода половой зрелости синтез Мелатонина остается на постоянном и высоком уровне, после этого его продукция резко падает и продолжает уменьшаться еще 5 лет. После этого изменений в образовании Мелатонина не происходит до 40-45 лет, после чего его количество начинает неуклонно снижаться, что совпадает по времени с наступлением менопаузы, и этот процесс продолжается до конца жизни человека.

За последние десятилетия накоплен фактический материал, свидетельствующий о том, что Мелатонин, обладает совокупностью многочисленных эффектов, которые вероятно, можно оценить, как положительное влияние на биологическое функционирование млекопитающего организма. И не только в состояние функционального равновесия и здоровья, но и при развитии и фактическом наличии патологических состояний.

Некоторые публикации, характеризуют Мелатонин, как терапевтический агент для коррекции и/или стабилизации различных патологических состояний:

«Внутривенное введение мелатонина уменьшает внутримозговой клеточный воспалительный возникший вследствие преходящей (транзиторной) фокальной ишемии головного мозга у крыс.» [J PinealRes. 2007 Apr; 42(3): 297-309], показывают способность Мелатонина тормозить клеточное воспаление после церебральной ишемии и оказывает плюрипотентное воздействие.

«Доклинические оценки фармакокинетики и безопасности мелатонина в пропиленгликоле для внутривенного введения» [J Pineal Res. 2006 Nov; 41(4): 337-43], Мелатонин в пропиленгликоле заметно повышает плазменные уровни мелатонина без серьезной токсических эффектов.«Мелатонин уменьшает высвобождение серотонина в мозге, артериальное давление и частоту сердечных сокращений у крыс» [Pharmacology. 1993 Aug; 47(2): 91-7].

«Мелатонин улучшает мозговое кровообращение при предельно допустимых нарушениях у крыс» [Am J Physiol. 1998 Jul; 275(l Pt 2): H139-44].

«Мелатонин увеличивает тонус артерий мягкой мозговой оболочки и уменьшает нижний границу авторегуляции церебрального кровотока» [Fundam Clin Pharmacol. 2001 Aug; 15(4): 233-8.]. «Эффекты мелатонина на артериолы мягких мозговых оболочек у крысы в естественных условиях» [Вг.J Pharmacol. 1999 Aug; 127(7): 1666-70].

«РЕТ (Positron emission tomography) и плазменные фармакокинетические исследования после болюсного внутривенного введения мелатонина в организме человека» [Int J Rad Appllnstrum В. 1991; 18(3): 357-62] - мелатонин легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

«Отсроченная терапия мелатонином повышает электрофизиологическое восстановления после транзиторной фокальной ишемии головного мозга у крыс» [J Pineal Res. 2004 Jan; 36(1): 33-42.]. «Мелатонин смягчает повреждения серого и белого вещества в мышиной модели при транзиторной фокальной ишемии головного мозга» [J Pineal Res. 2005 Jan; 38(1): 42-52].

«Мелатонин уменьшает нейро-сосудистое окислительное / нитратзависимое (нитрозативный) повреждения и защищает от преждевременной проницаемости гематоэнцефалического барьера после транзиторной фокальной ишемии головного мозга у мышей» [J Pineal Res. 2006 Sep; 41(2): 175-82].

«Мелатонин уменьшает распространение гибели нейронов после средней степени фокальной ишемии у мышей путем ингибирования каспазы-3 и подходит в качестве дополнительной терапии лечения тканевых активаторов плазминогена» [J Pineal Res. 2004 Apr; 36(3): 171-6].

«Мелатонин улучшает состояние при неврологических повреждениях и нейрофизиологическом дефиците в экспериментальных моделях инсульта» [Ann N Y Acad Sci. 2003 Мау; 993: 35-47; discussion 48-53].

