Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНАМИНОВ

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки US 61/419277, поданной 3 декабря 2010 г. Содержание этой предварительной заявки настоящим включается в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники

Изобретение, раскрытое в данном документе, относится к области способов получения енаминов.

Уровень техники

Енамины представляют собой полезные молекулы. Их используют во множестве реакций, таких как, например, электрофильное замещение и присоединение, окисление и восстановление и циклоприсоединение (J.Kang, Y.R. Cho и J.H. Lee, Bull. Korean Chem Soc. Vol. 13, No.2, 1992).

Раннее способ получения енаминов включал конденсацию альдегидов и кетонов со вторичными аминами (С. Mannich и H. Davidsen, Ber., 69, 2106 (1936)). Mannich и Davidsen обнаружили, что реакцию конденсации альдегида со вторичным амином можно проводить при температурах, близких к 0°С, в присутствии карбоната калия (K₂CO₃), но, несмотря на это, для проведения реакции конденсации кетона со вторичным амином требуется присутствие оксида кальция (CaO) и высокая температура. Позже Herr и Heyl обнаружили, что проведение такого типа реакций конденсации можно улучшить путем удаления воды (H₂O) в ходе азеотропной перегонки с бензолом (M.E. Herr и F.W. Heyl, J. Am. Chem. Soc., 74, 3627 (1952); F.W. Heyl и M.E. Herr, J. Am. Chem. Soc., 75, 1918 (1953); M.E. Herr и F.W. Heyl, J. Am. Chem. Soc., 75, 5927 (1953); F.W. Heyl и M.E.Herr, J. Am. Chem. Soc., 77, 488 (1955)). После данных публикаций было сделано большое количество модификаций способа. Обычно эти модификации основаны на использовании водоотнимающих средств, таких как K₂CO₃, CaO, п-толуолсульфокислоты (TsOH), эфирата трехфтористого бора (BF₃-OEt₂), уксусной кислоты (AcOH), сульфата магния (MgSO₄), гидрида кальция (CaH₂), тетрахлорида титана (TiCl₄) и молекулярных сит (см. J. Kang выше). Другие модификации включают химическое превращение воды в какое-либо другое вещество в ходе реакции конденсации (см. J. Kang выше). Подробный обзор большого количества способов получения енаминов представлен в «ЕНАМИНЫ, синтез, структура и реакции». 2-е издание. Под редакцией A. G. Cook, Гл. 2, (1988). Конкретные примеры способов получения енаминов можно найти в следующих источниках:

Патент US 3074940, раскрывающий, что некоторые альдегиды образуют азеотропные смеси с водой, что можно использовать для удаления реакционной воды, образующейся в ходе реакций конденсации некоторых енаминов;

патент US 3530120, раскрывающий реакцию конденсации некоторых енаминов с молекулами арсина в инертной атмосфере;

патент US 5247091, раскрывающий реакции конденсации енаминов в водной среде (S. Kaiser, S.P. Smidt и A. Pfaltz, Angew. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197 и WO 2009/007460 А2, пример 1.а).

Енамины, такие как 1-(3-метилтиобут-1-енил)пирролидин, используют в качестве промежуточных соединений при получении некоторых новых инсектицидов (см., например, U.S. Patent Publications 2005/0228027 и 2007/0203191). Известные в настоящее время способы получения таких тиоенаминов неэффективны в промышленном производстве такого рода енаминов по множеству причин - проблемы предотвращения термического разложения тиоенамина, и несмотря на то, что используемый карбонат калия является эффективным осушителем, проблематично отфильтровать осушитель такого рода в ходе более масштабного производства, чем лабораторный масштаб. Таким образом, в ходе этих типов реакций конденсации требуется удаление воды без использования твердых осушителей или без использования температурных условий, способствующих термическому разложению такого рода енаминов.

Подробное описание изобретения

В общем, способы, раскрытые в данном документе, могут быть проиллюстрированы схемой 1.

Схема 1

В основном данное изобретение представляет собой способ , включающий:

(А) взаимодействие первой смеси со второй смесью в реакционной зоне,

(1) где указанная первая смесь содержит амин следующей формулы

где каждый R 4 и R 5 представляет собой радикал , независимо выбранный из С ₁ -С ₈ алкила , С ₃ -С ₈ циклоал кила , С ₂ -С ₈ алкоксиалкила , С ₇ -С ₁₂ арилалкила , С ₂ -С ₈ алкиламиноалкила, арила и гетероарила , или R 4 и R 5, взятые вместе с N , представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или не насыщенное кольцо, и

(2) где указанная вторая смесь содержит неполярный растворитель с высокой температурой кипения и карбонил (т.е. альдегид или кетон) следующей формул ы

