Способ прогнозирования эффективности антиаритмической терапии у детей

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и кардиологии, и найдет применение для прогнозирования эффективности антиаритмической терапии (AAT) у детей с клинически значимыми аритмиями.

Интерес к проблеме аритмий у детей связан как с широкой распространенностью, так и ролью данной патологии в структуре общей смертности. Определение тактики лечения аритмий у детей раннего возраста является сложной задачей. Наибольшее число исследователей докладывают об ограниченной эффективности медикаментозной терапии для контроля суправентрикулярных тахикардий (СВТ) у рассматриваемой возрастной группы детей [1]. Пролонгированная антиаритмическая терапия применяется преимущественно у детей первых лет жизни, во-первых, вследствие высокого шанса спонтанного разрешения тахикардии и, во-вторых, из-за более строгих показаний к проведению радичастотной аблации (РЧА) в этой возрастной группе. Важно помнить, что лечение с помощью лекарств не является радикальным методом лечения аритмии, а лишь подавляет или профилактирует ее. Профилактическая ААТ проводится в течение первых 6-12 месяцев жизни, иногда до 1,5 лет, хотя до сих пор ни один из предложенных подходов не получил убедительного обоснования [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Данные о медикаментозной рефрактерности, имеющихся летальных исходах и жизнеугрожающих событиях в результате применения антиаритмических препаратов у детей заставляют с определенной осторожностью относиться к широко распространенному убеждению, что ААТ у новорожденных и детей раннего возраста эффективна и безопасна и может являться этапом терапии, предшествующим радикальному катетерному лечению аритмии при достижении рекомендуемого возраста [3, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Однако, учитывая, что на сегодняшний день и в ближайшем будущем ААТ есть и будет основной терапевтической стратегией в лечении аритмий у детей раннего возраста, актуальной является проблема прогнозирования эффективности ААТ в зависимости от возраста пациентов, клинико-электрофизиологического варианта аритмий, степени нарушения внутрисердечной гемодинамики [1, 3, 9, 11, 13].

В патентно-информационных источниках других способов прогнозирования антиаритмической терапии у детей не найдено.

Задачей изобретения является создание способа прогнозирования эффективности антиаритмической терапии у детей с клинически значимыми аритмиями.

Поставленная задача решается путем определения основных предикторов эффективности ААТ, к которым относятся объемы правого и левого предсердий в процентах от индивидуально прогнозируемой нормы, фракция выброса левого желудочка, выявленные посредством эхокардиографического исследования (ЭхоКГ), среднесуточная и максимальная частота сердечных сокращений по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (СМ ЭКГ) и возраст пациента.

Оценку вероятности эффективной ААТ у детей определяют следующим образом:

Y=α+β₁X₁+β₂X₂+β₃X₃+β₄X₄+β₅X₅+β₆X₆,

где Y - вероятность эффективной антиаритмической терапии у детей;

α - свободный член уравнения константа; α=-3,359;

X₁ - объем правого предсердия (ПП) в процентах от индивидуально прогнозируемой нормы (%);

X₂ - объем левого предсердия (ЛП) в процентах от индивидуально прогнозируемой нормы (%);

X₃ - фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (%);

X₄ - среднесуточная частота сердечных сокращений (ЧСС) по данным суточного мониторирования ЭКГ (ударов в минуту);

X₅ - максимальная частота сердечных сокращений по данным суточного мониторирования ЭКГ (ударов в минуту);

X₆ - возраст (лет);

β₁, β₂, β₃, β₄, β₅, β₆ представляют собой коэффициенты переменных X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆ и имеют значения:

β₁=0,017;

β₂=0,001;

β₃=(-0,001);

β₄=(-0,013);

β₅=0,009;

β₆=0,296.

Значения Y<-0,488 свидетельствуют о высокой вероятности эффективной антиаритмической терапии у детей, а при Y>-0,488 высока вероятность неэффективного результата антиаритмической терапии.

Для определения предикторов эффективности антиаритмической терапии проведен сравнительный анализ пациентов с эффективным и неэффективным результатом ААТ. Результаты продемонстрировали, что пациенты, у которых пролонгированная ААТ оказалась эффективной, были достоверно младше пациентов с неэффективными результатами ААТ. При оценке показателей ЭхоКГ, кроме стандартных измерений объемов камер, оценивали отклонение объемов камер сердца от индивидуально прогнозированных антропометрических норм, выраженное в процентах. Такой подход связан с возрастной и антропометрической неоднородностью пациентов, а также для динамической оценки показателей ЭхоКГ в связи с увеличением размеров сердца при изменении возраста и антропометрических данных. Данные показатели определялись автоматически согласно протоколу исследования [14, 15]. При анализе показателей ЭхоКГ выявлено, что в группе пациентов, у которых терапия оказалась эффективной, исходные медианные значения объемов предсердных камер в процентах от индивидуально прогнозируемых норм соответствовали нормальным значениям, а исходно увеличенные объемы предсердий имели место у детей с неэффективными результатами ААТ. Фракция выброса левого желудочка у пациентов с эффективной ААТ была статистически значимо выше по сравнению с пациентами, у которых ААТ была неэффективной.

