Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ОПЕРАТИВНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ОБЛИТЕРИРУЮЩЕГО АТЕРОСКЛЕРОЗА АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Изобретение относится к области медицины, а именно к диагностическим способам в хирургии, сердечно-сосудистой хирургии.

Известен способ выбора метода лечения пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, который разработан в рамках диссертации (аналог) (Калинин Р.Е. Комплексная оценка функционального состояния эндотелия у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей при различных методах оперативного лечения: автореф. дис.…д-ра мед. наук / Р.Е. Калинин. - Рязань, 2009. - 48 с.). По результатам комплексной оценки параметров про- и антиоксидантной системы, а также уровня оксида азота в крови больных до и в различные сроки после операции определен прогноз течения послеоперационного периода с позиции развития рестеноза зоны реконструкции. На этом основании авторы делают вывод о прогрессировании заболевания. Недостатком данного метода исследования является малое количество объективных данных.

Наиболее близким аналогом к предлагаемому решению (прототипом) является способ прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, разработанный в рамках диссертации Казанцева А.В. (Прогнозирование течения заболевания и хирургическая тактика у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей при бедренно-подколенно-берцовом поражении: автореф. дис.…д-ра мед. наук / А.В. Казанцев. - Самара, 2011. - 43 с., рационализаторское предложение №75 от 24.02.2010.). Многофакторная система прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза основана на изменениях клинических, гемодинамических, гемостазиологических, иммунологических параметров, дисфункции эндотелия, изменениях липидного спектра с расчетом индекса течения заболевания. Объективным критерием, позволяющим прогнозировать риск течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, является индекс течения заболевания. При индексе менее +13 баллов, течение следует считать не прогрессирующим, при индексе +13 баллов и более - прогрессирующим. При прогрессирующем типе заболевания показано выполнение оперативного вмешательства, при не прогрессирующем - консервативное лечение и динамическое наблюдение. Данный способ не позволяет прогнозировать эффективность оперативных методов лечения. Недостатком данного метода является наличие только клинических критериев, без учета данных о полиморфизме генов и только бедренно-подколенно-берцовый уровень поражения конечности.

Целью предлагаемого способа является повышение точности прогноза эффективности оперативных методов лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

Поставленная цель достигается тем, что кроме оценки анамнестических, физикальных, инструментальных, лабораторных данных пациента дополнительно определяют полиморфизм генов рецептора ангиотензина II второго типа (AGTR2:1675) и эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3:894) и рассчитывают прогностический коэффициент оперативных методов лечения (ПКэомл) как классификационное значение уравнения регрессии по формуле:

ПКэомл=Ки+ВЗР×ЗнП₁+Ур×ЗнП₂+ТГ×ЗнП₃+ЛПНП×ЗнП₄+AGTR2:1675×ЗнП₅+NOS3:894×ЗнП₆,

где Ки - константа для данной совокупности,

ВЗР - возраст пациента,

ЗнП_1…6 - наблюдаемое значение для соответствующего образца переменной,

Ур - уровень окклюзионно-стенотического поражения конечности (101 - аорто-подвздошный уровень, 102 - бедренно-подколенный уровень, 103 - подколенно-берцовый уровень),

ТГ - значение триглицеридов,

ЛПНП - уровень липопротеинов низкой плотности,

AGTR2:1675 - полиморфизм генов рецептора ангиотензина II второго типа (101 - мутация по гомозиготе, 102 - мутация по гетерозиготе, 103 - отсутствие мутации),

NOS3:894 - полиморфизм генов рецептора эндотелиальной синтазы оксида азота (101 - мутация по гомозиготе, 102 - мутация по гетерозиготе, 103 - отсутствие мутации),

и если прогностический коэффициент выше или равен - 0,4511, то прогнозируют высокую эффективность применения оперативных методов лечения.

Новизна предлагаемого решения заключается в том, что впервые у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей возможно прогнозировать эффективность оперативных методов лечения, учитывая клинические, лабораторные данные, а также данные о полиморфизме генов.

Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».

В процессе разработки способа было проведено обследование 72 пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, перенесших различные виды реконструктивных операций и ампутаций на разных уровнях. Обследование включало получение анамнестических, физикальных, инструментальных, лабораторных данных пациента, а также ПЦР-диагностику. Учет производился по некоторым физикальным, лабораторным и данным о полиморфизме генов.

Последовательно методом редукции множества признаков в программе «MedCalc» v.12.7.0.0 были выделены комбинации наиболее значимых показателей, отличающие группы друг от друга. Для оценки прогностического влияния каждого из признаков, а также их возможной комбинации были использованы Receiver Operating Characteristic (ROC) Analysis и логистический регрессионный анализ. Построенная прогностическая модель позволяет судить об эффективности того или иного метода лечения, учитывая полученные значимые параметры.

В таблице 1 представлен уровень прогностической значимости выявленных независимых переменных.

Интерпретируя результаты, представленные в таблице 1, следует отметить, что самое высокое значение площади под кривой (AUC=0,892 (0,719-0,906)) выявлено для переменной полиморфизм гена AGTR2:1675. Однако и это значение было недостаточно высоким.

В дальнейшем с целью выявления возможной комбинации выделенных переменных построено регрессионное уравнение, на основании которого выверена одиночная аналитическая шкала прогностических значений с оптимальной комбинацией между чувствительностью и специфичностью, определенных по последующей процедуре ROC-анализа.

На фигуре 1 представлена ROC-кривая конечной прогностической модели.

Уровень значения данной модели статистически значимый (p<0,0001). Площадь под кривой (AUC) составляла 0,959. Точка отсечения при данной модели находилась на уровне -0,4511, где чувствительность составила 93,75% с 95% доверительным интервалом от 79 до 99, а специфичность - 92,5% с 95% доверительным интервалом 79 до 98, с положительным 12,5 и отрицательным 0,068 отношением правдоподобия.

На основании математической обработки получен набор оптимальных признаков и сформирован способ прогнозирования эффективности оперативных методов облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, который заключается в определении классификационного значения.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: у каждого госпитализируемого пациента производят учет данных о возрасте, уровне окклюзионно-стенотического процесса, значении триглецеридов и ЛПНП в липидограмме, наличии генетического полиморфизма генов эндотелиальной синтазы окиси азота и рецептора ангиотензина II второго типа. С использованием полученных значений решают уравнение

ПКэомл=Ки+ВЗР×ЗнП₁+Ур×ЗнП₂+ТГ×ЗнП₃+ЛПНП×ЗнП₄+AGTR2:1675×ЗнП₅+NOS3:894×ЗнП₆,

где Ки - константа для данной совокупности,

ВЗР - возраст пациента,

ЗнП_1…3 - наблюдаемое значение для соответствующего образца переменной,

Ур - уровень окклюзионно-стенотического поражения конечности (101 - аорто-подвздошный уровень, 102 - бедренно-подколенный уровень, 103 - подколенно-берцовый уровень),

ТГ - значение триглицеридов,

ЛПНП - уровень липопротеинов низкой плотности,

AGTR2:1675 - полиморфизм генов рецептора ангиотензина II второго типа (101 - мутация по гомозиготе, 102 - мутация по гетерозиготе, 103 - отсутствие мутации),

NOS3:894 - полиморфизм генов рецептора эндотелиальной синтазы оксида азота (101 - мутация по гомозиготе, 102 - мутация по гетерозиготе, 103 - отсутствие мутации).

