СЕНСОРНОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ УПАКОВКИ МЕДИКАМЕНТА

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области сенсоров и сенсорных устройств для обнаружения и контроля по меньшей мере одного параметра окружающей среды или условия окружающей среды, воздействию которого подвергается медикамент или упаковка медикамента. В частности, данное изобретение относится к сенсорным устройствам, подлежащим интегрированию в первичную или вторичную упаковку медикамента, для контроля характеристик окружающей среды, таких как температура, воздействие света, влажность или присутствие конкретных веществ, предпочтительно газообразных веществ в течение сравнительно длительного интервала времени.

Предшествующий уровень техники

Медикаменты, такие как фармацевтические продукты, должны содержаться и храниться определенным образом. Многие медикаменты требуют, например, постоянного охлаждения и не должны содержаться или храниться при температуре выше заранее определенной максимальной температуры. Далее, некоторые медикаменты достаточно чувствительны к яркому освещению и поэтому должны содержаться в достаточно затемненных условиях или при тусклом освещении. Другие медикаменты достаточно чувствительны к влажности и поэтому не должны подвергаться воздействию влажности.

В зависимости от воздействия на них характеристик окружающей среды, таких как температура, освещенность или влажность, конкретные медикаменты могут становиться предметом необратимого процесса деградации. Поэтому на таких медикаментах важно обозначить срок годности, после которого медикамент более не должен использоваться и применяться. Срок годности обычно указывают на вторичной или первичной упаковке медикамента. Срок годности определяется таким образом, что медикамент может быть использован до указанной даты при условии, что он транспортировался и хранился соответствующим образом. Срок годности, до истечения которого медикамент должен быть использован, рассчитывается и определяется на основе общих свойств деградации упомянутого медикаменты и времени его производства.

Однако, если медикамент, который чувствителен к теплу и освещению, всегда содержался при тусклом освещении и/или в условиях охлаждения, медикамент может быть пригоден к использованию и после истечения срока годности. Однако так как в целом невозможно или непрактично проводить неразрушающую проверку медикамента, значительные количества медикаментов выбраковываются после истечения срока годности, просто в качестве предосторожности, без учета истинного состояния медикамента.

В другом варианте, медикамент может временно подвергнуться воздействию неприемлемых условий среды и может, следовательно, проявить преждевременную деградацию даже до наступления срока годности. Так как такая деградация медикамента не может быть обнаружена медицинским персоналом или конечным пользователем, существует определенная опасность или риск, что преждевременно деградировавший медикамент будет введен пациенту. Такое введение может представлять собой риск для здоровья пациента.

В редких случаях оказывается, что конкретный медикамент представляет риск для здоровья, и в качестве предосторожности те медикаменты, которые произведены в одной партии, должны быть отслежены и должны быть выбракованы по соображениям безопасности. В результате до настоящего времени не существует адекватной и надежной системы для определения неразрушающим способом реального состояния и применимости отдельных медикаментов.

Цель изобретения

Таким образом, целью данного изобретения является предоставить простое и рентабельное сенсорное устройство, позволяющее контролировать характеристики окружающей среды, которые влияют на медикамент и/или первую или вторую упаковку. Сенсорное устройство должно быть способно предоставить качественную и количественную информацию о реальном состоянии и составе медикамента. Далее, сенсорное устройство должно быть адаптировано для контроля физических и аналитических параметров на основе незначительного потребления энергии или даже без потребления энергии.

Сущность изобретения

Данное изобретение предоставляет сенсорное устройство для контроля по меньшей мере одного параметра окружающей среды, воздействию которого подвергается сенсорное устройство. Сенсорное устройство содержит первый слой, имеющий первую электропроводность и также содержащий по меньшей мере второй слой, демонстрирующий вторую электропроводность. Первая и вторая электропроводности различаются по величине, а первый и второй слои по меньшей мере частично находятся в механическом контакте друг с другом. Предпочтительно, первый и второй слои имеют ровную плоскую геометрию и скомпонованы в конфигурации взаимного контакта, в котором верхняя и/или нижняя плоская поверхность первого или второго слоев по меньшей мере частично соединены встык.

Дополнительно, первый и второй слои, по меньшей мере, в исходной конфигурации содержат различные концентрации способных к диффузии компонентов. Способный к диффузии компонент, т.е. его концентрация в первом и/или втором слое имеет измеримое влияние на проводимость первого и/или второго слоев. Дополнительно, способный к диффузии компонент чувствителен по меньшей мере к одному параметру окружающей среды, который контролируется данным сенсорным устройством. Иными словами, процесс диффузии способного к диффузии компонента управляется или, по меньшей мере, находится под влиянием параметра окружающей среды, воздействующего на сенсорное устройство.

Что касается способного к диффузии компонента, сенсорное устройство отражает градиент концентрации на границе раздела первого и второго слоев, который, в зависимости от величины, интенсивности и/или длительности параметра окружающей среды, воздействующего на сенсорное устройство, выравнивается или взаимно регулируется. В результате концентрация способного к диффузии компонента подвергается модификации благодаря неблагоприятным условиям внешней среды. Модификация концентрации способного к диффузии компонента в первом и/или втором слое ведет к измеримой модификации электропроводности соответствующих слоев, которая может быть легко измерена и обнаружена с помощью подходящего измерительного устройства.