Применение дискриминантного анализа позволило разработать многомерную модель прогноза эффективности постоянной терапии. В качестве критерия разделения на группы использовался признак эффективности пролонгированной антиаритмической терапии. В группу эффективной терапии вошли 12 пациентов, неэффективной - 51.

В результате проведенного анализа была определена разделяющая функция. В нее вошло 6 параметров: возраст пациента, объем правого предсердия в процентах, объем левого предсердия в процентах, фракция выброса левого желудочка, среднесуточная ЧСС и максимальная ЧСС по данным суточного мониторирования ЭКГ. Сравнение потенциальных предикторов эффективности пролонгированной антиаритмической терапии показано в таблице 1.

Модель, построенная методом принудительного включения переменных в модель (Enter), показала наилучшие результаты классификации. Общий процент правильно классифицированных случаев 81%, чувствительность 78,4%, специфичность 91,7%.

Модель статистически значима (критерий Лямбда Уилкса, значение критерия 0,716, p=0,004).

Вклад переменных в модель иллюстрируют нормированные коэффициенты дискриминантной функции (чем больше абсолютная величина коэффициента, тем весомее вклад соответствующей переменной) (таблица 2).

Значения вероятности эффективной ААТ у детей в центроидах групп представлены в таблице 3.

Решающее правило для классификации объектов наблюдения формулируется следующим образом: объект будет отнесен к тому классу, ближе к центроиду которого окажется рассчитанное значение вероятности эффективной ААТ у детей.

Результаты классификации обучающей выборки представлены в таблице 4.

Из 63 пациентов, вошедших в состав обучающей выборки, правильно классифицирован 51 (81%). При этом из 51 пациента, отнесенных к группе неэффективной терапии, правильно классифицированы 40 (78,4%), что характеризует чувствительность модели. Из 12 пациентов, терапия для которых оказалась эффективной, правильно классифицированы моделью 11 (91,7%) - специфичность модели.

Высокое качество классификации при помощи предложенной модели подтверждает и ROC-анализ: площадь под ROC-кривой составила 0,895 (95% ДИ 0,814-0,977, p<0,001).

Характеризующие изобретение существенные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области, и неочевидные для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении, так как обладает высокой информативностью и позволяет максимально индивидуализировать тактику лечения детей с аритмиями.

Исходя их вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом:

Пример 1. Пациент М., поступил в отделение детской кардиологии в возрасте 22 дней с жалобами со стороны родителей на эпизоды учащенного сердцебиения, сопровождающиеся вялостью, отказом от кормления. Из анамнеза известно, что первый эпизод тахикардии возник в родах, после чего отмечались пароксизмы тахикардии длительностью от нескольких минут до 4 часов, купировались самостоятельно, либо после внутривенного введения антиаритмических препаратов. В динамике отмечалась тенденция к учащению приступов тахикардии, которые стали возникать ежедневно и в последующем приняли характер непрерывно-рецидивирующих. На основании данных проведенного обследования пациенту поставлен диагноз: Скрытый синдром WPW. Пароксизмальная ортодромная тахикардия. Функциональный класс (ФК) II.

Значения маркеров для построения модели эффективности антиаритмической терапии следующие:

Возраст: 0,08 лет (1 месяц)

Объем ПП, %: 72,5%

Объем ЛП,%: 71,8%

ФВ ЛЖ, %: 87%

Среднесуточная ЧСС по данным СМ ЭКГ: 137 ударов в минуту

Максимальная ЧСС по данным СМ ЭКГ: 199 ударов в минуту

Прогнозирование эффективности ААТ:

Y=-3,359+0,017*72,5+0,001*71,8-0,001*87-0,013*137+0,009*199+0,296*0,08

Y=-2,11

Таким образом, значение Y=-2,11 свидетельствует о высокой вероятности эффективного исхода антиаритмической терапии.

В результате подбора антиаритмической терапии пациенту был назначен амиодарон per os в порошках в нагрузочной дозе 10 мг/кг/сутки в течение 15 дней с последующим снижением дозы до 5 мг/кг/сутки. Во время приема нагрузочной дозы препарата приступы тахикардии стали возникать реже и, начиная с 16 дня от начала приема - не возобновлялись. С целью профилактики приступов тахикардии пациенту была назначена пролонгированная терапия амиодароном 5 мг/кг/сутки с перерасчетом дозы препарата по мере увеличения массы тела ребенка. Во время терапии амиодароном пациент наблюдался кардиологом, ежемесячно проводился контроль СМ ЭКГ. Учитывая нормальное самочувствие пациента, отсутствие пароксизмов тахикардии по результатам клинического наблюдения, оценке данных ЭКГ и СМ ЭКГ - амиодарон был отменен через 4 месяца от начала терапии. Пациент остается асимптомным на протяжении последующих 5 лет наблюдения.

