×
25.08.2017
217.015.aea0

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕРАЦЕМИЧЕСКОГО 1-(АДАМАНТ-1-ИЛ)-2-(2-НИТРО-1-ФЕНИЛЭТИЛ)БУТАН-1,3-ДИОНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения нерацемического 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I. Способ осуществляют путем энантиоселективного присоединения 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу в присутствии комплекса никеля формулы II в соответствии с приведенной схемой (R=H). Способ характеризуется тем, что в качестве донора Михаэля используют 1,3-дикетон, содержащий адамантильный заместитель. Предлагаемый способ позволяет упростить и удешевить процесс и получить продукт с хорошим выходом. 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к способу получения нерацемического 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I

путем энантиоселективного присоединения 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу в присутствии комплекса никеля формулы II в соответствии со схемой 1,

где R = H, отличающийся тем, что в качестве донора Михаэля используется 1,3-дикетон, содержащий адамантильный заместитель.

2-(1-Арил-2-нитроэтил)бутан-1,3-дионы являются исходными соединениями для синтеза гетероциклических производных - ингибиторов калиевых каналов, проявляющих антиаритмическую активность и перспективных в терапии аутоимунных и хронических воспалительных заболеваний (Pat. WO WO 2007030582 (A2), дата публикации 15.03.2007). Введение в такие производные липофильного адамантильного заместителя может способствовать их более высокой биодоступности и эффективности действия (Wanka, L., Iqbal, K., Schreiner, P.R. // Chem. Rev. 2013. Vol. 113. № 5. P. 3516). Известно также, что ряд адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе 1,3-дикетонов проявляет антивирусную активность (Макарова Н.В., Бореко Е.И., Моисеев И.К., Павлова Н.И., Николаева С.Н., Земцова М.Н., Владыко Г.В. Антивирусная активность адамантансодержащих гетероциклов// Хим.-фарм. журнал. 2002. Т. 36. №1. С. 5-7; Моисеев И.К., Коньков С.А., Овчинников К.А., Киляева Н.М., Бормашева К.М., Нечаева О.Н., Леонова М.В., Климочкин Ю.Н., Балахнин С.М., Бормотов Н.И., Серова О.А., Беланов Е.Ф. Хим.-фарм. журнал. 2011. Т. 45. Вып. 10. С. 9).

Данным изобретением решена задача энантиоселективного синтеза 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I с использованием легкодоступного и дешевого комплекса Ni(II) формулы II в качестве катализатора. Формирование асимметрического центра требуемой конфигурации на стадии синтеза соединения формулы I исключает необходимость дополнительных стадий разделения рацемических смесей в производстве фармацевтических препаратов.

Один из первых способов получения рацемических 2-(2-нитроэтил)бутан-1,3-дионов из натриевой соли ацетилацетона и нитроалкенов предложен в Pat. US 2447626 (24.08.1948).

Известен ряд способов получения нерацемических 2-(1-арил-2-нитроэтил)бутан-1,3-дионов, основанных на энантиоселективном присоединении 1,3-дикетонов к транс-β-нитростиролу в присутствии катализаторов - хиральных органических соединений и комплексов переходных металлов.

Асимметрическое присоединение 1,3-дикетонов к нитроалкенам осуществлено в присутствии органокатализаторов. В качестве органокатализаторов были использованы производных алкалоидов ряда хинина (Pat. US 2005/018973, дата публикации 22.12.2005; Pat. US 2012/0004424 A1, дата публикации 05.01.2012 г; Min С., Han X., Liao Z., Wu X., Zhou H.-B.; Dong C. Adv. Synth. Cat. 2011, V. 353, N 14-15, P. 2715; Malerich J.P., Hagihara K., Rawal V.H. J. Am. Chem. Soc. 2008, V. 130, N 44, P. 14416), хиральные полифункциональные тиомочевины на основе L-пролина (Vinayagam P., Vishwanath M., Kesavan V. Tetrahedron Asym. 2014, V. 25, N 6-7, P. 568), углеводов (Gao P., Wang C., Wu Y., Zhou Z., Tang C. Eur. J. Org. Chem. 2008, N 27, P. 4563), (S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(1-(диметиламино)-3-метилбутан-2-ил)тиомочевины (Andres J.M., Manzano R., Pedrosa R. Chemistry - A European Journal 2008, V. 14, N 17, P. 5116; Flock A.M., Krebs A., Bolm C. Synlett 2010, N 8, P. 1219), бифункциональные сульфонамиды (McGarraugh P.G., Brenner S.E. Tetrahedron 2009, V. 65, N 2, P. 449), хиральные 2-аминобензимидазолы (Almasi D., Alonso D.A., Gomez-Bengoa E., Najera C. J. Org. Chem. 2009, V. 74, N 16, P. 6163), производные ферроцена (Rao K.S., Trivedi R., Kantam M.L. Synlett, 2015, V. 26, N 2, P. 221), иммобилизованные органокатализаторы (Kardos G., Soos T. Eur. J. Org. Chem. 2013, N 21, P. 4490).