Процесс диффузии, происходящий между внутренним и внешним слоями, сам по себе не требует источника электрической или механической энергии. В результате, в сенсорном устройстве происходит процесс диффузии даже без потребления энергии. Только определение результирующих изменений электропроводности первого и/или второго слоев может потребовать приложения соответствующих электрических сигналов. В общем, процесс диффузии, происходящий между первым и вторым слоями, может быть проконтролирован в течение всего жизненного цикла медикамента. В зависимости от типа параметра окружающей среды, который должен контролироваться с помощью сенсорного устройства, процесс диффузии может быть даже пригоден для интеграции параметра окружающей среды во времени, позволяя таким образом определить, например, общее количество тепловой энергии, которое воздействовало на сенсорное устройство за заранее определенный промежуток времени.

В предпочтительном варианте осуществления диффузионное поведение, в частности скорость способного к диффузии компонента может подвергаться влиянию и/или контролироваться по величине и/или интенсивности параметра окружающей среды. Далее, диффузионное поведение и развитие диффузии зависят от длительности того, сколько сенсорное устройство подвергается воздействию соответствующего параметра окружающей среды.

Таким образом, сенсорное устройство в целом адаптировано, чтобы предоставлять качественную и количественную информации о развитии процесса диффузии, которая является индикатором величины, интенсивности и длительности воздействия соответствующего условия окружающей среды.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления, способный к диффузии компонент либо встроен, либо скомпонован в первый слой. Способный к диффузии компонент, исходно присутствующий в или на первом слое, также приспособлен, чтобы диффундировать в направлении или даже диффундировать во второй слой. Первый и второй слои, так же как и способный к диффузии компонент, специально устроены по отношению друг к другу так, чтобы предоставить четкий и повторимый процесс диффузии при данных параметрах окружающей среды.

Предпочтительно, первый и второй слои содержат кристаллическую структуру, в которую способный к диффузии компонент включен как примесь или дефект. В результате процесс диффузии может представлять собой механизм внедрения или замещающий механизм, в целом обозначаемый как диффузия в кристаллической решетке.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления сенсорное устройство также содержит третий слой, который по меньшей мере частично находится в непосредственном контакте с поверхностью второго слоя, который обращен в противоположную сторону от первого слоя. Предпочтительно, второй слой располагается между первым и третьим слоями, причем эти слои располагаются параллельно друг другу. Предпочтительно, первый, второй и третий слои образуют стопку слоев, в которой различные отдельные слои содержат в основном контактные поверхности идентичной формы. Третий слой может содержать сходный или идентичный материал по сравнению с первым слоем. Далее, по сравнению с первым слоем третий слой также может демонстрировать сходную или идентичную концентрацию способного к диффузии компонента. Также возможно, чтобы только первый слой содержал способный к диффузии компонент, а третий слой содержал сходный или идентичный, но в основном беспримесный материал.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления, первый слой и третий слой способны к электрическому соединению с измерительным устройством, чтобы определить проводимость второго слоя, который располагается между ними. В такой конфигурации первый и третий слои могут иметь или обеспечивать электрические контакты, предпочтительно со стороны, обращенной вовне от второго слоя. С помощью этих контактов проводимость второго слоя, расположенного между первым и третьим слоями, может быть измерена общепринятыми средствами с помощью соответствующего измерительного устройства, которое, например, адаптировано для определения электропроводности или сопротивления второго слоя.

В еще одном аспекте, параметр окружающей среды, который должен контролироваться сенсорным устройством, представляет собой либо температуру окружающей среды, либо освещенность окружающей среды, или облучение и/или влажность окружающей среды. В случае если сенсорное устройство адаптировано для измерения температуры и/или освещенности, эффективно используется зависимость процессов диффузии от тепловой энергии или энергии облучения, которая воздействует на первый, второй и/или третий слой. В зависимости от выбора материалов для первого, второго и/или третьего слоев и/или в зависимости от выбора способного к диффузии компонента процесс диффузии может также прямо или косвенно управляться влажностью окружающей среды, которая может соответствующим образом контролироваться. Соответственно, сенсорное устройство может также быть применимо для измерения присутствия и/или концентрации конкретных газообразных веществ, которые присутствуют вблизи от сенсорного устройства.

Сенсорное устройство может проявлять особую чувствительность в отношении выбранных спектральных диапазонов электромагнитного спектра. Обычно, сенсорное устройство способно обнаруживать электромагнитное излучение в ультрафиолетовом (УФ) спектральном диапазоне, в видимом так же, как в инфракрасном спектральном диапазоне. Далее, процесс диффузии может быть организован так, чтобы стать особенно чувствительным к выбранным спектральным диапазонам, в частности к видимому и УФ спектральным диапазонам. Таким образом, воздействие УФ или видимого света может быть проконтролировано.