Пример 2. Пациент И., 11 месяцев. Поступил в отделение детской кардиологии с жалобами со стороны родителей на учащенное сердцебиение, потливость, вялость, утомляемость, снижение аппетита. Появление учащенного сердцебиения у ребенка мама отметила после вакцинации. После проведенного обследования, включающего ЭКГ, СМ ЭКГ, ЭхоКГ поставлен диагноз: Непрерывно-рецидивирующая предсердная тахикардия. ФК III.

Значения маркеров для построения модели эффективности антиаритмической терапии следующие:

Возраст: 0,92 лет (11 месяцев)

Объем ПП,%: 159%

Объем ЛП,%: 199%

ФВ (в), %: 32%

Среднесуточная ЧСС по данным СМ ЭКГ: 194 ударов в минуту

Максимальная ЧСС по данным СМ ЭКГ: 277 ударов в минуту

Прогнозирование эффективности ААТ:

Y=-3,359+0,017*159+0,001*199-0,001*32-0,013*194+0,009*277+0,296*0,92

Y=-0,25

Значение Y=-0,25 свидетельствует о вероятности неэффективного исхода антиаритмической терапии.

Учитывая, что методом выбора лечения аритмий у детей раннего возраста является антиаритмическая терапия, в отделении пациенту проводился подбор ААТ, включающий карбамазепин, дигоксин, пропафенон, анаприлин, амиодарон. Терапия была неффективной. На фоне непрерывно-рецидивирующей тахикардии с высокой среднесутой ЧСС по данным СМ ЭКГ, явлений аритмогенной кардиомиопатии по данным ЭхоКГ, нарастании клинических признаков недостаточности кровообращения в возрасте 1 года пациенту выполнена РЧА право-предсердного эктопического очага.

Пример 3. Пациентка А., 1 год 4 месяца, поступила в отделение из другого региона с жалобами на эпизоды учащенного сердцебиения, возникающие до нескольких раз в неделю, длительностью от 1 до 3 часов, которые купировались бригадой «Скорой помощи» внутривенным болюсным введением раствора АТФ. Из анамнеза также известно, что впервые приступы тахикардии появились в возрасте 2 месяцев. До поступления в отделение пациентке проводилась антиаритмическая терапия по месту жительства пропафеноном и амиодароном длительность курсов терапии составила 4 и 3 месяца соответственно. В результате проведенного обследования пациентке поставлен диагноз: Интермиттирующий синдром WPW. Пароксизмальная ортодромная тахикардия. ФК I.

По данным клинико-инструментального обследования определены маркеры для построения модели эффективности антиаритмической терапии следующие:

Возраст: 1,33 лет (1 год 4 месяца)

Объем ПП,%: 139%

Объем ЛП,%: 120%

ФВ (в), %: 71%

Среднесуточная ЧСС по данным СМ ЭКГ: 110 ударов в минуту

Максимальная ЧСС по данным СМ ЭКГ: 210 ударов в минуту

Прогнозирование эффективности ААТ:

Y=-3,359+0,017*139+0,001*120-0,001*71-0,013*110+0,009*210+0,296*1,33

Y=-0,09

Y=-0,25 свидетельствует о вероятности неэффективного исхода антиаритмической терапии.

В связи с неэффективностью антиаритмической терапии, наличием начальных проявлений АКМП на фоне частых, длительных пароксизмов тахикардии, а также с учетом выбора родителей РЧА в качестве радикального метода лечения и отказе от дальнейшего подбора антиаритмической терапии пациентке выполнена РЧА левого бокового ДПЖС.

Пример 4. Пациентка М., 10 месяцев, поступила в отделение детской кардиологии в связи с выявленной тахикардией при плановом осмотре кардиолога. В результате проведенного обследования диагностирована непрерывно-рецидивирующая предсердная тахикардия, ФК I. По данным ЭхоКГ признаки АКМП отсутствовали, однако по результатам СМ ЭКГ отмечалось увеличение среднесуточной ЧСС, что явилось основанием для назначения антиаритмической терапии. Определены маркеры для прогнозирования эффективности антиаритмической терапии:

Возраст: 0,83 лет (10 месяцев)

Объем ПП, %: 89,3%

Объем ЛП, %: 99,7%

ФВ (в), %: 80%

Среднесуточная ЧСС по данным СМ ЭКГ: 137 ударов в минуту

Максимальная ЧСС по данным СМ ЭКГ: 199 ударов в минуту

Прогнозирование эффективности ААТ:

Y=-3,359+0,017*89,3+0,001*99,7-0,001*80-0,013*137+0,009*199+0,296*0,83

Y=-1,57, что свидетельствует о высокой вероятности эффективного исхода антиаритмической терапии.