Решая данное уравнения для каждого пациента, получают соответствующее классификационное значение, которое при сопоставлении с аналитической шкалой позволяет прогнозировать эффективность реконструктивных операций, направленных на восстановление магистрального кровотока. Если оценочное значение ниже точки отсечения -0,4511, то возрастает риск неэффективности реконструктивной операции. Напротив, если полученное значение выше или равно указанной точки отсечения, то вероятность эффективности операции, направленной на восстановление магистрального кровотока, высокая.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Пациент З., 62 лет, проходил курс профилактического стационарного лечения в хирургическом отделении с диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Хроническая артериальная ишемия IIб степени. Состояние после аортобифеморального шунтирования (АБФШ) и бедренно-подколенного шунтирования (БПШ) с обеих сторон. Длительность заболевания 7 лет. При поступлении жалобы на боли при ходьбе в икроножных мышцах на расстояние около 200 метров. При осмотре пульсация на бедренных и подколенных артериях с обеих сторон сохранена, на a. Dorsalis pedis и a.tibialis posterior снижена. Уровень окклюзионно-стенотического поражения конечности (Ур) - 102 (бедренно-подколенный). Согласно данным липидограммы: ТГ - 2,2 ммоль/л, ЛПНП - 1,97 ммоль/л. Полиморфизм AGTR2:1675 - 101 (мутация по гомозиготе).

Полиморфизм NOS3:894 - 103 (отсутствие мутации). Определен прогностический коэффициент путем решения уравнения регрессии

ПКэомл=313,6572+(-0,0574×62)+1,6777×102+1,6703×2,2+0,2789×1,97+(-3,1673)×101+(-1,5913×103)=1,6425,

где 313,6572 - Ки, -0,0574 - ЗнП₁, 1,6777 - ЗнП₂, 1,6703 - ЗнП₃, 0,2789 - ЗнП₄, -3,1673 - ЗнП₅, -1,5913- ЗнП₆, рассчитанные формулой логистической регрессии.

В результате решения регрессионного уравнения, полученное значение при сопоставлении с одиночной аналитической шкалой прогностических значений оказалось выше точки отсечения, равной -0,4511. Это указывает на эффективность реконструктивной операции данному пациенту, что и было подтверждено клинически: послеоперационный период протекал без осложнений и в течение 3 последующих лет ишемия не прогрессировала.

Пример 2. Пациент П., 65 лет, находился на стационарном лечении с диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Хроническая артериальная ишемия III степени. Состояние после бедренно-подколенного шунтирования слева. Ампутационная культя левого бедра Длительность заболевания 12 лет. В анамнезе 2005 году БПШ справа, с течением времени ишемия левой нижней конечности прогрессировала, в 2007 году выполнена ампутация левого бедра на уровне средней трети. При поступлении жалобы на боли в правой нижней конечности в покое. При осмотре пульсация на бедренных артериях обеих сторон сохранена, на подколенной, на a. Dorsalis pedis и a.tibialis posterior справа не определяется. Уровень окклюзионно-стенотического поражения конечности (Ур) - 102 (бедренно-подколенный). Согласно данным липидограммы: ТГ - 1,34 ммоль/л, ЛПНП - 3,2 ммоль/л. Полиморфизм AGTR2:1675-101 (мутация по гомозиготе). Полиморфизм NOS3:894 - 103 (отсутствие мутации). Выполнен расчет прогностического коэффициента:

ПКэомл=313,6572+(-0,0574×65)+1,6777×102+1,6703×1,34+0,2789×3,2+(-3,1673)×101+(-1,5913×103)=-4,4679,

где 313,6572 - Ки, -0,0574 - ЗнП₁, 1,6777 - ЗнП₂, 1,6703 - ЗнП₃, 0,2789 - ЗнП₄, -3,1673 - ЗнП₅, -1,5913 - ЗнП₆, рассчитанные формулой логистической регрессии.

Полученное значение, в результате решения регрессионного уравнения, при сопоставлении с одиночной аналитической шкалой прогностических значений оказалось ниже точки отсечения, равной -0,4511. Это указывает на отсутствие эффективности реконструктивной операции данному пациенту, что и было подтверждено клинически: несмотря на восстановление магистрального кровотока, ишемия конечности прогрессировала и через 2 года после реконструктивной операции была выполнена ампутация конечности на уровне средней трети бедра.

Предлагаемый способ применен в хирургических отделениях ГАУЗ ЯО «Клиническая больница №9» для прогнозирования эффективности оперативных методов лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.