Однако для проведения реакции требуется высокая концентрация катализаторов (5-20 мол.%) и, в ряде случае, низкая температура (-20°C), требующая использования специального криогенного оборудования.

Более перспективным с точки зрения промышленной реализации процесса является использование катализаторов на основе комплексов металлов, поскольку в этом случае исключается необходимость использования синтетически малодоступных хиральных органических соединений, а концентрация катализатора для достижения приемлемой скорости реакции может быть снижена.

Каталитическая система (p-MeOC6H4O)2Ca/Pybox была использована в реакции асимметрического присоединения 1,3-дикетонов к серии нитроалкенов (Т. Tsubogo, Y. Yamashita, S. Kobayashi // Angew. Chem., Int. Ed. - 2009. - V. 48. - N 48. - P. 9117-9120).

Комплексы Ni(II) с хиральными диаминами были использованы в реакции асимметрического присоединения ацетилацетона к нитростиролу (J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129, N 37, P. 11583).

Во всех случаях в качестве доноров Михаэля были использованы 1,3-дикетоны с нормальными алкильными или ароматическими заместителями. 1,3-Дикетоны с адамантильным заместителем ранее не использовались в качестве реагентов в асимметрическом присоединении по Михаэлю.

Наиболее близким по технической сущности является способ асимметрического присоединения ацетилацетона к ω-нитростиролу в присутствии комплексов рутения (Watanabe М., Murata K., Ikariya Т. Pat. Ep 1512678 A1. Process for preparing optically active nitro compounds and cyano compounds, дата публикации 09.03.2005).

Описанный в Pat. EP 1512678 A1 способ заключается в том, что [(S,S)-N-(пентаметилбензолсульфонил)-1,2-дифенилэтиленди-амин](гексаметилбензол)рутений (0.02 ммоль), ω-нитростирол (1.0 ммоль), ацетилацетон (1.2 ммоль) и 1 мл толуола помещали в сосуд Шленка емкостью 20 мл, заполненный аргоном, и реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 48 ч. Продукт реакции выделяли флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента гексан/ацетон 90:10. Выход соединения составил 90%, а энантиомерный избыток (R)-изомера 93%.

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков:

1) использование дорогостоящих комплексов рутения в концентрациях 2 мол.%.

2) использование труднодоступного хирального лиганда - (S,S)-N-(пентаметил-бензолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина.

3) длительность процесса (48 ч) и необходимость его проведения в инертной атмосфере с использованием специального оборудования, что обусловлено чувствительностью катализатора к кислороду воздуха.

Технический результат - получение соединений формулы I с энантиомерным избытком 93% с использованием дешевого и легкодоступного комплекса никеля(II) с хиральным диамином, устойчивым к кислороду и влаге воздуха, упрощение и удешевление технологического процесса.

Технический результат достигается тем, что в энантиоселективном присоединении 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу катализатор - дибромобис[(R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никель(II) - добавляется к реакционной смеси в количестве 2 мол.% и реакционная смесь выдерживается при температуре 25°C в течение 12 ч до полного прохождения реакции.

Отличительные признаки:

1) Использование в качестве донора Михаэля адамантилсодержащего 1,3-дикетона.

2) Использование в качестве катализатора хирального комплекса никеля - дибромобис[(R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля(II).

3) Возможность проведения реакции на воздухе при температуре 25°C.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

Удешевление производства за счет применения в качестве катализатора энантиоселективного присоединения 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу комплекса никеля и отказа от использования дорогостоящих и труднодоступных комплексов рутения.

Упрощения технологического процесса за счет применения в качестве хирального лиганда для приготовления катализатора легкодоступного (R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамина, возможности проведения реакции без использования инертной атмосферы и при комнатной температуре.

Примеры выполнения способа

Спектры ЯМР регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 с использованием растворителя CDCl3 [399.78 (1Н) и 100.53 МГц (13С)]. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.