Известен патент RU2560840,b котором мелатонин является единственным терапевтически активным агентом в количестве от 0,0025 до 50 мг, в лекарственном средстве того же назначения. При этом мелатонин выступает в качестве инициатора сна, в комбинации с различными активными веществами, выбранными из анксиолитиков, антидепрессантов, гипнотических (как бензодиазепины, так и небензодиазепины), седативных, антигипертензивных, аналгезирующих, антипсихотических средств, дофаминэргических агонистов, малых транквилизаторов, аноректиков и противовозбуждающих средств. Доксиламина сукцинат не упоминается в ряду этих агентов. Также необходимо заявить, что в качестве инициатора сна мелатонин не обладает столь выраженным и эффективным агентом. В большей степени, роль мелатонина, заключается в регуляции циркадных ритмов, а именно, в поддержке сна, т.к. «…яркий свет мгновенно блокирует его синтез, в то время как в постоянной темноте суточный ритм выброса, поддерживаемый периодической активностью СХЯ, сохраняется. Поэтому максимальный уровень содержания мелатонина в эпифизе и в крови человека наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и дневные». И мелатонин оказывает «…. на рецепторы МТ1, МТ2 и МТ3 усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы (преимущественно МТ1 и МТ2) вовлечены в регуляцию циркадных ритмов и сна. Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом, поэтому препарат может существенно улучшить качество сна при первичной бессоннице, особенно у пациентов старше 55 лет… в вечерние часы увеличивает продолжительность и улучшает качество сна, а также улучшает активность в период бодрствования, без ухудшения психомоторных реакций в течение дня…» (инструкция по медицинскому применению). Т.е. в большей степени регуляции сна, чем его инициация.

Наиболее близким аналогом (прототипому) по данному решению, является заявка US 20150352038 Kind Code Al PEROVITCH; Philippe; et al. December 10, 2015. В источнике раскрываются дозированные формы для ускоренной индукции сна и/или для лечения нарушений сна и/или для лечения заболевания центральной нервной системы. Формы представляют собой растворы для орального применения через слизистые оболочки, содержащие агенты, выбранные из семейства седативных средств, включая Doxylamine и Cyproheptadine и/или семейства Мелатонина, включая Мелатонин.

Задачей данного изобретения является разработка средства, обеспечивающего универсальный и безопасный подход к решению проблем для лечения инсомнии.

Задача решается сочетанным применением доксиламина сукцината и мелатонина пролонгированного высвобождения.

Предлагается введение нуждающемуся, комбинированной лекарственной формы Доксиламина сукцината и Мелатонина, в которой Доксиламина сукцинат инициирует начала сна, а Мелатонин обеспечивает процесс сна.

Предлагаемая комбинация содержит в терапевтически эффективных дозах Доксиламина сукцинат (МНН) и Мелатонин (МНН)в пролонгированной форме, что позволяет обеспечить такой технический результат как поддержание терапевтического эффекта от совместного применения, и улучшение качества жизни, при таком сложном и каскадном процессе, как сон, а конкретно, при дисрегуляции этого процесса. При этом достигается преемственный биологический эффект, который позволяет одновременно решать нескольких задач: повышение умственной и физической работоспособности, психоэмоциональной устойчивости, нормализация нарушения ритма сна и бодрствования у людей имеющих органические заболевания ЦНС различного генеза.

Терапевтически эффективным является содержание компонентов в мг: Доксиламина сукцинат- в количестве от 0,5 до 45 мг и Мелатонин- в количестве от 0,01 мг до 20 мг. Предпочтительное соотношение от 1:2 до 1:100.

Комбинация может применяться 1 раз в сутки. Препаративная форма может быть представлена в виде таблетки, включая сублингвальные формы, капсулы, лекарственной формы с модифицированным высвобождением, свечи, гранулированной смеси для приготовления напитка

Технический результат: синергетические терапевтические эффекты биологическая правопреемственность и, пониженные побочные эффекты.

Препаративные формы могут содержать активные ингредиенты до и более 90%, используется минимальное число вспомогательных веществ, и обеспечивает экономически выгодное производство в промышленном масштабе.

