Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ТРОМБОЗАМИ ВЕНОЗНОГО РУСЛА НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Изобретение относится к медицине, а именно к терапевтической флебологии, и может быть использовано в комплексной терапии больных с острыми тромбозами венозного русла нижних конечностей.

Тромбоз вен нижних конечностей (ТВНК) является одним из наиболее распространенных заболеваний периферических сосудов. В общей популяции ежегодно фиксируют 50-70 новых случаев заболевания на 100000 населения [1]. ТВНК, помимо тяжелой клинической симптоматики, имеет высокий риск смертельно опасных венозных тромбоэмболических осложнений. При недостаточной эффективности терапии тромбоза глубоких вен смертность вследствие осложнений может достигать 5-15% [2, 3]. При лечении ТВНК важнейшими задачами являются купирование тромбообразования, предотвращение развития тромбоэмболии легочной артерии, предупреждение рецидива тромбоза и восстановление проходимости венозного русла.

Стандартная терапия включает в себя обязательное назначение антикоагулянтов (нефракционированных и/или низкомолекулярных гепаринов, антагонистов витамина K, прямых ингибиторов фактора Ха или ингибитора тромбина [1, 4, 5]), антиагрегантов и противовоспалительных препаратов.

Такая терапия обусловлена механизмом действия антикоагулянтов и направлена преимущественно на предотвращение дальнейшего тромбообразования, при этом лизис уже имеющихся тромбов обеспечивается только эндогенным плазмином. Однако плазмин гидролизует не только фибриновый каркас тромба, но и белковые факторы свертывания крови, дефицит которых приводит к геморрагическим осложнениям. Это так называемые, класс-специфические осложнения применения активаторов плазминогена, что существенно ограничивает их широкое клиническое применение при ТВНК. Геморрагические осложнения обусловлены механизмом действия активаторов фибриногена, запускающих процесс превращения плазминогена в плазмин.

Учитывая опасность осложнений ТВНК, клиницисты стремятся ускорить процесс лизиса тромбов, для чего все чаще используется контролируемое введение тромболитика через катетер. Однако этот метод требует использования ангиографического оборудования в условиях специализированного ЛПУ и, что особенно важно, часто осложняется кровотечениями [6].

Раскрытие изобретения

Предлагаемый способ лечения больных с острыми тромбозами венозного русла нижних конечностей характеризуется тем, что дополнительно к стандартной терапии острого тромбоза вен нижних конечностей, включающей антикоагулянты, антиагреганты и противовоспалительные препараты, больным назначают Тромбовазим^® перорально в дозе от 1600 ЕД до 4800 ЕД в сутки в течение 10-15 дней. Тромбовазим назначают в виде таблеток или капсул, принимать дважды в день за 30 минут до еды.

Техническими результатами предлагаемого способа являются:

- повышение эффективности лечения острого тромбоза вен нижних конечностей,

- обеспечение тромболизиса уже образовавшихся тромбов без геморрагических осложнений и необходимости постоянного мониторинга гемостаза,

- улучшение реканализации вен,

- лизис флотирующей части тромба,

- устранение венозного тромбоза и восстановление кровотока в окклюзированной вене.

Лекарственный препарат Тромбовазим^® (патент РФ №2213557) зарегистрирован в форме таблеток и капсул (таблетки 200 ЕД - ЛСР 002277/07; капсулы 400, 600, 800 ЕД - ЛСР 007166/09). В соответствии с инструкцией по применению Тромбовазим^® может быть использован в качестве вспомогательного средства в комплексной терапии хронической венозной недостаточности. Тромбовазим^® in vitro обладает прямым фибринолитическим действием за счет самостоятельного гидролиза тромба, однако ранее этот эффект не был подтвержден in vivo у пациентов с ТВНК.