Энантиомерный избыток 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1(S)-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I определен по основному диастереомеру методом ВЭЖХ с использованием колонки с неподвижной хиральной фазой Chiralcel AD. Условия анализа для соединения формулы I: элюент гексан:изопропанол (95:5), расход 1.0 мл/мин. Время выхода (R)-изомера tr=12.3 мин, (S)-изомера tr=25.6 мин.

Определение удельных углов вращения проводилось на поляриметре RudolphResearchAnalitical.

Пример 1

К раствору 1.25 г (5.67 ммоль) 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона и 0.846 г (5.67 ммоль) ω-нитростирола в 10 мл толуола добавляют 91.6 мг (0.113 ммоль, 2 мол.%) дибромобис[(R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля(II) формулы II и реакционную смесь выдерживают в течение 12 ч при 25°C. Растворитель упаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают продукт в виде смеси диастереомеров (dr 1.57:1). Выход: 1.34 г (64%). Энантиомерный избыток 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1(S)-фенилэтил)бутан-1,3-диона 92%. [α]D20+2.65° (с 1.0, МеОН). Найдено, %: С 71.47; Н 7.42; N 3.81. C22H27NO4. Вычислено, %: C 71.52; H 7.37; N 3.79. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.39-1.48 м (6Н, Ad, первый диастереомер), 1.51-1.57 м (6Н, Ad, второй диастереомер), 1.60-1.67 м (6Н, Ad, второй диастереомер), 1.70-1.77 (6Н, Ad, первый диастереомер), 1.90-1.95 м (3Н, Ad, первый диастереомер), 2.03-2.09 (3Н, Ad, второй диастереомер), 2.16 с (3Н, CH3, второй диастереомер), 2.21 с (3Н, CH3, первый диастереомер), 4.57-4.65 м (1H, СН), 4.98-5.05 м (1Н, СН, 1Н, CH2NO2), 5.20-5.25 м (1Н, CH2NO2), 7.15-7.44 м (5H, Ph). Спектр ЯМР13С, δ, м.д.: 27.59 (СН, Ad, первый диастереомер), 27.73 (СН, Ad, второй диастереомер), 28.17 (CH3, первый диастереомер), 28.40 (CH3, второй диастереомер), 36.17 (CH2, Ad, первый диастереомер), 36.27 (CH2, Ad, второй диастереомер), 37.41 (CH2, Ad, первый диастереомер), 37.81 (CH2, Ad, второй диастереомер), 44.29 (CH, первый диастереомер), 44.49 (CH, второй диастереомер), 48.29 (С, Ad), 64.74 (СН, второй диастереомер), 65.84 (СН, первый диастереомер), 77.33 (CH2NO2, первый диастереомер), 78.16 (CH2NO2, второй диастереомер), 128.32 (3-С, Ph, второй диастереомер), 128.40 (первый диастереомер), 128.69 (4-С, Ph), 129.03 (2-С, Ph, первый диастереомер), 129.34 (2-С, Ph, второй диастереомер), 135.59 (1-С, Ph, второй диастереомер), 136.75 (1-С, Ph, первый диастереомер), 201.31 (С=O, второй диастереомер), 202.88 (C=O, первый диастереомер), 208.03 (С=O, первый диастереомер), 208.66 (С=O, второй диастереомер). ИК (KBr), ν, см-1: 2928, 2909, 2855, 1716, 1686, 1551, 1454, 1362, 1273, 1003, 771,702,529.

Пример 2

К раствору 1.00 г (4.55 ммоль) 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона и 0.68 г (4.55 ммоль) ω-нитростирола в 10 мл толуола добавляют 73.5 мг (0.091 ммоль, 2 мол.%) дибромобис[(R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля(II) формулы II и реакционную смесь выдерживают в течение 12 ч при 25°C. Растворитель упаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 0.82 г (50%). Физико-химические и спектральные характеристики полученного соединения идентичны приведенным в примере 1.


СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕРАЦЕМИЧЕСКОГО 1-(АДАМАНТ-1-ИЛ)-2-(2-НИТРО-1-ФЕНИЛЭТИЛ)БУТАН-1,3-ДИОНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕРАЦЕМИЧЕСКОГО 1-(АДАМАНТ-1-ИЛ)-2-(2-НИТРО-1-ФЕНИЛЭТИЛ)БУТАН-1,3-ДИОНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕРАЦЕМИЧЕСКОГО 1-(АДАМАНТ-1-ИЛ)-2-(2-НИТРО-1-ФЕНИЛЭТИЛ)БУТАН-1,3-ДИОНА
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 61-70 of 210 items.
10.05.2018
№218.016.4b8c