В еще одном предпочтительном аспекте, первый и/или третий слой содержит проводящий или полупроводниковый материал, снабженный способным к диффузии примесным веществом. Предпочтительно, первый и/или третий слои изготовлены из полупроводникового материала в форме кристаллического твердого или в форме аморфного или жидкого полупроводников. Подходящие полупроводниковые материалы представляют собой, например, кристаллический кремний, но также гидрогенизированный аморфный кремний, так же как и смеси мышьяка, селена и теллура в различных пропорциях. Другие доступные и в целом подходящие полупроводниковые материалы могут содержать комбинацию химических элементов третьей и пятой главных групп, такие как GaP, GaAs, InP, InSb, InAs, GaSb, GaN, AlN, InN, Al_xGa_1-xAs, In_xGa_1-xN и/или второй и шестой главных групп, такие как ZnO, TnS, ZnSe, ZnTe, CdS, CdSe, CdTe, Hg_(1-х)Cd_(х)Te, BeSe, BeTe, HgS. Далее, первый и/или третий слой могут содержать также полупроводники III-VI [групп], такие как GaS, GaSe, GaTe, InS, InSe, InTe, полупроводники I-III-VI, такие как CuInSe₂, CuInGsSe₂, CuInS₂, CuInGaS₂ и/или полупроводниковые материалы IV-IV, такие как SiC или SiGe.

Кроме того, или в качестве альтернативы, первый и/или третий слой могут также содержать органические полупроводниковые материалы, такие как тетрацен (Tetracen), пентацен (Pentacen), фталоцианин (Phthalocyanine), политиофен (Polythiophene), PTCDA, MePTCDI, хинакридон (Chinacridon), акридон (Acridon), индантрон (Indanthron), флавантрон (Flavanthron), перинон (Perinon), Alq3, поливнилкарбазол (Polyvinylcarbazol) или TCNQ.

В зависимости от полупроводникового материала, выбранного для первого и/или для третьего слоя, выбор способного к диффузии дополнительного вещества может варьировать. Например, вместе с кремнием или германием элементы третьей главной группы, такие как бор, индий, алюминий или галлий, могут давать полупроводниковый слой p-типа. В качестве альтернативы, первый и/или третий слой могут также быть n-типа за счет введения в полупроводниковый материал фосфора, мышьяка или сурьмы.

В органических полупроводниковых материалах селективные атомы углерода в структуре цепи соответствующего полимера могут быть замещены, чтобы получить промежуточные энергетические уровни в соответствующей энергетической зоне таких молекул. В частности, электропроводные полимеры, такие как полианилин (Polyaniline, PANI), могут образовывать основу для получения устройства, чувствительного к влажности, поскольку такие органические полупроводниковые материалы обычно проявляют деградацию при воздействии воды и/или кислорода.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления, второй слой, обычно располагающийся между первым и третьим слоями, практически не является проводящим в исходной конфигурации. Второй слой характеризуется повышенной проводимостью при абсорбции или появлении способных к диффузии компонентов из первого и/или из третьего слоев.

Дополнительно, особенно полезно, если способный к диффузии компонент или примесное вещество исходно внедрены или внесены в или на первый и/или в или на третий слой. Таким образом, может быть установлен градиент концентрации между первым и вторым слоями и/или между третьим и вторым слоями, который индуцирует соответствующий процесс диффузии, когда соответствующий параметр окружающей среды запускает или ускоряет процесс диффузии.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления, примесное вещество содержит молекулярный компонент, проявляющий химическую реакцию при воздействии H₂O. Таким образом, может быть получена эффективная конфигурация, чувствительная к влажности, причем примесное вещество подобрано так, чтобы химически реагировать с H₂O, и в котором по меньшей мере один остаточный компонент примесного вещества, например молекулярный кислород, может проявлять процесс диффузии в первом, втором и/или третьем слое, что приводит к измеримой модификации электропроводности второго слоя.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления, второй слой содержит по меньшей мере два противоположных или противостоящих сегмента поверхности, содержащих контактные поверхности разных размеров с расположенными по соседству первым и третьим слоями. Оказалось, что процессом диффузии можно управлять и даже контролировать посредством размеров контактной поверхности между первым и вторым слоями или между третьим и вторым слоями соответственно. В целом, величина измеримой диффузии увеличивается с увеличением контактной поверхности. Путем соответствующих модификаций соединенных встык контактных поверхностей соответствующих слоев общее поведение диффузии способного к диффузии компонента может быть модифицировано и проконтролировано, например, чтобы изменить чувствительность сенсорного устройства в сторону более низких или более высоких значений или диапазонов измеряемого параметра окружающей среды.

Дополнительно выгодно, когда по еще одному варианту осуществления первый и/или третий слой содержит по меньшей мере две геометрически не перекрывающиеся структуры, лежащие в плоскости соответствующего слоя и разделенные заполняющим материалом или пустым пространством. Особенно выгодно, когда первый и/или третий слой содержит одну или несколько геометрических структур, например, треугольной или прямоугольной формы для формирования особых сегментов поверхности соответствующего слоя, образующих различающиеся по размеру сегменты контактной поверхности, каждый из которых проявляет различающуюся чувствительность диффузии в зависимости от соответствующего параметра окружающей среды.

Дополнительно выгодно, когда проводимость второго слоя, расположенного между электрически изолированными первым и третьим слоями, измеряется на основе упомянутых сегментов поверхности. Для определения электрической проводимости второго слоя различные сегменты контактной поверхности первого и/или третьего слоев предпочтительно по отдельности соединены с измерительным устройством, чтобы определить их электропроводность и степень диффузии по отдельности.

Сегмент поверхности первого и/или третьего слоев может быть устроен в виде двумерной решетки, которая может быть регулярного или нерегулярного типа.