В одном из возможных вариантов фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму, содержащую Мелатонин и Доксиламина сукцинат, в качестве активного начала и вспомогательные вещества, включающие, по крайней мере, один разбавитель, выбранный из лактозы, крахмала, производного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сукрозы, инвертированого сахара, декстрозы и декстрата, по крайней мере, один дезинтегрирующегий агент, выбранный из натрий карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинизированного крахмала, связующее, выбранное из поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия, антифрикционный агент, выбранный из стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия.

Для осуществления настоящего изобретения, но не исключительно, предлагается композиция, которая включает Мемантин и Мелатонин, не содержащая силикат магния или тальк. В ряде предпочтительных вариантах реализации описываемая композиция содержит Мемантин и Мелатонин, один или более разбавителей, каждый из которых, независимо выбран из крахмала и/или его модификаций, моногидрата лактозы или микрокристаллической целлюлозы, один или более дезинтегрирующих веществ, каждое независимо выбрано из желатинизированного крахмала или карбоксиметилцеллюлозы, связующее вещество и антифрикционный агент, представляющий собой смазывающее вещество. В других предпочтительных вариантах осуществления связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. В других вариантах, но не исключительных, реализации изобретения разбавителем может быть лактоза, в том числе и виде моногидрата, дезинтегрирующим веществом может быть кроскармелоза (например, в виде натриевой соли), а связующее вещество представляет собой Повидон.

Необходимое условие для вспомогательных веществ - это инертность, химико-физическая совместимость с Мемантином и Мелатонином, а также возможность пролонгированного высвобождения Мелатонина. Вспомогательные вещества, используемые в твердых лекарственных формах, как таблетки и капсулы, могут дополнительно включать красители и пигменты, вещества, маскирующие вкус, ароматизаторы, подсластители и адсорбенты.

Разбавители применяют для увеличения размера таблетки, когда количество активного лекарственного вещества не высоко. К разбавителям относят лактозу, в формах - альфа-лактоза или бета-лактоза. Различные типы лактозы могут состоять из моногидрата лактозы, моногидрат альфа-лактозы, безводная альфа-лактоза, безводную бета-лактоза и агломерированную лактозу. Прочие разбавители могут включать в себя сахара, такие как сукроза, инвертирований сахар, декстроза и декстраты. Более предпочтительным разбавителем считается моногидрат лактозы. Еще одним разбавителем может быть микрокристаллическая целлюлоза, в том числе микронизированная.

Разбавители включают крахмал и производные крахмала. Крахмалы -это природные крахмалы, полученные из различных зерновых и/или других сельскохозяйственных культур. Крахмалы могут также включать предварительно крахмал и модифицированный крахмал. Крахмалы и производные крахмалов несут также в себе свойство дезинтегрирующих веществ. Многие разбавители также действуют как дезинтегрирующие вещества и связующие вещества, и эти дополнительные свойства должны стоит учитывать при технологии изготовления лекарственной композиции. Дезинтегрирующие вещества добавляют с целью разрушения таблетки на частицы активного фармацевтического компонента и вспомогательные, для облегчения растворения и повышения биодоступности терапевтически активных ингредиентов. Крахмал и производные крахмала, в том числе натриевая соль карбоксиметилового эфира крахмала как, например, крахмал, модифицированный гликолатом натрия, являются применяемыми дезинтегрирующими веществами. Предпочтительным, но не исключительным, дезинтегрирующим веществом может быть желатинированный крахмал. Другим предпочтительным, но не исключительным, дезинтегрирующим веществом является карбоксиметилцеллюлоза натрия.