Активным фармакологическим агентом лекарственного препарата Тромбовазим^® является фермент субтилизин, который обладает выраженной фибринолитической и протеолитической активностью. Отличительное свойство субтилизинов, по сравнению с большинством протеиназ, включая илазмин, заключается в отсутствии протеолитического действия на нативные белковые молекулы, сохранившие свою четвертичную структуру. Тромбовазим^® не оказывает протеолитического действия на белки плазмы, не уменьшает концентрации альбумина, глобулинов, белковых факторов свертывания и, что особенно важно, не гидролизует фибриноген. После полимеризации фибриногена и его превращения в фибрин вызывает сайтнеспецифический гидролиз последнего, тем самым реализуя свое прямое фибринолитическое действие. Таким образом, Тромбовазим^® не уменьшает содержание факторов свертывания в крови и, соответственно, не влияет на время свертывания крови и длительность кровотечения и не вызывает геморрагических осложнений. Кроме того, Тромбовазим^® предназначен для перорального приема, что очень удобно для пациентов и врачей, не требует специального оборудования и обученного персонала, тем самым повышая комплаентность терапии.

Вместе с тем, ожидаемые эффекты лекарственных средств, изученные при доклинических исследованиях, не всегда реализуются при практическом применении и требуют проведения клинических исследований при конкретных заболеваниях [7]. В частности, эффективность клинического применения Тромбовазима^® ранее были доказаны у пациентов с хронической венозной недостаточностью, острыми тромбозами сетчатки, тромбоэмболией легочной артерии, наличием тромбов в полости предсердий (патенты РФ №№2416402, 2467752, 2402327), но не при остром тромбозе венозного русла нижних конечностей.

Таким образом, совокупность отличительных признаков не вытекает из уровня техники в данной области и неочевидна для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый способ может быть использован в клинической практике для лечения больных с тромбозами венозного русла нижних конечностей. Режим приема препарата Тромбовазим^® подобран на основании проведенных клинических исследований.

Таким образом, предлагаемый способ соответствует критериям патентоспособности изобретения: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Способ осуществляется следующим образом: на фоне стандартной терапии, включающей назначение антикоагулянтов, антиагрегантов и противовоспалительных препаратов, больному проводят тромболитическую терапию путем перорального введения препарата Тромбовазим^® в дозе от 1600 ЕД до 4800 ЕД в сутки в виде таблеток или капсул, дважды в день, за 30 минут до еды в течение 10-15 дней.

По материалам многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого клинического исследования «VETTER-1» проведена оценка терапевтической эффективности и безопасности перорального лекарственного препарата Тромбовазим^®, обладающего тромболитическим действием, в комплексной терапии тромбозов вен нижних конечностей (ТВНК). Исследование проведено в соответствии с Правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации, Европейскими предписаниями по GCP и Хельсинкской Декларации.

Цель исследования: оценить, насколько включение Тромбовазима^® в комплексную терапию улучшит эффективность лечения ТВНК. Оценить безопасность включения Тромбовазима^® в комплексную терапию ТВНК.

Задачи исследования:

1) оценить тромболитический эффект курсовой дозы препарата у больных с ТВНК;

2) оценить динамику кровотока в зоне скомпрометированного кровообращения при проведении терапии препаратом;

3) оценить переносимость и безопасность применения препарата в комплексной терапии больных с ТВНК.

В клиническом исследовании приняло участие 154 пациента. Учитывая, что ТВНК является тяжелым заболеванием, требующим комплексного лечения, все пациенты получали базовую терапию. Базовая терапия по своему составу являлась общепринятой и включала в себя обязательное назначение антикоагулянтов (низкомолекулярные геиарины, нефракционированные гепарины, антагонисты витамина К), нестероидных противовоспалительных препаратов, флеботропных препаратов.

Группа пациентов, получавших плацебо, включала в себя 59 пациентов, Тромбовазим^® в дозе 1600 ЕД в сутки - 28 пациентов, Тромбовазим^® в дозе 3200 ЕД в сутки - 32 пациента, Тромбовазим^® в дозе 4800 ЕД в сутки - 35 пациентов. У большинства пациентов, включенных в исследование (102 пациента), удавалось визуализировать более чем одну вену, вовлеченную в патологический процесс. Поэтому при статистической обработке результатов данного исследования для более корректной оценки результатов терапии оценивалась динамика кровотока в каждой из визуализированных вен. Вследствие этого число анализируемых случаев при оценке степени нормализации кровотока в зоне скомпрометированного кровообращения больше, чем число пациентов, включенных в исследование.

Сопоставимость групп анализировали по следующим признакам: возраст, антропометрические данные, пол, число дней от начала заболевания, данные лабораторных исследований до начала терапии. Группы оказались сопоставимы, статистически значимых различий анализируемых признаков между группами не было выявлено.