Также преимуществом является, когда по меньшей мере одна геометрическая структура первого слоя пересекается по меньшей мере с одной геометрической структурой третьего слоя в проекции, параллельной к перпендикуляру к поверхности первого и/или третьего слоя. Геометрические структуры, так же как и слои, в которые эти структуры погружены, не находятся в прямом контакте между собой, а исходно изолированы вторым слоем.

Однако, поскольку геометрические структуры первого и третьего слоев по меньшей мере частично перекрываются, могут образоваться многочисленные перекрывающиеся участки различного размера, каждый из которых проявляет различную степень чувствительности к контролируемому параметру окружающей среды. Таким образом, измеряемый диапазон параметра окружающей среды, так же как и временной интервал, который может использовать сенсорное устройство для непрерывного контроля упомянутого параметра окружающей среды, может быть расширен.

Далее, также возможно, чтобы различные геометрические структуры первого слоя или третьего слоя проявляли разные концентрации способного к диффузии компонента. Далее, также возможно, что различные геометрические структуры общего слоя содержат разные полупроводниковые материалы с внесением различных способных к диффузии примесей. Также, таким образом, измеримый диапазон сенсорного устройства может быть расширен.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления первый слой и третий слой сенсорного устройства имеют, в основном, идентичную геометрическую форму. Далее, первый слой поворачивается на заранее определенный угол по отношению к третьему слою относительно оси вращения, практически параллельной перпендикуляру (z) к поверхности первого и/или третьего слоя. Угол вращения первого или третьего слоя может управляться специфической геометрической формой геометрической структуры соответствующих слоев. В случае если слои содержат несколько параллельно ориентированных геометрических структур треугольной формы, слои могут быть, например, повернуты на около 90 градусов.

Обычно, ось вращения может располагаться в центре поверхности первого и/или третьего слоя, так что на боковых частях слоев и/или стопки слоев упомянутое вращение практически не сказывается. В этом контексте частично может быть особенно полезным, если слои имеют в целом квадратную форму.

По еще одному варианту осуществления может представлять собой дополнительное преимущество то, что геометрические структуры первого слоя и третьего слоя образуют форму, содержащую по меньшей мере два сегмента поверхности разного размера. Далее, особенно в конфигурации с вращением, например, в комбинации с вращением на 90°, форма может содержать особые черты симметрии по меньшей мере двух сегментов поверхности равного размера. Таким образом, может быть создана некоторая избыточность. Также измеримая проводимость второго слоя в участках перекрытия сегментов поверхности практически равных размеров может быть в основном использована для определения среднего значения, позволяя таким образом увеличить точность и надежность сенсорного устройства.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления, сенсорное устройство также содержит электрический антенный контур и/или блок обработки данных. Антенный контур, блок обработки и стопка слоев могут быть интегрированы в единую микросхему, которая сама может быть интегрирована в или присоединена к первичной или вторичной упаковке медикамента. Например, антенна и/или блок обработки могут быть устроены как компонент беспроводной связи с другим аналитическим устройством, таким как считыватель RFID или подобными.

Далее, если антенный контур, например, устроен для получения и/или передачи радиосигналов, все сенсорное устройство может быть интегрировано в набор микросхем сбора данных, который может извлекать требуемую электрическую энергию для определения электропроводности второго слоя от подаваемого извне радиочастотного поля.

Дополнительно, данное изобретение отражается на упаковке для приспособления или помещения в нее и/или хранения в ней по меньшей мере одного изделия и также содержит по меньшей мере одно сенсорное устройство, описанное выше. Упаковка может быть сконструирована для хранения пищи или прохладительных напитков, так же как и медикаментов. В целом, упаковка сконструирована для содержания и/или хранения изделий и веществ, которые могут претерпевать разложение или снижение качества. В частности, упаковка содержит внешнюю или внутреннюю упаковку медикамента. Например, внутренняя упаковка может содержать стеклянное изделие по меньшей мере частично заполненное жидким медикаментом. Например, внутренняя упаковка может содержать бутылку, ампулу, карпулу, картридж или шприц. Дополнительно, внешняя упаковка может содержать инъекционное устройство, снабженное внутренней упаковкой, например, в форме картриджа, заполненного медикаментом. В качестве альтернативы или дополнительно, вторичная упаковка может также содержать вместилище для размещения множества медикаментов или соответствующих медицинских устройств.

Термин «лекарство» или « медикамент», так как он используется в данном документе, означает фармацевтическую форму, содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение, причем в одном из вариантов осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярный вес до 1500 Да и/или представляет собой пептид, белок, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, фермент, антитело или его фрагмент, гормон или олигонуклеотид или смесь вышеперечисленных фармацевтически активных соединений,

причем в еще одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение полезно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, нарушения, связанные с тромбоэмболиями, такие как тромбоэмболия глубоких вен или легких, острый коронарный синдром (ACS), стенокардия, инфаркт миокарда, рак, дегенерация желтого пятна, воспаление, аллергический ринит, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,

причем в еще одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,

причем в еще одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один [вид] инсулина человека или аналог инсулина человека или его производное, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) или его аналог, или производное, или эксендин-3, или эксендин-4, или аналог или производное эксендина-3 или эксендина-4.