Связующие вещества используют в качестве вспомогательных веществ. Связующее вещество добавляют для улучшения текучести порошка и для улучшения прессования. Связующие вещества включают в себя производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Другие связующие ингредиенты выбраны из таких веществ, как повидон, поливинилпирролидон, желатин, природная камедь, а именно акациевая, трагакантовая, гуаровая и пектиновая смола, крахмальная паста, предварительно желатинированный крахмал, полиэтиленгликоли и альгинат натрия. Часто употребляемым связующим веществом является поливинилпирролидон, в частности Повидон.

Загустителями являются смазывающие и скользящие вещества, которые применяются с целью препятствования склеивания таблет-массы с технологическими поверхностями и для уменьшения налипания во время стадий прессования или комапктирования. Такие вещества включают стеариновую кислоту, соли стеариновой кислоты, например стеарат кальция, стеарат магния и стеарилфумарат натрия, тальк, бензоат натрия, ацетат натрия и олеат натрия. Выбором для смазывающего вещества, но не исключительным, является стеарат магния.

Для улучшения текучести, с целью снижения трения между частицами, используют смазывающие вещества в твердых лекарственных формах. Смазывающие вещества имеют свойство и разбавителей и загустителя.

В вариантах изготовления фармацевтической композиции Доксиламина сукцинат и Мелатонина содержание активных веществ составляет около 25-50% от массы комбинации. Предпочтительно, композиция содержит разбавитель, который представляет собой лактозы моногидрат, но не исключительно, второй разбавитель -микрокристаллическая целлюлоза, но не исключительно; дезинтегрирующее вещество, выбранное из желатинизированного крахмала, но не исключительно, второе дезинтегрирующее вещество, выбранное из карбоксиметилцеллюлозу, но не исключительно, связующее вещество, выбранное из поливинилпирролидона, но не исключительно, и смазывающее вещество, которое выбранное из стеарата магния, но не исключительно.

В некоторых вариантах осуществления моногидрат лактозы составляет примерно от 20-40% от массы композиции, микрокристаллическая целлюлоза составляет примерно от 10-15%, желатинированный крахмал составляет примерно 5-10%, карбоксиметилцеллюлоза натрия составляет примерно от 1-5%, поливинилпирролидон составляет примерно от 1-5% и стеарат магния составляет примерно от 0,1-2,0%.

В дополнительных вариантах осуществления Доксиламина сукцинат и Мелатонин составляет примерно от 70-80% от массы композиции. Предпочтительно данная композиция содержит разбавитель, такой как моногидрат лактозы, предпочтительно примерно от 3-20% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество, как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, предпочтительно примерно от 2-10% от массы композиции; связующее вещество как, например, поливинилпирролидон, предпочтительно примерно от 2-10% от массы композиции; и смазывающее вещество, как, например, стеарат магния, предпочтительно примерно от 0,2-2,0% от массы композиции.

В дополнительных вариантах осуществления Доксиламина сукцинат и Мелатонин составляет примерно 80% от массы композиции, разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, который составляет от 8 до 15% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, которая составляет от 1 до 10% от массы композиции; связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, который составляет от 1 до 10% от массы композиции; и антифрикционный смазывающий агент представляет собой стеарат магния, который составляет 0,2-2,0% от массы композиции.

В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, и он может составлять примерно 9,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскармелозу, и оно может составлять примерно 5% от массы композиции, связующее вещество представляет собой Повидон, и оно может составлять примерно 5% от массы композиции, и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и оно может составлять примерно 0,5% от массы композиции.

В других вариантах осуществления Доксиламина сукцинат и Мелатонин составляет около от 90% от массы композиции. Предпочтительно, но не исключительно, данная композиция содержит разбавитель, как моногидрат лактозы, в пределах от 3-10% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, например карбоксиметилцеллюлоза, предпочтительно примерно от 2-5% от массы композиции; связующее вещество, как например поливинилпирролидон, предпочтительно примерно от 2-5% от массы композиции; и смазывающее вещество, например стеарат магния, предпочтительно примерно от 0,2-2,0% от массы композиции.