В результате подбора антиаритмических препаратов, включающих пропафенон, анаприлин, амиодарон, последний был выбран для пролонгированной ААТ, которая проводилась в течение 3 месяцев. При проведении контрольного обследования после отмены терапии был документирован синусовый ритм с нормальной частотой, который сохраняется в процессе дальнейшего наблюдения в течение 3 лет.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 100 пациентах, обладает высокой точностью и информативностью, не предполагает для своего осуществления применение инвазивных диагностических мероприятий и позволяет прогнозировать эффективность антиаритмической терапии у детей, а также с высокой вероятностью определить неэффективный результат антиаритмической терапии, что позволит избежать длительной медикаментозной нагрузки и своевременно применить другие методы лечения.

Источники информации

1. Weindling, S.N. Efficacy and risks of medical therapy for supraventricular tachycardia in neonates and infants / S.N. Weindling, J.P. Saul, E.P. Walsh // Am. Heart J. - 1996. - Vol. 131. - P. 66-72.

2. Flecainide and sotalol: a new combination therapy for refractory supraventricular tachycardia in children, 1 year of age / J.F. Price, N.J. Kertesz, C.S. Snyder et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 517-520.

3. Intravenous Amiodarone Pediatric Investigators Intravenous amiodarone for incessant tachyarrhythmias in children: a randomized, double-blind, antiarrhythmic drug trial / J.P. Saul, W.A. Scott, S. Brown et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 3470.

4. Kugler, J.D. Indication for Catheter Ablation in Infants and Children // Ch 21 in Cardiac Arrhythmias in Children and Young Adults with Congenital Heart Disease / eds. E.P. Walsh, J.P. Saul, J.K. Triedman. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. - P. 445-461.

5. Salerno, J.C. Supraventricular Tachycardia // J.C. Salerno, S.P. Seslar // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2009. - Vol. 163. - P. 268-274.

6. Supraventricular tachycardia in infancy: does preexcitation or number of drugs used for treatment predict recurrence after one year of age? / T.A. Tortoriello, C.S. Snyder, A.L. Fenrich et al. // Ped. Card. - 2001. - Vol. 22. - P. 448-449.

7. Riggs, T.W. Recurrence Risk of Supraventricular Tachycardia in Pediatric Patients / T.W. Riggs, J.A. Byrd, E. Weinhouse // Cardiology. - 1999. - Vol. 91. - P. 25-30.

8. Bauersfeld, U. RF Ablation in Drug Reractory Cases; When and Whum? / U. Bauersfeld // Turkish Journal of Arrhythmia, Pacing and Electrophysiology. - 2003. - V. 1, N 3. - P. 81-85.

9. Medications used to manager supraventricular tachycardia in the infant: a North American Survey / W.W. Wong, J.E. Potts, S.R. Etheridge et al. // Pediatr. Cardiol. - 2006. - Vol. 27. - P. 199-203.

10. Pediatric Radiofrequency Ablation Registry of the Pediatric Electrophysiology Society. Pediatric radiofrequency catheter ablation registry success, fluoroscopy time, and complication rate for supraventricular tachycardia: comparison of early and recent eras / J.D. Kugler, D.A. Danford, K.A. Houston, G. Felix // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2002. - Vol. 13. - P. 336-341.

11. Radiofrequency ablation of childhood arrhythmia. Observational registry in 125 children / S.L. Melo, M.I. Scanavacca, C. Pisani et al. // Arg. Bras. Cardiol. - 2012. - Vol. 98. - P. 514-518.

12. Vignati, G. The use of propafenone in the treatment of tachyarrhythmias in children / G. Vignati, L. Mauri, A. Figini // Eur. Heart J. - 1993. - Vol. 14. - P. 546-550.

13. Written Consent to Use the Drug in Children: The Problem of Off-Label Drugs / G. Maid, M. Guerchicoff, M. Falconi, D. Perez de Arenaza // Current Pharmaceutical Design. - 2008. - Vol. 14. - P. 776-781.

14. Марцинкевич Г.И. Особенности эхокардиографии у детей, антропометрические и возрастные нормы / Марцинкевич Г.И., Соколов А.А. // Российский педиатрический журнал. - 2012. - №2. - С. 17-21.

15. Марцинкевич, Г.И. Программное приложение "Child Heart" для автоматизации рабочего места врача эхокардиографии: свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №20096105560, зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 23 января 2009 г. / Г.И. Марцинкевич, А.А.Соколов. - М., 2009. - 14 с.