Аналогами инсулина являются, например, Gly (глицин) (A21), Arg (аргинин) (B31), Arg (B32) инсулин человека; Lys (лизин) (B3), Glu (глютаминовая кислота) (B29) инсулин человека; Lys (B28), Pro (пролин) (B29) инсулин человека; Asp (аспарагиновая кислота) (B28) инсулин человека; инсулин человека, в котором пролин в положении B28 замещен на Asp, Lys, Leu (лейцин), Val (валин) или Ala (аланин) и в котором в положении B29 Lys может быть замещен на Pro; Ala (B26) инсулин человека; дез (B28-B30) инсулин человека; дез (B27) инсулин человека и дез (B30) инсулин человека.

Производные инсулина представляют собой, например, B29-N-миристоил-дез (B30) инсулин человека; B29-N-пальмитоил-дез (B30) инсулин человека; B29-N-миристоил инсулин человека; B29-N-пальмитоил инсулин человека; B28-N-миристоил LysB28ProB29 инсулин человека; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 инсулин человека; B30-N-миристоил-Thr (треонин) B29LysB30 инсулин человека; B30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30 инсулин человека; B29-N-(N-пальмитоил-Y-глютамил)-дез (B30) инсулин человека; B29-N-(N-литохолил-Y-глютамил)-дез (B30) инсулин человека; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-дез (B30) инсулин человека и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) инсулин человека.

Эксендин-4, например, означает Эксендин-4(1-39), пептид с последовательностью H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.

Производные эксендина-4 представляют собой, например, выбранные из нижеследующего списка соединений:

H-(Lys)4-дез Pro36, дез Pro37 Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-дез Pro36, дез Pro37 Эксендин-4(1-39)-NH2,

дез Pro36 Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Asp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [IsoAsp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Trp(O2)25, lsoAsp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39); или

дез Pro36 [Asp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [IsoAsp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39),

дез Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39),

причем группа -Lys6-NH2 может быть связана с C-концом производного Эксендина-4;

или производное Эксендина-4 из списка

дез Pro36 Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),

H-(Lys)6-дез Pro36 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

дез Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5дез Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

дез Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36 [Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-дез Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(О2)25] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36 [Met(О)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

дез Met(О)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5 дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-дез Pro36 [Met(О)14, Trp(02)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-дез Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Trp(02)25] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-дез Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Trp(О2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;

или фармацевтически приемлемая соль или сольват какого-либо из вышеупомянутых производных Эксендина-4.

Гормоны представляют собой, например, гормоны гипофиза или гормона гипоталамуса или регуляторно-активные пептиды и их антагонисты, перечисленные в Rote Liste, издание 2008, глава 50, такие как гонадотропин (Follitropin, Lutropin, Choriongonadotropin, Menotropin), соматотропин (Somatropin), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, госерелин.

Полисахариды представляют собой, например, глюкозаминогликан, гиалуроновую кислоту, гепарин, низкомолекулярный гепарин или ультранизкомолекулярный гепарин или их производное, или сульфатированная, например, полисульфатированная форма вышеупомянутых полисахаридов, и/или их фармацевтически приемлемая соль. Пример фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина представляет собой эноксапарин натрия.

Антитела представляют собой глобулярные белки плазмы (~150 кДа), которые также известны как иммуноглобулины, которые имеют общую структуру. Поскольку они имеют цепи сахаров, присоединенные к остаткам аминокислот, они именуются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является иммуноглобулин (Ig) мономер (содержащий только одну единицу Ig); секретируемые антитела могут также быть димерами с двумя единицами Ig, как в IgA, тетрамерами с четырьмя единицами Ig, как в IgM костистых рыб, или пентамерами с пятью единицами Ig, как в IgM млекопитающих.

Ig мономер представляет собой "Y"-образную молекулу, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными мостиками между остатками цистеина. Каждая из тяжелых цепей состоит из около 440 аминокислот; каждая из легких цепей состоит из около 220 аминокислот. Каждая из тяжелых и легких цепей имеет межцепочечные дисульфидные мостики, которые стабилизируют их конформацию. Каждая из цепей состоит из структурных доменов, именуемых Ig доменами. Эти домены содержат около 70-110 аминокислот и классифицируются в различные категории (например, вариабельные или V, и константные или C) в соответствии с их размером и функцией. Они имеют характерную иммуноглобулиновую конформацию, в которой две β конформации образуют форму «сэндвича», удерживаемую вместе взаимодействиями между консервативными [остатками] цистеина и другими заряженными аминокислотами.

Существует пять типов тяжелых цепей Ig млекопитающих, обозначаемых как α, δ, ε, γ и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи обнаружены в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.

Отдельные тяжелые цепи различаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, а δ приблизительно 500 аминокислот, тогда как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет два участка - константный участок (Сн) и вариабельный участок (V_H). У одного вида константный участок в основном идентичен во всех антителах одного и того же изотипа, но различается в антителах разных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константный участок, состоящий из трех тандемных Ig доменов, шарнирную область, обеспечивающую дополнительную гибкость; тяжелые цепи μ и ε имеют константный участок, состоящий из четырех иммуноглобулиновых доменов. Вариабельный участок тяжелой цепи различается у антител, продуцируемых разными B клетками, но одинаков у всех антител, продуцируемых одиночной B клеткой или клоном B клеток. Вариабельный участок каждой из тяжелых цепей состоит из приблизительно 110 аминокислот и состоит из одиночного домена Ig.