В других более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, и он может составлять примерно 3,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскамелозу, и оно может составлять примерно 3% от массы композиции, связующее вещество представляет собой Повидон, и оно может составлять примерно 3% от массы композиции, и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и оно может составлять примерно 1% от массы композиции.

В другом варианте осуществления описываемого изобретения предусматривает содержание 5, 15 или 30 мг Доксиламина сукцинат и 3 мг, 5 мг или 10 мг Мелатонина, где Доксиламин/ Мелатонин составляют от 45 до 90% от массы композиции. В других вариантах реализации Доксиламина с Мелатонином составляет примерно от 60 до 90% или 70-80% композиции. В другом варианте осуществления данные композиции содержат один и более из крахмалов, такой как кукурузный крахмал, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, желатинированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу; натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала; поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу; стеарат магния; и минеральную соль, такую как тальк.

В дополнительном варианте осуществления данные композиции содержат моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон, тальк и стеарат магния.

В следующем варианте осуществления данные композиции содержат моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, желатинированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и стеарат магния. В другом варианте осуществления данные композиции содержат моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон и стеарат магния.

В дополнительном варианте осуществления, Доксиламина сукцинат в новой препаративной форме используется совместно с лактозой моногидрат; кроскармеллоза натрия; микрокристаллическая целлюлоза; магния стеарат. Мелатонин в свою очередь, с пролонгированным высвобождением с использованием вспомогательных веществ выбранных из метилметакрилата, триметиламмоний этилметакрилата хлорида и этилакрилата, их смесей или сополимеров; гидроксипропилметилцеллюлозы в количествах от 20 до 65 мас. %, при необходимости кальция гидрофосфатадигидрата или лактозы моногидрата - 10-30% масс; кремния диоксида коллоидный и/или талька 1-2% мас.

Стандартные дозы Доксиламина сукцината и Мелатонина находятся в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, и более предпочтительно представляет собой таблетку. В частности, данная таблетка может включать в себя 5,10, 20,25 или предпочтительно 15 мг Доксиламина сукцината и 3, 5, 10 мг Мелатонина в фармацевтической композиции массой около 300 мг.

В некоторых случаях возможно нанесение пленочных оболочек или оболочек замедляющих высвобождение активных веществ, например на основе ПВП, ГГГМЦ, Опадрая белого.

Представленные материалы, способы и примеры являются иллюстрационными, и никоим образом не следует интерпретировать как лимитирующие полноту и/или содержание предлагаемого изобретения. Только в случае, если технологические, научные и экспериментальные данные являются общеизвестными в данной области использования описываемого изобретения.

Процесс изготовления готового лекарственного средства по данному изобретению.

Пример 1

Процесс производства таблеток-ядер осуществляют методом прямого таблетирования.

В смеситель загружают, исходя из дозировки в таблетке, Мелатонин в количестве 2 мг в смеси с просеянной гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ) 100 мг, комплексное соединение микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) 50 мг и двуокиси кремния 2 мг. Смесь сухих компонентов перемешивают в течение около 10 минут (скорость вращения главной мешалки 80÷110 об/мин. Затем в смесь сухих компонентов добавляют просеянного стеарата магния 1 мг и продолжают смешивание в течение 3 минут (скорость вращения главной мешалки 80÷110 об/мин). По окончании перемешивания, добавляют Доксиламина сукцинат в количестве 15 мг в таблеточную массу, дополнительно перемешивают и выгружают из смесителя. Затем передают на стадию таблетирования.

Таблетирование проводят на ротационном прессе РТМ-41 М, используя пуансоны круглой формы (глубокая сфера).

В процессе таблетирования контролируют внешний вид, среднюю массу и прочность на излом таблеток-ядер. Прочность на излом таблеток-ядер находится в пределах от 120 Н до 180 Н, средняя масса 0,40 г±2% (от 0,38 г до 0,42 г). Таблетки-ядра желтого цвета, двояковыпуклые, с цельными краями, без трещин и сколов, имеют шероховатую или гладкую поверхность.