В соответствии с протоколом исследования, в качестве критерия эффективности включения препарата Тромбовазим^® в комплексную терапию ТВНК, взят объективный инструментальный метод контроля -ультразвуковое исследование (УЗИ) кровотока в тромбированной вене. Оценка проводилась до начала терапии и после ее окончания. Инструментальная оценка эффективности проводилась по 3 параметрам:

1) кровоток в визуализированной вене;

2) реканализация тромбированной вены;

3) лизис флотирующей части тромба.

Терапия считалась эффективной при наличии хотя бы в одной из визуализированых вен: 1) увеличения кровотока более чем на 5% от исходного; 2) или реканализации вены (восстановление кровотока как минимум на 5% от должного при полном его отсутствии к началу терапии); 3) или лизисе флотирующей части тромба (при исходном наличии флотирующего тромба).

Статистическая обработка результатов проводилась по окончании клинических исследований. Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica v.6.0.

Оценка безопасности препарата была проведена у всех пациентов на всех визитах на основании учета всех возможных нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, выявленных по данным физикального обследования, анализа показателей жизненно важных функций, клинических лабораторных исследований, а также инструментальных методов, предусмотренных дизайном исследования.

Результаты ультразвукового исследования кровотока представлены в таблицах 1-4 и отражают эффективность включения Тромбовазима^® в состав терапии ТВНК.

У пациентов, получавших Тромбовазим^®, на основании данных инструментального исследования, не зафиксировано случаев уменьшения кровотока в тромбированных венах, в группе пациентов, получавших плацебо, таких случаев зафиксировано 3.

Относительная частота положительной динамики по данным инструментальных методов исследования в группе пациентов, получавших Тромбовазим^® в любой из дозировок, составила 0,728, в группе пациентов, получавших плацебо - 0,585 при р=0,0031.

При сравнении степени нормализации кровотока в зоне скомпрометированного кровообращения выявлен отчетливый дозозависимый эффект: в дозе 1600 ЕД в сутки, относительная частота положительной динамики составила 0,707, в дозе 3200 ЕД в сутки, относительная частота положительной динамики составила 0,725, в дозе 4800 ЕД в сутки, относительная частота положительной динамики составила 0,747.

Использование предложенного способа в клинической практике позволило выявить следующие существенные преимущества по сравнению с известными способами лечения и достичь новых положительных результатов: улучшение реканализации вен, лизис флотирующей части тромба, устранение венозного тромбоза и восстановление кровотока в окклюзированной вене.

Таким образом, проведенные клинические исследования препарата Тромбовазим^® у пациентов с ТВНК показали, что Тромбовазим^® является эффективным и безопасным средством в терапии венозных тромбозов, статистически значимо улучшая результаты терапии. Включение Тромбовазима^® в состав комплексной терапии ТВНК достоверно повышает эффективность терапии. Наиболее эффективной является доза 4800 ЕД в сутки. У пациентов, получавших Тромбовазим^®, на основании данных инструментального исследования не зафиксировано случаев уменьшения кровотока в скомпрометированных венах. Ни у одного пациента, получавшего Тромбовазим^®, не выявлено нежелательных явлений и/или серьезных нежелательных явлений по данным физикального обследования, анализа показателей жизненно важных функций и инструментальных методов.

Литература

1. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4:2:28-35.

2. Кириенко А.И., Панченко Е.П., Андрияшкии В.В. Венозный тромбоз в практике терапевта и хирурга. М., Планида. 2012; 336.

3. McManus R.A., Fitzmaurice D., Murray Е., Taylor С. Thromboembolism. Clin. Evid. 2009; pii: 0208.

4. Burgazli K.M., Atmaca N., Mericliler M. et al. Deep vein thrombosis and novel oral anticoagulants: a clinical review. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013; 17: 23: 3123-3131.

5. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. №835н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при остром тромбозе в системе верхней и нижней полых вен».

6. Ng Т.Т., Sigman М., Weaver F.A. Basic Data Related to Thrombolytic Therapy for Acute Venous Thrombosis. Ann. Vase. Surg. 2014; 28: 4: 1039-1044.

7. В.В. Власов. Введение в доказательную медицину. М., Медиасфера, 2001, 362 с.