У млекопитающих существует два типа легких цепей иммуноглобулина, обозначаемых как λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет 211-217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легкие цепи, которые всегда идентичны; только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в каждом антителе млекопитающих.

Хотя общая структура всех антител очень сходна, уникальные свойства данного антитела определяются вариабельным (V) участком, как подробно описано выше. Более конкретно, вариабельные петли, три в каждой легкой (VL) и три в тяжелой (VH) цепи, ответственны за связыванием антигена, т.е. за антигенную специфичность. Эти петли обозначаются как гипервариабельный участок [определяющий комплементарность] (CDRs). Поскольку CDRs и из VH, и из VL доменов вносят вклад в антиген-связывающий сайт, это - комбинация тяжелой и легкой цепей, а не каждой по отдельности, что определяет конечную антигенспецифичность.

«Фрагмент антитела» содержит по меньшей мере один антигенсвязывающий фрагмент, как описано выше, и демонстрирует в основном те же самые функции и специфичность, что и полное антитело, из которого происходит фрагмент. Ограниченное протеолитическое переваривание папаином расщепляет исходный Ig на три фрагмента. Два идентичных аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит одну полную L цепь и около половины H цепи, представляют собой антиген-связывающие фрагменты (Fab). Третий фрагмент, сходный по размеру, но содержащий половину обеих тяжелых цепей (карбоксильные концы) вместе с межцепочечным дисульфидным мостиком, представляет собой кристаллизующийся фрагмент (Fc). Fc содержит углеводы, комплемент-связывающий и FcR-связывающий сайты. Ограниченное пепсиновое переваривание дает один F(ab')2 фрагмент, содержащий оба Fab участка и шарнир, включающий в себя H-H межцепочечный дисульфидный мостик. F(ab')2 является бивалентным по связыванию антигена. Дисульфидный мостик F(ab')2 может быть расщеплен, чтобы получить Fab'. Далее, вариабельные участки тяжелой и легкой цепей могут быть слиты с образованием единой цепи вариабельного фрагмента (scFv).

Фармацевтически приемлемые соли представляют собой, например, соли присоединения кислоты и основные соли. Соли присоединения кислоты представляют собой, например, соли HCl или HBr. Основные соли представляют собой, например, соли, имеющие катион, выбранный из щелочных или щелочноземельных, например, Na+ или K+, или Ca2+, или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), в котором R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, если необходимо замещенный C1-C6-алкильной группой, если необходимо замещенный C2-C6-алкенильной группой, если необходимо замещенный C6-C10-арильной группой, или, если необходимо, замещенный C6-C10-гетероарильной группой. Дальнейшие примеры фармакологически приемлемых солей описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" 17. п./ред. Alfonso R. Gennaro, Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.

Фармакологически приемлемые сольваты представляют собой, например, гидраты.

Специалистам в данной области техники далее будет ясно, что различные модификации могут быть внесены в данное изобретение, не уклоняясь от духа и сферы данного изобретения. Далее, следует отметить, что какие-либо ссылочные позиции, использованные в прилагаемой формуле изобретения, не направлены на ограничение сферы данного изобретения.

Краткое описание чертежей

Далее предпочтительные варианты осуществления данного изобретения будут описаны более детально ссылками на чертежи, на которых:

Фиг. 1 схематически иллюстрирует разрез сенсорного устройства в исходной конфигурации,

Фиг. 2 показывает сенсорное устройство после или в ходе воздействия условий окружающей среды,

Фиг. 3 показывает еще одно сенсорное устройство с первым слоем, имеющее уменьшенную контактную поверхность и

Фиг. 4 показывает сенсорное устройство с увеличенным первым слоем,

Фиг. 5 показывает геометрическую структуру треугольной формы первого и/или третьего слоя и

Фиг. 6 схематически иллюстрирует рассеченную конфигурацию первого и третьего слоев, каждый из которых имеет несколько геометрических структур треугольной формы, и

Фиг. 7 схематически иллюстрирует сенсорное устройство, снабженное антенной и блоком обработки.

Подробное описание

Сенсорное устройство, как схематически показано на разрезе на Фиг. 1-4, содержит стопку 26 из трех практически перекрывающихся слоев 12, 14, 16. Здесь первый слой 12 содержит многочисленные способные к диффузии компоненты 22, внедренные в него, которые под действием конкретного параметра окружающей среды 24 начинают диффундировать в соседний второй слой 14', как показано на Фиг. 2. В результате этого процесса диффузии второй слой 14' может проявлять модифицированную электрическую индуктивность по сравнению сj вторым слоем 14, как показано на Фиг. 1 в ее исходной конфигурации. Эта модификация проводимости в целом измерима соответствующим измерительным устройством 18, находящимся в электрическом контакте с первым слоем 12 и с третьим слоем 16 через контакты 20.

Внешние слои, то есть первый слой 12 и третий слой 16, могут содержать полупроводниковый материал и могут быть n- или p-типа за счет способного к диффузии допирующего вещества 22. Процесс диффузии, который может находиться под влиянием температуры, интенсивности облучения светом или влажности 24, может быть остановлен или, по меньшей мере, замедлен, когда устанавливается равновесие концентрации способного к диффузии компонента 22 в первом слое 12' и во втором слое 14'.