Полученные таблетки-ядра обеспыливают, отбраковывают (по массе или внешнему виду) и выдерживают при комнатной температуре в закрытой таре, в защищенном от света месте в течение 6-8 часов. Прочность на истирание таблеток-ядер составляет не менее 99,8%.

Направляют таблетки-ядра на стадию покрытия пленочной оболочкой. Наносят на таблетки-ядра пленочное покрытие на установке BGB-10 при помощи водной суспензии порошка OPADRYII массовой концентрацией 19%±1%.

Пример 2

При производстве таблеток-ядер используют ГПМЦ (Метоцель®) в количестве 568,0 г (35%), Доксиламина сукцинат, Мелатонин, 750,0 г (46,15%), МКЦ с МДК (Просолв®) 290,06 г (17,85%) и стеарата магния 16,25 г (1%). Масса таблеток-ядер 0,650 г±5% (от 0,618 г до 0,682 г).

В процессе таблетирования контролируют внешний вид, прочность на излом таблеток-ядер. Прочность на излом таблеток-ядер от 60-70 Н. Таблетки-ядра белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, без трещин и сколов.

Полученные таблетки-ядра обеспыливают, выдерживают при комнатной температуре в закрытой таре в течение 6-8 часов, в защищенном от света месте. Прочность на истирание таблеток-ядер составляет не менее 99,7%.

Полученные таблетки-ядра передают на стадию нанесения пленочной оболочки.

Пример 3

Композиция с немедленным высвобождением Доксиламина сукцината и замедленным высвобождением мелатонина для орального применения, приготовлена прямым сжатием (прессованием) с измельченной порошкообразной массой акриловой резины, например Eudragit. Мелатонин (2 мг) смешали с 40 мг гидрофосфата кальция и 80 мг лактозы в сухом виде и добавили в измельченную пищевую массу (40 мг Eudragit RSPO), смесь спрессовали (нагрузкой свыше 2 т) в ядро диаметром 7 мм, затем к приготовленным смеси добавляли Доксиламина сукцинат (15 мг). Затем передавали на процесс таблетирования.

Пример 4

Интрагранулярные компоненты: Мелатонин 2 мг, Авицел РН 1015 мг, Метоцел K100LV 5 мг, Аэросил 200, Магния стеарат 1 мг; Экстрагранулярные компоненты: Доксиламина сукицнат 15 мг, Авицел РН 101 15 мг, Аэросил 200 20 мг, Магния стеарат 1 мг; Компоненты покрытия: Опадрай белый.

Процесс производства

1. Навески АФИ и вспомогательных веществ

2. Просеивание интрагранулярных вспомогательных веществ:

- Через сито ASTM#40 просеивают вместе АФИ и Метоцел К 100 LV

- Через сито ASTM#40 просеивают Авицел РН 101, через сетку # 40 просеивают Аэросил 200 Фарма.

- Через сито ASTM#60 вибро-сортировочной машины просеивают магния стеарат.

3. Предварительное компактирвание:

- Совместно просеянные вспомогательные вещества (за исключением Магния стеарата) поместили в двух-конусный смеситель емкостью 5 л.

- Длительность перемешивания составила 20 мин при 15 оборотов/мин.

4. Увлажнение:

- Просеянный Магния стеарат поместили в двух-конусный смеситель емкостью 5 л.

- Увлажнение выполнялось 3 минуты при 15 оборотов/мин.

5. Гранулирование вальцеванием:

Предварительно компактированную смесь перенесли в роликовый пресс, который был запущен в работу.

Плотность после уплотнения 0,58-0,6

Для получения гранул хорошего качества наиболее предпочтительно гидравлическое давление 50 Бар

6. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных компонентов:

- Авицел РН 101 и Аэросил 200 Фарма просеяли через сито ASTM #40.

- Через сито ASTM#60 вибро-сортировочной машины просеяли магния стеарат.