(а) где каждый R 1 и R 2 представляет собой радикал, независимо выбранный из С ₁ -С ₈ алкила , С ₃ -С ₈ циклоалкила , С ₂ -С ₈ алкоксиалкила , С ₇ -С ₁₂ арилалкила , С ₂ -С ₈ алкиламиноалкила, арила и гетероарила , каждый из которых независимо замещен одним или более S - R 6, где каждый R 6 независимо выбран из С ₁ -С ₈ алкилов, С ₃ -С ₈ циклоалкилов, С ₂ -С ₈ алкоксиалкилов, С ₇ -С ₁₂ арилалкилов, С ₂ -С ₈ алкиламиноалкилов, арилов и гетероарилов, и

( b ) где R 3 выбран из H , С ₁ -С ₈ алкилов, С ₃ -С ₈ циклоалкилов, С ₂ -С ₈ алкоксиалкилов, С ₇ -С ₁₂ арилалкилов, С ₂ -С ₈ алкиламиноалкилов, арилов и гетероарилов;

(В) взаимодействие в указанной реакционной зоне указанного амина и указанного карбонила с получени ем енамина и H ₂ O , где указанное взаимодействие проводят в условиях дистилляции, включающих :

(1) давление от примерно 100 п аска лей (Па) до примерно 120000 Па и

(2) температуру примерн о ниже, но предпочтительно ниже температуры термического разложения указанного енамина в условиях указанного взаимодействия ; и

(С) удаление паровой фазы из указанной реакционной зоны, где указанная паровая фаза содержит указанный неполярный растворитель с высокой температурой кипения и H ₂ O ,

где отношение

(количество первой смеси, добавленной к указанной реакционной зоне) : (количество паровой фазы, удаленной из указанной реакционной зоны)

равно от примерно

(1 часть добавленной первой смеси) : (1 часть удаленной паровой фазы)

до примерно

(1 часть добавленной первой смеси) : (20 частей удаленной паровой фазы).

В основном указанное взаимодействие можно осуществить любым способом, однако более предпочтительно, если указанная первая смесь взаимодействует с указанной второй смесью в указанной реакционной зоне , такой что указанное взаимодействие происходит на или ниже поверхности указанной второй смеси.

В способе можно использовать приблизительно эквимолярные количества указанного амина и указанного карбонила, хотя избытки одного или другого могут быть также использованы. Молярное отношение количеств амина и карбонила может быть равно от примерно 0,9 до примерно 1, 2, однако незначительный молярный избыток амина по сравнению с карбонилом явля ется предпочтительным, например молярно е отношение, составляющее более 1, но мене е примерно 1, 1.

Взаимодействие осуществляют в присутствии неполярного растворителя с высо кой температурой кипения, такого как углеводородные растворители, наиболее предпочтительными являются ароматические уг леводородные растворители, такие как, например, бензол, толуол или ксилол. В настоящее время толуол является предпочтительным растворителем.

В другом варианте осуществлени я данного изобретения указанное взаимодействие проводят в условиях дистилляции, включающих температуру, при которой большая часть, если не весь указанн ый непрореагировавш ий карбонил , находится предпочтительно в указанной второй смеси, а не в указанной паровой фазе. Предпочтительно сохранять карбонил во второй смеси для осуществления его взаимодействия с амином и предотвращения образования азеотропа вода-альдегид. Например, если используют бутиральдегид, желательный интервал температур - от примерно 60 ° С до примерно 80 ° С при давлении 1 атм.

В другом варианте ос уществления данного изобретения указанное взаимодействие осуществляют в условиях дистилляции, включающих давление от примерно 1000 Па до примерно 60000 Па и температуру от примерно 10 ° С до примерно 80 ° С.

В другом варианте осуществления данного изобретения указанное взаимодействие осуществляют в условиях дистилляции, включающих давление от примерно 2500 Па до примерно 30000 Па и температуру от примерно 20 ° С до примерно 70 ° С.

В другом варианте осуществления данного изобретения указанное взаимодействие осуществляют в условиях дистилляции, включающих давление от примерно 5000 Па до примерно 15000 Па и температуру от примерно 25 ° С до примерно 65 ° С. В другом варианте осуществления изобретения предпочтительно поддержание температуры ниже температуры термического разложения 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)-пирролидина в ходе реакции получения 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)-пирролидина.

В способах такого рода предпочтительно, чтобы реакцию конденсации проводили в азеотропных условиях с целью удаления желаемого количества воды. Также предпочтительно, чтобы для удаления воды не были использованы осушители.