Чтобы контролировать и измерять величину и длительность параметра окружающей среды 24, концентрация способного к диффузии компонента 22, так же как и полупроводниковых материалов в первом и третьем слоях 12, 16, должна быть выбрана соответствующим образом. В зависимости от типа медикамента, к которому данное сенсорное устройство 10 должно быть присоединено, материал и способный к диффузии компонент могут быть выбраны и устроены таким образом, что процесс диффузии начинается или ускоряется, когда порог соответствующего параметра 24 окружающей среды преодолевается, например, когда температура окружающей среды повышается или падает по отношению к заранее установленной температуре 24.

Пока сенсорное устройство содержится и хранится ниже или выше предварительно установленной температуры, то есть в предварительно определенном температурном диапазоне, процесс диффузии будет неизмеримым, даже после сравнительно длительного периода времени. Однако, как только температура 24 окружающей среды пересечет предварительно определенный порог, процесс диффузии, по меньшей мере, медленно начнется. Когда температура 24 продолжит расти, например, выше второй предварительно определенной температуры, процесс диффузии может соответственно ускориться, пока не будет достигнуто состояние равновесия. В зависимости от степени диффузии проводимость второго слоя, которая должна измеряться измерительным устройством 18, может стать объектом соответствующих измеримых изменений. Поскольку общее диффузионное поведение способного к диффузии компонента известно и/или может быть определено, измеримая степень диффузии может дать существенную информацию о времени и/или интенсивности, с которыми сенсорное устройство 10 подвергалось воздействию параметра окружающей среды.

В случае если второй слой 14 содержит практически непроводящий материал, его проводимость может повыситься и его электрическое сопротивление может понизиться, когда более способные к диффузии частицы 22 проникнут через границу раздела между первым слоем 12 и вторым слоем 14. Диффузионное поведение конкретно организовано и адаптировано к химическим и физическим свойствам деградации соответствующего медикамента. Следовательно, реальный и неизбежный процесс деградации медикамента может быть картирован и изображен сенсорным устройством.

Иллюстрации на Фиг. 3 и 4 демонстрируют влияние размера соседних слоев 12ʺ, 14 на величину процесса диффузии. При этом второй слой 14 содержит поверхность 30, которая практически идентична по размеру нижней поверхности слоя или нижней поверхности 32. Однако только сегмент поверхности 34 верхней поверхности 30 находится в прямом контакте с первым слоем 12ʺ. Следовательно, степень и величина процесса диффузии, так же как и общее число способных к диффузии частиц 22, диффундирующих в направлении второго слоя 14 и в него из уменьшенного по размеру первого слоя 12ʺ, уменьшены по сравнению с вариантом осуществления, проиллюстрированным на Фиг. 4, где соответствующие контактные поверхности первого слоя 12 и второго слоя 14 практически идентичны.

Хотя это и не проиллюстрировано конкретно, также возможно, что не только первый слой 12, но также и третий слой 16 может быть исходно снабжен таким же или иным способным к диффузии компонентом 22, который адаптирован, чтобы диффундировать во второй слой 14. В схеме на Фиг. 3 нижняя контактная поверхность 36 второго слоя 14 почти идентична и полностью перекрывается с соответствующей верхней контактной поверхностью третьего слоя 16.

Другой путь пространственной модификации степени диффузии через границу раздела между расположенными по соседству слоями 12, 14, 16 показан на Фиг. 5 и 6. Фиг. 5 иллюстрирует конкретную геометрическую структуру 40, имеющую треугольную форму и несколько более широкий концевой участок 42 слева и несколько меньший и заостренный участок 44 на противоположном конце, проиллюстрированный справа на Фиг. 5. Как далее показано на Фиг. 6, первый слой 12 может содержать четыре геометрические структуры 40, 50, 60, 70, имеющие соответствующие пустые пространства 24, 55, 65 между ними. Вместо пустого пространства также возможно заполнить плоский промежуток между рядом расположенными геометрическими структурами 40, 50, 60, 70 другим, по существу, инертным материалом. Как далее показано на Фиг. 6, третий слой 16 содержит сравнимую или практически идентичную геометрическую структуру. В результате третий слой 16 также содержит четыре геометрические структуры 40, 50, 60, 70, каждая из которых обладает треугольной формой и расположена по соседству в плоскости слоя.

Как далее показано на Фиг. 6, два слоя 12, 16 практически идентичной формы взаимно повернуты на около 90°, чтобы создать шаблон 46 сегментов поверхности, из которых несколько сегментов 4040, 4050, 4060, 4070, 5040, 6050, 7040, 7060 в качестве примера показаны на Фиг. 6. Здесь геометрические структуры 40, 50, 60, 70 первого и третьего слоев 12, 16 практически перекрываются в плоскости вдоль перпендикуляра (z) к поверхности первого и/или третьего слоев 12, 16. Шаблон 46, как показано на Фиг. 6, в котором практически идентичные сегменты поверхности 40, 50, 60, 70 первого и третьего слоев 12, 16 взаимно перекрываются, обозначен черными участками.