Конструкция огнезащищённой стальной балки

Изобретение относится к области пожарной безопасности зданий, в частности, оно может быть использовано при изготовлении огнезащищенной стальной балки с гофрированной стенкой. Техническим результатом изобретения является совершенствование конструкции огнезащиты стальной балки с гофрированной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002651997
Дата охранного документа: 24.04.2018
10.05.2018
№218.016.4bb2

Шумозащитный экран

Изобретение относится к устройствам для защиты от шума, в частности к шумозащитным экранам. Шумозашитный экран содержит основание и закрепленный на нем каркас со встроенными в него задней стенкой и уложенными друг на друга плитами. Плиты выполнены из материалов с различными свойствами...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002651965
Дата охранного документа: 24.04.2018
10.05.2018
№218.016.4c04

Способ изготовления шумозащитного экрана

Изобретение относится к способу изготовления устройства для защиты от шума, в частности шумозащитного экрана. Закрепления на основании экрана каркаса со встроенными в него задней стенкой и уложенных друг на друга плит, выполненных из материалов с различными свойствами шумопоглощения. Поверх...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002651966
Дата охранного документа: 24.04.2018
10.05.2018
№218.016.4c17

Способ производства двойных съедобных пленок из яблочного сырья

Изобретение относится к пищевой промышленности, преимущественно к двойным съедобным пленкам, получаемым путем переработки яблочного сырья. Способ производства двойных съедобных пленок из яблочного сырья характеризуется тем, что у яблок удаляют несъедобные части, обрабатывают водяным паром в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002652162
Дата охранного документа: 25.04.2018
10.05.2018
№218.016.4c99

Способ получения производных хроман-2-аминов

Изобретение относится к новому способу получения 3-аминозамещенных 2,3-дигидро-1Н-бензо[f]хроменов и 2-аминозамещенных хроманов конденсацией трифторацетилхроменов и вторичных циклических аминов в мольном соотношении 1:2 в метанольном растворе при комнатной температуре. Эти соединения являются...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002652119
Дата охранного документа: 25.04.2018
10.05.2018
№218.016.4eba

Стартер-генератор

Изобретение относится к области электротехники и может быть использовано в автономных объектах, в частности автомобилях для генерирования электрической энергии и запуска двигателей внутреннего сгорания. Техническим результатом является повышение надежности, ресурса безотказной работы...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002650889
Дата охранного документа: 18.04.2018
29.05.2018
№218.016.56c9

Устройство для удаления конденсата из дымохода многоквартирного дома

Изобретение относится к устройству для удаления конденсата из дымохода многоквартирного дома. Технический результат - повышение эффективности удаления конденсата из дымовых труб и дымовых газов, повышение долговечности дымовой трубы, уменьшение трудозатрат при обслуживании дымоходов...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002655063
Дата охранного документа: 23.05.2018
29.05.2018
№218.016.56ca

Способ удаления конденсата из дымохода многоквартирного дома

Изобретение относится к теплоэнергетике и может быть использовано для отведения конденсата из трубы коллективного дымохода. Технический результат - повышение эффективности удаления конденсата из дымовых труб и дымовых газов, повышение долговечности дымовой трубы, уменьшение трудозатрат при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002655062
Дата охранного документа: 23.05.2018
29.05.2018
№218.016.56d2

Каркасная панель

Изобретение относится к области строительства, в частности к стеновым панелям и панелям покрытий. Каркасная панель содержит жестко соединенные между собой каркас и обшивку с полостью между ними, заполненной теплоизоляционным материалом, и имеет профиль стыка. При этом панель выполнена в виде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002655058
Дата охранного документа: 23.05.2018
29.05.2018
№218.016.58f3

Способ производства двойных съедобных пленок с использованием в одном слое яблочного сока и альгината натрия

Изобретение относится к пищевой промышленности, преимущественно двойным съедобным пленкам. Способ производства двойных съедобных пленок из яблочного сырья предусматривает удаление у яблок несъедобных частей, обработку яблок водяным паром в течение 10-30 мин, добавление к полученной массе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002655216
Дата охранного документа: 24.05.2018
Showing 61-61 of 61 items.
13.12.2019
№219.017.ecdd

Способ получения 7-этил-1,3,5-тригидроксиадамантана

Настоящее изобретение относится к способу получения 7-этил-1,3,5-тригидроксиадамантана, который находит широкое применение в качестве компонента основ масел для теплонапряженных газотурбинных двигателей современной авиации. Способ заключается в окислении 1-этиладамантана молекулярным кислородом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002708633
Дата охранного документа: 10.12.2019
+ добавить свой РИД