В другом варианте осуществления данного изобретения R 1 и R 2 независимо представляют собой С ₁ -С ₈ алкил , С ₃ -С ₈ циклоалкил , каждый из которых независимо замещен одним или более S - R 6, где каждый R 6 независимо выбран из С ₁ -С ₈ ал кила .

В другом варианте осуществления данного изобретения R 3 представляет собой H .

В другом варианте осуществления данного изобретения R 4 и R 5 каждый независимо выбран из С ₁ -С ₈ алкил а и С ₃ -С ₈ циклоалкила . В другом варианте осуществления изобретения R 4 и R 5, взятые вместе с N , представляют 5- или 6-членное насыщенное или не насыщенное кольцо.

В другом варианте осуществления данного изобретения указанная первая смесь содержит пирролидин, а указанная вторая смесь содержит 3-метилсульфанил-бутиральдегид. В другом варианте осуществления данного изобретения указанный енамин представляет собой 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)-пирролидин.

В другом варианте осуществления данного изобретения первая смесь и вторая смесь по мере добавления могут взаимодействовать в реакционной зоне.

В другом варианте осуществления данного изобретения отношение

(количество первой смеси, добавленной к указанной реакционной зоне) : (количество паровой фазы, удаленной из указанной реакционной зоны)

равно от примерно

(1 часть добавленной первой смеси) : (2 части удаленной паровой фазы)

до примерно

(1 часть добавленной первой смеси) : (15 частей удаленной паровой фазы).

В другом варианте осуществления данного изобретения отношение

(количество первой смеси, добавленной к указанной реакционной зоне) : (количество паровой фазы, удаленной из указанной реакционной зоны)

равно от примерно

(1 часть добавленной первой смеси) : (3 части удаленной паровой фазы)

до примерно

(1 часть добавленной первой смеси) : (10 частей удаленной паровой фазы).

Примеры

Примеры представлены для иллюстрации целей изобретения, но не в качестве ограничивающих изобретение, раскрытое в данном документе, в данных примерах раскрыты только варианты изобретения.

1. Получение 3-метилтиобутаналя (1) из кротональдегида

Трехлитровую (л) трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, температурным зондом, капельной воронкой, насадкой для перегонки, наполненной азотом; и очищаемую при помощи отбеливающего газо уловителя , наполнили 100 мл толуола с последующим добавлением 84 г (1, 39 моль) безводной уксусной кислоты с последующим добавлением 61 г (0, 86 моль) кротональдегида. Другие 100 мл толуола используют в качестве раствора для промывки в ходе добавления уксусной кислоты и кротональдегида. Реакционную смесь охлаждают в водяной бане со льдом, а затем через капельную воронку добавляют 500 г (0,906 моль) 12, 7% по массе водного раствора метилмеркаптида натрия в течение 67-минутного (мин) периода. Внутренняя реакционная температура в ходе добавления раст вора меркаптида возрастает с 2 ° С до 13 ° С, а реакционный pH , измеренный с использованием рН индикаторной бумаги, равен приблизительно ~ 7. Водяную баню со льдом убирают и нагревают реакционную смесь до 50 ° С в течение 10 часов (ч). На данном этапе хроматографический газоанализатор (ГХ) показал примерно ~ 0, 8% (относительная площадь) для исходного кротональдегида. Реакци онную смесь затем переносят в 2 -литровую делительную воронку и разбавляют смесь другими 400 мл толуола. Нижний водный слой отфильтровывают и сливают. Оставшийся органический слой промывают 300 мл чистой воды. Нижний водный слой сливают, а оставшийся органический слой переносят обратно в реакционный сосуд. Затем реакционную смесь подвергают азеотропно й отгонке с целью сушки в температурном интервале от 19 ° С до 22 ° С и вакууме при ~ 5300 Па на протяжении примерно 40 мин. Собранный дистиллят содержит в большем количестве толуол и примерн о 0, 2% 3-метилтиобутаналя. После завершения отгонки оставшиеся в сосуде реакционные слои изолируют с целью получения светло-желтого раствора 536 г 3-метилтиобутаналя в толуоле. Газовохром ато графический количественный анализ данной смеси (с использованием дипропилфталата в качестве вн утреннего стандарта) показал 17, 6%-ное содержание по массе 3-метилтиобутаналя (1) в толуоле и 93%-ный выход продукта.