Благодаря треугольным геометрическим структурам 40, 50, 60, 70 размеры этих сегментов поверхности 4040, 4050, 4060, 4070, … взаимно варьируют. В результате и благодаря их разному размеру, например, сегменты поверхности 4070 и 7040 проявляют различное общее диффузионное поведение, что приводит к различным локальным модификациям электропроводности второго слоя 14, расположенного между ними. Дополнительное преимущество может представлять собой то, что второй слой 14 также содержит структуру в виде шаблона, которая в целом соответствует шаблону перекрывающихся сегментов поверхности 4040, 4050, 4060, 4070, 5040, 6050, 7040, 7060, … как показано на Фиг. 6. Таким образом, измеримый диапазон сенсорного устройства, как и период времени, в котором сенсор способен контролировать диффузионный процесс, могут быть расширены.

Когда сенсорное устройство 10, как показано на Фиг. 6, сконструировано в качестве устройства контроля температуры, сегмент поверхности 4070 может проявлять большую возможность диффузии по сравнению с достаточно малым сегментом поверхности 7040. В результате и как неограничивающий пример, сегмент поверхности 7040 может достигать равновесной конфигурации и, следовательно, максимальной проводимости при воздействии около 30°C в течение более чем 24 часов. В сравнении с этим сегмент поверхности 4070 может проявлять сравнимую проводимость только после воздействия, по меньшей мере, 36°C в течение более чем 7 дней.

Каждый из остальных сегментов поверхности может представить чувствительность между этими крайними образцами. В результате сенсорное устройство 10, характеризующееся множеством сегментов поверхности различного размера, может покрывать значительный температурный диапазон и значительный интервал времени, включающий в себя несколько месяцев или даже лет. Особенное преимуществом состоит в том, что некоторые диффузионные процессы достаточно неактивны при температурах ниже предустановленного порога, но могут экспоненциально усилиться, когда температура превышает такой порог.

В этом контексте следует отметить, что сравнимое диффузионное поведение может также наблюдаться при воздействии на сенсорное устройство ярко освещенной или до некоторой степени влажной среды, или когда вблизи от сенсорного устройства имеются специфические газообразные вещества, которые сами по себе способны проникать или диффундировать в какой-либо из слоев 12, 14, 16.

Далее, вариант осуществления, описанный на Фиг. 6, характеризуется множеством сегментов поверхности, имеющих практически равный размер, благодаря повороту на 90° первого слоя 12 по отношению к третьему слою 16. Например, два сегмента поверхности 5040 и 7060 имеют практически равный размер. При воздействии параметра окружающей среды или условия окружающей среды сегменты поверхности 5040 и 7060 обычно демонстрируют идентичное или, по меньшей мере, в значительной степени сходное диффузионное поведение. Таким образом, может быть обеспечена избыточность порядка двукратной и/или измеримая проводимость двух связанных сегментов поверхности 5040, 7060 может быть использована для определения среднего значения.

Как уже указывалось, данное сенсорное устройство 10 применимо не только для определения и контроля истории [воздействия] температуры, которой подвергалось сенсорное устройство 10. Также, сенсорное устройство 10 может быть использовано как сенсор влажности с помощью использования молекулярного компонента, такого как примесное вещество 22, которое проявляет химическую реакцию при воздействии H₂O. Затем, остальные компоненты химической реакции и/или продукт реакции могут диффундировать во второй слой 14 после воздействия влажности на сенсорное устройство 10. Для этой цели по меньшей мере один из первого или третьего слоя должен быть в контакте с окружающей атмосферой.

Дополнительно, сенсорное устройство может также быть удобно для обнаружения химического состава окружающей среды. Следовательно, сенсорное устройство может также быть применимо как сенсор газа, причем по меньшей мере один из слоев 12, 14, 16 способен получать и/или включать в себя газообразное вещество, присутствующее в окружающей атмосфере. Например, молекулярный кислород или другие газы могут диффундировать в и через первый слой 12 в направлении второго слоя 14, когда сенсорное устройство подвергается воздействию окружающей атмосферы.

Наконец, Фиг. 7 показывает сенсорное устройство 10, также содержащее антенный контур 28 и обрабатывающий блок 38. Антенный контур 28 особенно адаптирован к получению и/или передаче электрического сигнала, откуда может быть получена электрическая энергия для определения проводимости второго слоя 14 в стопке 26 из слоев 12, 14, 16. В результате, все сенсорное устройство 10 может быть сконструировано как пассивная RFID-метка, которая не требует источника энергии в устройстве, но которая активируется только в области считывающего устройства RFID.

В целом, сенсорное устройство 10 не требует собственного источника энергии, так как процесс диффузии между слоями 12, 14, 16 управляется и контролируется только условиями окружающей среды, которые контролируются и измеряются.

Список номеров позиций

10 сенсорное устройство

12 слой

14 слой

16 слой

18 измерительное устройство

20 контакт

22 способный к диффузии компонент/примесное вещество

24 параметр окружающей среды

26 стопка

28 антенный контур

30 верхняя поверхность

32 нижняя поверхность

34 сегмент контактной поверхности

36 сегмент контактной поверхности

38 блок обработки

40 геометрическая структура

42 концевой участок

44 концевой участок

45 пустое пространство

46 шаблон

50 геометрическая структура

55 пустое пространство

60 геометрическая структура

65 пустое пространство

4040 сегмент поверхности

4050 сегмент поверхности

4060 сегмент поверхности

4070 сегмент поверхности

5040 сегмент поверхности

6050 сегмент поверхности

7040 сегмент поверхности

7060 сегмент поверхности