7. Смешивание:

- Просеянные вспомогательные субстанции (кроме магния стеарата) вместе с предварительно уплотненными гранулами поместили в двух-конусный смеситель емкостью 5 л.

- Длительность перемешивания составила 5 минут при 15 об/мин.

8. Смазывание:

Просеянный магния стеарат поместили в двух-конусный 5-литровый смеситель и провели увлажнение в течение 3-х минут при 15 об/мин.

9. Прессование

Нижние и верхние пуансоны 8*13 мм устанавливают на таблет-прессе для определения предела соответствующей прочности при сжатии.

Скорость турели таблет-пресса была настроена на 15-30 об/мин, а питателя для подачи в напорном режиме - на 20-30 об/мин, прессование смеси было продолжено.

10. Нанесение оболочки

- В мешалке пропеллерного типа был приготовлен 8% (в процентах по массе) пленкообразующий раствор Опадрая белого Y - 1 - 7000 в очищенной воде.

- Таблетки-ядра были загружены в котел и прогревались перед началом процесса

- По получении желаемых технологических параметров, был начат процесс напыления с применением раствора Опадрая белого Y - 1 - 7000, пока не было достигнуто увеличение веса.

- По завершении напыления проводилась проверка физического состояния таблеток.

Пример 5

Эксперименты проводили на белых беспородных крысах, самцах массой 350-380 г. Сформировали 4 группы по 12 животных в соответствии с тестируемыми образцами:

1-я группа животных вводили физиологический раствор (контрольная группа);

2-я группа-подготовленный раствор доксиламина сукцинат;

3-й группа-раствор мелатонина;

4-й группа - заявляемую фармацевтическую композицию (таблетки доксиламина + мелатонина пролонгированного, измельченные и диспергированные в воде, пример 4*);

Введение доксиламина сукцината у животных вызывали у животных увеличение птоза (33±8). При этом аналогичное увеличение птоза, в меньшей степени вызывало и введение мелатонина (18±10). Наибольший показатель птоза, достоверно показывает композиция доксиламина сукцинат + мелатонин. Количество прыжков, характеризирует порог восприятия на внешние раздражители, нервных рефлексов после применения биологически активных веществ, в данном случае исследуемые агенты. Применение доксиламина сукцината вызывает достоверное увеличение суммарного количества прыжков (85) по сравнению с показателями прыжков в первой и третьей группах (41 и 39 соответственно). Введение композиции доксиламина сукцинат + мелатонин вызывало статистически достоверное повышение числа прыжков у животных четвертой группы (144). Эти данные свидетельствуют о том, что доксиламина сукцинат снижает порог чувствительности к стресс-факторам. При этом комбинация доксиламина сукцинат + мелатонин проявляет еще больший эффект снижения порога чувствительности к стресс-факторам. При этом комбинация доксиламин сукцинат ÷ мелатонин не имеет такого эффекта и более того, этот показатель приближен к показателю контрольной группы, которая получала физ.раствор. Как неожиданный заявляемая фармацевтическая композиция оказывает дополнительный анксиолитический эффект. Время на поиск выхода из стрессовой ситуации, затраченного животными различных групп показывает различия в группах и исследуемых композициях. При применении доксиламина сукцината у животных этой группы наблюдалось увеличение времени для выхода из стрессовой ситуации (около 90 сек.), что указывает на неоднозначное влияние доксиламина сукцината на поисковые рефлексы после пробуждения. Животные в контрольной группе и группе доксиламина сукцинат ÷ мелатонин выходили из стрессовой ситуации (14 и 16 сек.) по сравнению с животными других групп.

Поскольку частные варианты осуществления изобретения были частично описаны выше, следует заметить, что настоящее изобретение не ограничивается ими, поскольку, как без труда представляют себе специалисты, могут быть сделаны многие модификации или вариации. Такие модификации или вариации, не рассмотренные здесь в деталях, считаются очевидными эквивалентами настоящего изобретения.