2. Получение 3-метилтиобутаналя (1) из кротональдегида

Трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл последовательно наполняют 25,00 г (0, 35 моль) 99% кр отональдегида, затем 28,03 г (0, 47 моль) безводной уксусной кислот ы и в конечном счете 57,26 г (0, 62 моль) толуола. Реакционную смесь перемешивают при помощи магнитной мешалки и охлаждают в водяной бане со льдом. Как только внутренняя реакционная температура достигает 2 ° С, через капельную воронку добавляют 143, 79 г (0, 431 моль) 21%-ного по массе водного раствора метил меркаптида натрия в течение 56-минутного периода, а внутренняя реакционная температура в сосуде в ходе добавления возрастает с 2 ° С до 10 ° С. рН, измеренный с использованием индикаторной бумаги, равен приблизительно 7. Водяную баню со льдом убирают и нагревают реакционную смесь до 60 ° С в течение 24 ч, после этого периода реакционной смеси дают возможность о стыть. Фазы реакционной смеси раз деляют. Нижнюю водную фазу ( 147, 95 г ) сливают в поток отходов. Верхнюю органическую фазу ( 97, 6 г ) изолируют. Газово - хроматографический количественный анализ данной смеси (с использованием дипропилфталата в качестве внутреннего ста ндарта) показал 37, 5%-ное содержание по массе 3-метилтиобутаналя (1) в толуоле и 88%-ный выход продукта.

3. Получение 1-(3-метилсульфанилбут-1-енил)пирролидина (2)

Трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, снабженную насадкой для фракционной перегонки , наполнили 96,55 г (0,31 моль) 37, 5%-ного по массе раствора 3-метилтиобутаналя в толуоле (из Примера 2) с п оследующим добавлением 276 г (3, 0 моль) чистого толуола. Реакционную смесь нагревают до 35 ° С и осуществляют кипячение системы с обратным холодильником при пониженном давлении примерно ~ 9300-10 600 Па. Во время кипячения смесь перемешивают в течение 45 мин, а затем собирают сверху 1 5 , 5 г дистиллята в течение 22 , 0 мин, пока температура сосуда равна примерно 39 ° С. Дополнительны е 16, 5 г дистиллята собирают в течение 12 мин, пока температура сосуда равна примерно 46 ° С. После сбора второй фракции в нижние слои реакционной смеси непрерывно добавляют 21,8 г (0, 31 моль) пирролидина в течение 55 , 0 мин . В ходе добавления пирролидина были соблюдены нижеследующие дистилляционные параметры :

Температура сосуда: 35-47°С.

Температура верхних слоев: 30-47°С.

Давление: примерно 9300-10 600 Па .

В конце добавления пирролидина слои, лежащие ниже линии раздела фаз, промывают примерно 0, 86 г толуола. Дистилляцию продолжают в течение 47 дополнительных минут, убирая сверху легкие слои. Вакуум сбрасывают путем промывки системы азотом, а затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Собирают в общей сложности 146, 21 г дистиллята. Собирают в общей сложности 186 , 82 г низших дистилляционных слоев и анализируют выход продукта реакции. ¹ H NMR спектроскопический анализ смеси продуктов (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта и CDCl ₃ в ка честве растворителя) показал 24, 6%-ное содержание по массе 1-(3-метилсульфанилбут-1-енил)пирролидина (2) в толуоле и 87%-ный выход продукта.

4. Получение 1-(3-метилсульфанилбут-1-енил)пирролидина (2)

Трехгорлый реактор на 700 мл с рубашкой, снабженный насадкой для фракционной перегонки, наполняют 17 ,00 г (0,326 моль) 22, 7%-ного по массе раствора 3-метилтиобутаналя в толуоле с последующим добавлением дополнительных 284 г (9 , 44 моль) чистого толуола. Реакционную смесь нагревают до 45 ° С и подвергают действию пониженного давления примерно ~ 10600 Па и затем непрерывно добавляют в нижние слои реакционной смеси 24 ,63 г (0, 343 моль) пирролидина в течение 15 мин . В ходе добавления пирролидина были соблюдены нижеследующие дистилляционные параметры :

Температура сосуда : 41-45 ° С .

Температура верхних слоев : 38-40 ° С .

Давление: примерно 10,600 Па .

В конце добавле ния пирролидина слои, лежащие ниже линии раздела фаз, промывают примерно 0, 86 г толуола. Дистилляцию продолжают в течение 28 дополнительных минут, убирая сверху легкие слои. Вакуум сбрасывают путем промывки системы азотом, а затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Собирают в общей сложности 248, 25 г дистиллята. Собирают в общей сложности 192, 70 г низших дистилляционных слоев и анализируют выход продукта реакции. ¹ H NMR спектроскопический анализ смеси продуктов (с использованием бен з и лацетата в качестве внутреннего стандарта и CDCl ₃ в качестве растворителя) показал 19 , 3%-ное содержание по массе 1-(3-метилсульфанилбут-1-енил)пирролидина (2) в толуоле и 86%-ный выход продукта.